药物共晶的研究意义
冻干共晶点与共熔点
冻干共晶点与共熔点一、引言冻干共晶点与共熔点是物质在特定条件下发生相变的重要指标。
在科学研究、工业生产和日常生活中，对于物质的相变行为有着重要的意义。
本文将分别介绍冻干共晶点和共熔点的概念、影响因素以及相关应用。
二、冻干共晶点1. 概念冻干共晶点是指在冻干过程中，溶液中的溶质和溶剂共同结晶形成的温度。
当溶液中的溶质和溶剂的溶解度随温度的降低而降低时，当溶解度降低到一定程度时，溶质和溶剂会共同结晶，形成冻干共晶点。
2. 影响因素冻干共晶点受多种因素的影响，包括溶质和溶剂的性质、浓度、冻干条件等。
不同的溶质和溶剂具有不同的冻干共晶点。
浓度的变化也会影响冻干共晶点的位置，通常情况下，浓度越高，冻干共晶点越低。
此外，冻干条件，如冷却速率、真空度等也会对冻干共晶点产生影响。
3. 应用冻干共晶点的研究在药物制剂的开发和制备中具有重要意义。
通过控制冻干共晶点，可以优化药物的稳定性和溶解度，提高药物的质量和疗效。
此外，在食品工业中，冻干共晶点的研究也有一定的应用，可以改善食品的质量和口感。
三、共熔点1. 概念共熔点是指两个或多个组分在特定条件下同时熔化的温度。
当两个或多个组分的熔化温度相近或相同时，它们在一定条件下将形成共熔点。
2. 影响因素共熔点的位置受到多种因素的影响，包括组分的性质、浓度、压力等。
不同组分的性质差异越小，它们的共熔点越靠近。
浓度的变化也会影响共熔点的位置，通常情况下，浓度越高，共熔点越低。
此外，压力的变化也会对共熔点产生影响。
3. 应用共熔点的研究在合金制备、材料科学等领域具有重要意义。
通过探索不同组分的共熔点，可以设计出新的材料，具有特殊的性能和应用。
此外，在冶金工业中，共熔点的研究也有一定的应用，可以改变合金的成分和性质，提高材料的质量和性能。
四、结论冻干共晶点和共熔点是物质相变过程中的重要指标。
通过研究和控制冻干共晶点和共熔点，可以优化物质的性质和应用。
在药物制剂、食品工业、材料科学等领域，冻干共晶点和共熔点的研究具有重要的意义。
药物晶型研究报告
固体化学物质产生多晶型的参数
1. 固体物质的化学成分（单一成分，混合成分及 含量，结晶水成分及含量，结晶溶剂成分及含 量）； 2. 固体物质的分子结构（构型，构象）； 3. 固体物质的晶体学参数（晶系，晶胞参数，对 称元素）； 4. 固体物质分子排列规律及周期性（全部有序， 部分有序，全部无序状态）； 5. 固体物质分子内或分子间的作用力（氢键，盐 键及配位键）等。
②溶剂扩散法：适用于培养对环境较敏感 的样品晶体（有机金属络合物）。 选择两种互不相溶且比重有差异的溶剂， 首先用A溶剂（比重较大）将样品溶解，置 于样品管中，然后小心地滴加B溶剂，使其 覆盖于A溶剂上，晶体就会在溶液界面附近 产生。 不足：适合微量样品晶体的生长，不适合 大量晶体制备。
（二）熔融结晶法：将固体药物样品加热 至熔点，待样品完全熔融成液体状态后使 其冷却结晶。 （三）压力转晶法：适用于对压力敏感的 药物样品。
仿制药在多晶型方面的考虑
原则概述 1、仿制药应当有足够的稳定性并与原研药 生物等效。 2、仿制药的活性成份应与原研药相同。 3、如果生物等效性及稳定性得到充分的研 究证实，主药的晶型也可以与原研药不同。
原料药晶型研究
一、新药 1、研究其是否存在多晶型现象，考虑可能影响晶 型的各种因素（如温度、重结晶溶剂及重结晶条 件），并设计不同的重结晶方案，选择重结晶溶 剂时应考虑常用的溶剂，选择范围应考虑极性溶 剂、中等极性溶剂、非极性溶剂、单一溶剂系统 、 混合溶剂 、低温(5℃)、常温(20℃) 。 2、研究不同晶型的制备方法，并提供能有效制备 目的晶型的制备工艺。
3、优势药物晶型的选择需要观察药物的有 效性和毒性反应 在体内分布不均一的药物，在生物利用 度提高的情况下，会导致个别靶器官浓度 过高而引起毒性产生。 总之，优势晶型药物的筛选需要对药物 晶型的稳定，药物的有效性、安全性进行 全面的考察和评价研究。
MicroED与XRD对比分析和案例分享20210517
结构生物学最新技术| MicroED能为共晶结构解析带来什么？共晶结构对于合理药物设计的重要性近年来，获得有效的天然产物已经越来越难，药企又不能将创新药研发寄望于“偶然发现”。
