抗菌素的作用机制与耐药机制
抗生素的作用机制与耐药性的产生
抗生素的作用机制与耐药性的产生抗生素被誉为“卫生医疗史上最伟大的发明之一”，因其在治疗感染性疾病方面方便、快速、安全而被广泛使用。
然而，随着抗生素使用的普及和滥用，耐药性问题越来越受到人们的关注。
一、抗生素的作用机制抗生素是指能够杀死或抑制细菌、真菌和其他微生物生长和繁殖的化学物质，可分为抗真菌药、抗病毒药和抗菌药。
其中，抗菌药又分为青霉素、头孢菌素、氨基糖苷类、四环素、氯霉素、利福平等不同种类。
抗生素的作用机制是破坏细菌细胞壁、抑制细菌蛋白质合成、阻断细菌代谢途径等。
以青霉素为例，青霉素可以杀死那些依赖于细胞壁的细菌，其分子结构能够穿过细菌细胞壁进入细胞内，在那里与称为“青霉素结合蛋白”的蛋白质结合，从而抑制其合成细菌细胞壁的能力，令细菌死亡。
二、抗生素导致的耐药性抗生素的广泛使用和滥用，在一定程度上加剧了细菌的抵抗能力。
耐药性是指微生物对抗生素产生的抗性，可分为纵向耐药性和横向耐药性。
一、纵向耐药性纵向耐药性是指细菌随着时间和代际的增加，对某种抗生素的敏感性逐渐降低的现象。
这与抗生素的广泛使用和滥用导致的细菌群体中，存在一些先天不敏感或部分敏感的细胞，这些细胞可能获得抗药基因突变、基因水平的预先存在或后天感染的共生菌的基因水平共同影响，进而逐渐出现更耐药的细胞群体。
二、横向耐药性横向耐药性是指细菌通过转移/获取其他细菌的耐药基因导致的抗药性。
细菌通过各种传播途径，在不同的细菌中横向传播携带抗药基因，形成新的“耐药菌”群体。
此外，有时一些细胞在死亡过程中可以释放低剂量的抗菌物质，使菌群体抗药性提高。
三、预防和控制耐药性的策略预防和控制耐药性是一个全球性的挑战，需要政府、医疗机构、个人和整个社会共同努力。
以下是一些预防和控制耐药性的策略：1.严格控制抗生素使用，避免不必要的使用，遵守临床诊断和药物处方原则，尤其是患者自我用药和非法加入抗生素等行为的限制。
2.控制流行病学，避免在民间流传或在医院间传染，建立有效的预警系统和监测机制，并采取措施以减少人民在医护环境意外感染。
细菌耐药机理及其耐药细菌的
定 义：耐甲氧西林、耐苯唑西林且多重耐药的葡萄球 菌。 • 耐药机理：MecA编码PBP2a及PBPs改变。 • 意义：对目前所有的β-内酰胺类耐药，通常对氨基 甙类、大环内酯类、克林霉素和四环素多重耐药。 • 治疗：1.MRS轻度感染：利福平 ,SMZ- TMP,环丙 沙星;
2.MRS严重全身感染：首选万古霉素
１.克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦. ２.对TEM型 三种均有抑制作用，作用相仿 ３.对SHV型 他唑巴坦、克拉维酸强于舒巴坦
1.TEM-1产量过多 2.外膜蛋白改变 3.1型酶（AmpC） 4.1 2 型酶并存 5.2br（IRT） 6.2d（OXA-11）
产生机制 ：染色体上的Amp（通常处于被抑 制状态）突变，去阻遏，活化编码产生AmpC 酶。
细菌耐药机理及其耐药细菌的
产生灭活酶 靶位改变 低通性屏障作用(膜通透性下降及生物被膜) 主动外运 细胞缺乏自溶酶，对抗菌药物产生耐受性
• 抗菌药物
耐药机制
• β-内酰胺类 细胞壁通性降低，与PBPs亲和力与结 合力
降低，产β-内酰胺酶，自溶
• 氨基甙类 摄入减少，产钝化酶，核糖体30S亚基改变，
已报告17种，其中出现最多、分布最广的是 CMY-2。
往往在抗生素治疗过程中诱导产生，并有可能 选择出持续、大量产酶的耐药菌株（去阻遏突 变株）
AMP是许多潜在的酶诱导剂之一，但没有选 择去阻遏突变株的作用。
许多3-ceph是弱诱导剂，但有选择去阻遏突 变株的作用。
随着新型头孢菌素的使用特点增加，能产生TYPE 1 β-Lac，导致对β-内酰胺类多重耐药的菌株迅速出现并 成为医院感染的重要病原菌。
在72小时菌血症期间，在适当治疗和无适当治疗的对头孢他啶耐 药的病人的结果.很多情况下我们很难证实细菌的MIC值与所选用 抗生素疗效之间具有明确的关系。
抗生素作用机制及耐药机制
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抗菌药物的作用机制
抗菌药物
抑制细胞壁合成
β内酰胺类：如青霉素、头孢菌素类，碳青霉 碳青霉烯类、单环β内酰胺类、 β内酰胺酶 抑制剂、万古霉素、杆菌肽、磷霉素、异烟肼
干扰胞浆膜的功能 多粘菌素、两性霉素、制霉菌素、 咪唑类：如酮康唑、氟康唑等
抑制蛋白质合成
四环素类、氯霉素类、大环内酯类、氨基糖甙类、 林可霉素类、克林霉素类、氟胞嘧啶、甲硝唑、 替硝唑类
细菌对抗菌药物的耐药机制
1、细菌产生灭活酶或钝化酶 β—内酰胺酶
2、抗菌药物作用靶位改变 3、改变细菌细胞壁的通透性 4、主动外排作用 5、形成细菌生物被膜
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钝化酶（modified enzyme）的产生
1、β-内酰胺酶（ β- lactamase）
由细菌染色体或质粒编码，革兰阳性菌为胞外 酶，革兰阴性菌则位于浆内，可破坏青霉素和头 孢菌素类结构中的β-内酰胺环，使其失去抗菌活 性。目前发现的已有190多种，依其作用的特异性 及敏感性分为四类，A、B型多见，C、D型少见
抑制核酸合成
喹诺酮类、利福平、阿糖胞苷、新生霉素、 抗病毒药
影响叶酸代谢
磺胺类、对氨基水杨酸、乙胺丁醇
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细菌的耐药性
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概念
• 耐药性（drug resistance）是指细菌对药物所具有的相 对抵抗性。
• 耐药性的程度以该药对细菌的最小抑菌浓度（MIC） 表示。临床常以药物的治疗浓度小于最小抑菌浓度为 敏感，反之为耐药。
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钝化酶（modified enzyme）的产生
2、氨基糖甙类钝化酶（aminoglycosidemodified enzymes） 可通过羧基磷酸化或羧基腺苷酰化而使药物结 构改变，失去抗菌作用。依机理不同分为22种。 一种抗生素可被多种钝化酶所作用，同一种酶 又可作用于几种结构相似的药物。由于氨基糖 甙类抗生素结构相似，常有交叉耐药现象。
磷霉素的抗菌作用、耐药机制及临床应用
ZHOU Ying, XU Xiaogang. （Institute of Antibiotics, Huashan Hospital, Fudan University; Key Laboratory of Clinical Pharmacology of Antibiotics, Ministry of Health, Shanghai 200040, China）
作者单位：复旦大学附属华山医院抗生素研究所，卫计委抗生素
临床药理重点实验室，上海 200040。 作者简介：周迎（1993—），女，硕士研究生，主要从事细菌耐
药性及耐药机制研究。 通信作者：徐晓刚，E-mail：xuxiaogang@。
可通过GlpT转运系统进入几乎所有对其敏感的菌 株，UhpT转运系统则需要依赖一定浓度的6磷酸葡 萄糖（G-6-P）诱导表达。此外，两种转运系统功 能的发挥均依赖cAMP的参与 [2]。
2 临床常见分离菌对磷霉素的敏感性
2.1 革兰阳性球菌对磷霉素的敏感性 Falagas等[2]对1 846株革兰阳性球菌，通过磷
霉素药敏试验，敏感率为69.1%（1 275/1 846）。 其中，金黄色葡萄球菌（包括130株MRSA）敏感 率达99.3%（416/419）。同时，大多数的凝固酶阴 性葡萄球菌也对磷霉素敏感，敏感率为77.5% [3]。 然而，近年部分葡萄球菌临床分离株已对磷霉素 产生高水平耐药 [4]。
值得一提的是，磷霉素对产ESBL肠杆菌科 细菌也有良好的抗菌活性，产ESBL大肠埃希菌 对磷霉素的敏感率是86% ～100% 。 [7，9] 此外越来 越多的研究显示，磷霉素对碳青霉烯类耐药的肠 杆菌科细菌有一定的抗菌活性。美国的一项研究 表明，87%～93%产KPC肺炎克雷伯菌对磷霉素 敏感，其中包括对替加环素或黏菌素不敏感的菌 株 。 [10] 2.3 厌氧菌对磷霉素的敏感性
常见抗生素的细菌耐药机制解析
常见抗生素的细菌耐药机制解析常见抗生素的细菌耐药机制解析抗生素是治疗感染疾病的重要药物，然而，近年来细菌耐药性的普遍增加使得抗生素的有效性受到严重威胁。
了解细菌耐药机制对于找到解决这一问题的方法至关重要。
本文将对常见抗生素的细菌耐药机制进行分析和解析。
一、β-内酰胺类抗生素的细菌耐药机制1. β-内酰胺酶的产生：β-内酰胺酶是一种能够降解β-内酰胺类抗生素的酶。
细菌通过产生β-内酰胺酶来降解抗生素，从而降低抗生素的疗效。
2. 靶点突变：β-内酰胺类抗生素通过抑制细菌生成细胞壁的酶来发挥作用。
细菌产生突变使得这些酶对抗生素的敏感性降低，从而导致抗生素的耐药性增加。
二、氨基糖苷类抗生素的细菌耐药机制1. 酶的修饰：某些细菌能够产生修饰酶，这些酶会改变抗生素的结构，从而使其失去对细菌的杀菌作用。
2. 降低药物进入细胞：细菌通过改变细胞外膜的通透性、增加外膜层的厚度等方式，降低了氨基糖苷类抗生素进入细胞的效率，从而减少了抗生素对其的杀菌作用。
三、喹诺酮类抗生素的细菌耐药机制1. DNA去甲基酶的产生：喹诺酮类抗生素通过抑制革兰氏阳性细菌和革兰氏阴性细菌中的DNA酶来发挥杀菌作用。
细菌产生DNA去甲基酶能够降低抗生素对细菌的作用效果。
2. 靶点突变：喹诺酮类抗生素的靶点是革兰氏阳性细菌和革兰氏阴性细菌的DNA酶。
细菌产生突变使得这些酶对抗生素的结合能力降低，从而导致抗生素的耐药性增加。
四、磺胺类抗生素的细菌耐药机制1. 构建带有耐药基因的耐药质粒：细菌通过水平基因转移的方式，将带有耐药基因的耐药质粒传递给其他细菌，从而使得更多的细菌获得耐药性。
2. 靶点突变：磺胺类抗生素通过抑制细菌对二氢蝶呤的合成来发挥杀菌作用。
细菌产生突变使得这一合成酶的结构或功能发生改变，从而减弱了抗生素对细菌的作用效果。
结论细菌耐药机制的研究对于制定合理的抗生素使用策略以及开发新型抗生素至关重要。
通过了解细菌耐药机制，我们可以预测和解决细菌耐药性的问题，保护抗生素的疗效，确保人类健康。
抗菌药物的作用机制及细菌耐药性机制的研究进展
抗菌药物的作用机制及细菌耐药性机制的研究进展（一）自1940年青霉素问世以来，抗生素的开发与研究取得了迅速的发展。
最初在土壤样品中寻找新品种，从微生物培养液中提取抗生素，继而开创了用化学方法全合成或半合成抗生素。
β-内酰胺类抗生素品种经历了青霉素、半合成青霉素及头孢菌素等的飞跃发展；20世纪70年代末喹诺酮抗菌药物的问世及其新的衍生物的不断研究与开发，使该类药物的抗菌谱扩大和抗菌作用的增强；其他如氨基糖甙类及大环内酯类经过结构改造，各自均有新品种问世。
随着抗生素研究的进展其作用原理及细菌的耐药机制的研究业已深入到分子生物学水平。
1 β-内酰胺类抗生素β-内酰胺类抗生素的作用机制β-内酰胺类抗生素为高效杀菌剂，对人的毒性极小，（过敏除外）。
β-内酰胺类抗生素按其结构分为青霉烷、青霉烯、氧青霉烷、氧青霉烯、碳青霉烷、碳青霉烯、头孢烯、碳头孢烯、单环β-内酰胺（氮杂丁烷酮）等十类。
其作用机制主要是阻碍细菌细胞壁的合成，导致胞壁缺损、水分内渗、肿胀、溶菌。
而哺乳动物真核细胞无细胞壁，故不受影响。
细菌具有特定的细胞壁合成需要的合成酶，即青霉素结合蛋白（Penicillin binding proteins,PBP）当β-内酰胺类抗菌药物与PBP结合后，PBP便失去酶的活性，是细胞壁的合成受到阻碍，最终造成细胞溶解、细菌死亡。
PBP按分子量的不同可分为五种：每种又有若干亚型，这些PBP存在于细菌细胞的质膜中，对细菌细胞壁的合成起不同的作用。
β-内酰胺类抗生素的抗菌活力，一是根据与PBP亲和性的强弱，二是根据其对PBP 及其亚型的选择即对细菌的作用特点而决定的。
同是β-内酰胺类抗生素的青霉素、头孢菌素和碳青霉烯类，对PBP的亲和性是不同的。
β-内酰胺类抗生素通过与这些PBP的结合阻碍其活性而显示抗菌活性。
MIC90的值可间接反映抗生素与PBP的亲和性。
细菌对β-内酰胺类抗生素产生耐药性的作用机制随着β-内酰胺类抗生素的广泛大量使用，对β-内酰胺类抗生素耐药的细菌越来越多，其耐药机制涉及以下四个途径：细菌产生β-内酰胺酶产生β-内酰胺酶使β-内酰胺类抗生素开环失活，这是细菌对β-内酰胺类抗生素产生耐药的主要原因。
细菌的耐药机制与抗菌药物的选择
开发新抗菌药越来越难
专家评论：最近25年来，FDA除批准利奈唑烷
外，基本上无新抗菌药问世。为此,我们要万分珍
惜目前临床正在使用、并很有效的抗菌药。(此药
2000年问市,目前己有2%∽3%肠球菌耐药) 。
JAMA 2001;285:601-605
现在十一页，总共一百一十页。
耐药性的严重性与复杂性
• 耐药的速度越来越快
现频率高达30％。一度被认为不治之症的结核病曾用
链霉素治愈，但近年来出现的对这些药物都产生耐药
性的结核分枝杆菌令人担忧。这些耐药菌成为临床医
生难以对付的“超级细菌”。
现在五页，总共一百一十页。
• 细菌耐药性变异的趋势
近年来临床上发现的耐药细菌的变迁有以下6个主要表现：
•
（1）耐甲氧西林的金葡菌（MRSA）感染率增高；
1995年在临床发现的葡萄球菌有96％是耐药菌，1998
年60万耐药菌感染病人的医疗费增加370万美元。
• 国内的有关资料表明，1998年的MRSA出现频率比 1996
年高3倍，青霉素耐药肺炎链球菌(penicillin
resistant Streptococcuspneu— moniae，PRSP)的出
假性耐药性：体外试验无活性而在体内有活性,如大
肠埃希菌与克雷伯肺炎杆菌对氨苄/舒巴坦;铜绿假单
孢菌对氨曲南可有假性耐药性;
交叉耐药性：耐药性在结构相似药物间传递所致。
现在二十一页，总共一百一十页。
细菌耐药现状
－PRSP、MRSA/MRSE、VRE…
－ESBL、AMP-C、金属酶…
－MDR、TDR结核菌…
因来源于基因突变或获得新基因。
获得性耐药性:大多是抗微生物药物诱生,如MRSA,ESBLs,PRSP;
抗菌素-细菌耐药
细菌L型
L型是因细菌变异而产生的细胞壁缺陷型。往往常规培养不 能生长而造成漏诊。不仅在人体内恢复为具有致病力的母 菌，其本身目前也认为具有一定的致病性。细胞L型对抗生 素的敏感性与母菌不同，且可逃脱机体免疫力的攻击。缺 壁菌的细胞膜可增厚，是一种值得注意的耐药类型，成为 难治与慢性化的原因。
抗菌药物滥用的后果
碳青霉烯是潜在的AmpC酶诱导剂，但对AmpC酶高度稳定，故没有选 择去阻遏突变株的作用
临临床床医医生生如如何何区区分分EESSBBLL 和和AAmmppCC酶酶
从常规药敏报告中判定
高产AmpC酶 质粒介导AmpC酶
ESBL
三代头孢
耐药
耐药
耐药/中敏/敏感
头霉素
耐药
耐药
敏感
酶抑制剂复合制剂 耐药
BF是细菌为适应自然环境而形成的，是一种生存策略和保 护机理。它导致难治性感染的机理为：①抗菌药物渗透障 碍、被吸附、或被膜中细菌分裂迟缓、对药物不敏感。② 逃避机体的免疫作用，激活中性粒细胞能力下降，阻碍吞 噬作用。③易反复发作，成为再发根源
超广谱ß内酰胺酶(ESBLs)
ESBLs指质粒介导的能水解甲氧亚氨基ß内酰胺类—噻肟、 他啶、氨曲南的ß内酰胺酶，但能被克拉维酸抑制，目前 它呈全球性扩散，而且蔓延很快，迅速遍及全球，其危害 性很大，因为：①常是院内感染暴发的原因；②在菌株间 或菌属间传递，携带ESBLs基因的耐药质粒可长时间存在， 可再次暴发感染。
产超广谱β-内酰胺酶 ( ESBLs）的肠杆菌科细菌
产AmpC酶的革兰阴性菌 染色体介导的β-内酰胺酶
常见于肠杆菌属、枸橼酸杆菌属、沙雷菌属、铜绿假 单胞菌属。
对第三代头孢菌素、头孢西丁、酶抑制剂均耐药。 第四代头孢菌素、碳青霉烯类有效。
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抗菌素的作用机制与耐药机制随着人类医疗技术的飞速发展，抗菌素的使用在临床医疗中越
来越广泛。
但是，抗菌素的滥用和不合理使用导致了抗菌素耐药
性的迅速发展。
因此，了解抗菌素的作用机制和耐药机制对于抗
菌素的有效使用和预防耐药性的发展至关重要。
一、抗菌素的作用机制
抗菌素是治疗细菌感染的有效药物。
它的主要作用是杀死或抑
制细菌的生长和繁殖。
抗菌素的作用机制主要包括以下几个方面：
1. 干扰菌体细胞壁的合成。
细菌细胞壁是细菌细胞的重要组成
部分，其主要成分为纤维素和多糖。
抗生素如青霉素、头孢菌素
等可以干扰菌体细胞壁的合成，破坏和破裂菌体，导致菌体死亡。
2. 干扰菌体细胞膜的功能。
细菌细胞膜由脂质双分子层组成，
可以维持菌体的稳定性和营养摄取。
抗菌素如多粘菌素、利福平
等可以干扰菌体细胞膜的功能，从而导致菌体死亡。
3. 干扰细菌核酸的合成。
细菌的基因信息储存于核酸（DNA或RNA）中，抗生素如喹诺酮类、氨基糖苷类等可以干扰细菌核酸的复制和转录过程，导致菌体死亡或生长被抑制。
4. 干扰细菌蛋白质的合成。
细菌蛋白质是细菌生长和代谢过程中的重要组成部分，抗生素如红霉素、克林霉素等可以干扰细菌蛋白质的合成，导致菌体生长被抑制。
二、抗菌素耐药机制
抗菌素耐药性是指细菌对抗菌素的抵抗力。
由于抗菌素的滥用和不合理使用，导致了抗菌素耐药性的迅速发展。
细菌的抗菌素耐药机制主要包括以下几个方面：
1. 酶的产生。
一些细菌可以产生特定的酶，把抗菌素分解或改变其结构，从而使抗菌素失去杀菌或抑菌效果。
2. 降低靶标的亲和力。
一些细菌能够通过改变自身的细胞结构或代谢途径等，降低抗菌素靶标的亲和力，使其无法与抗菌素结合，从而抵御抗菌素的杀菌作用。
3. 抑制抗菌素的进入。
细菌细胞壁、细胞膜和外膜都可以作为
抗菌素通过的屏障，一些细菌可以通过改变这些屏障的结构或泵
出抗菌素等方式，防止抗菌素进入细胞内部。
4. 产生新的代谢途径。
一些细菌可以通过产生新的代谢途径，
从而避免原有途径被抗菌素干扰。
总之，了解抗菌素的作用机制和耐药机制对于合理使用抗菌素、预防和控制抗菌素耐药性的发展具有重要意义。
我们应该加强抗
菌素的合理使用和防控措施，保障人类健康。