研发思路需要从“偶然发现”到“合理设计”转变，才能真正摆脱新药研发投资高、周期长、风险大的固有印象。
目前“合理药物设计”几乎成为了各大制药公司和Biotech对于创新药物开发的常规思路和方法。
合理药物设计(Rational Drug Design)，是基于结构的药物设计，通过对药物结构和体内靶点相互作用的研究，使药物达到需要的目的，如抑制酶的活性、促进某种物质的释放、阻碍通道等。
这过程很大程度上依赖于对靶点和药物三维结构的理解，因此，结构生物学对药物研究产生了深远的影响。
对于小分子药物的设计，靶标蛋白-小分子配体的共晶结构（以下简称为“共晶结构”）是药物设计过程中最关键的信息。
共晶结构信息不仅能揭示两者的结合模式和生物活性构象、发现新的结合口袋或变构结合位点，而且丰富了合理药物设计途径，如基于结构的药物设计（SBDD）、基于片段的药物设计(FBDD)、计算机药物辅助设计（CADD）、AI药物发现等。
共晶结构的获取方法一直以来，结构生物学研究中获得蛋白三维结构信息主要是通过X射线晶体学和核磁共振NMR的方法。
其中，NMR只能针对溶液中的、分子量很小（约20kDa）的样品进行测试，最近几年已使用不多。
因此，PCB中绝大多数的结构是通过X 射线晶体学来获取（图1 PCB数据统计结果）。
Fig 1. PCB统计出来的XRD和NMR解析出来的结构数量近二十多年来，基于冷冻透射电子显微镜开发的单颗粒技术（CryoEM-SPA）有了显著的进步，其无需进行结晶即可对蛋白样品进行结构解析。
但cryoEM-SPA 相对低的分辨率（一般>3Å），一般更适用于大分子量的蛋白（＞200KD），而且设备成本昂贵等，也限制了SPA进一步的发展。
药品晶型研究及晶型质量控制指导原则
药品晶型研究及晶型质量控制指导原则9015 药品晶型研究及晶型质量控制指导原则当固体药物存在多晶型现象，且不同晶型状态对药品的有效性、安全性或质量可产生影响时，应对原料药物、固体制剂、半固体制剂、混悬剂等中的药用晶型物质状态进行定性或定量控制。
药品的药用晶型应选择优势晶型，并保持制剂中晶型状态为优势晶型，以保证药品的有效性、安全性与质量可控。
优势晶型系指当药物存在有多种晶型状态时，晶型物质状态的临床疗效佳、安全、稳定性高等，且适合药品开发的晶型。
由两种或两种以上的化学物质共同形成的晶态物质被称为共晶物，共晶物属晶型物质范畴。
1. 药物多晶型的基本概念描述固体化学药物物质状态，可由一组参量（晶胞参数、分子对称性、分析排列规律、分子作用力、分子构象、结晶水或结晶溶剂等）组成。
当这些参量中的一种或几种发生变化而使其存在有两种或两种以上的不同固体物质状态时，称为多晶型现象（polymorphism）或称同质异晶现象。
通常，难溶性药物易存在多晶型现象。
固体物质是由分子堆积而成。
由于分子堆积方式不同，在固体物质中包含有晶态物质状态（又称晶体）和非晶态物质状态（又称无定型态、玻璃体）。
晶态物质中分子间堆积呈有序性、对称性与周期性；非晶态物质中分子间堆积呈无序性。
晶型物质范畴涵盖了固体物质中的晶态物质状态（分子有序）和无定型态物质状态（分子无序）。
优势药物晶型物质状态可以是一种或多种，故可选择一种晶型作为药用晶型物质，亦可按一定比例选择两种或多种晶型物质的混合状态作为药用晶型物质使用。
2. 晶型样品的制备釆用化学或物理方法，通过改变结晶条件参数可获得不同的固体晶型样品。
常用化学方法主要有重结晶法、快速溶剂去除法、沉淀法、种晶法等；常用物理方法主要有熔融结晶法、晶格物理破坏法、物理转晶法等。
晶型样品制备方法可以采用直接方法或间接方法。
影响晶型物质形成的重要技术参数包括：溶剂（类型、组成、配比等）、浓度、成核速率、生长速率、温度、湿度、光度、压力、粒度等，但随所釆用的方法不同而不同，且由于各种药物的化学结构不同，故形成各种晶型物质状态的技术参数（或条件）亦不同，需要根据样品自身性质合理选择晶型样品的制备方法和条件。
药物多晶型现象研究进展_周肖寅
化学与生物工程2010,Vol .27N o .10综述专论 Ch emistry &Bioengin eerin g收稿日期:2010-06-22作者简介:周肖寅(1986-),男,江苏泰州人,硕士研究生,研究方向:药物分析;通讯作者:刘峥,博士,教援。
E -mail :lisa4.6@163.com ;491047402@qq .com 。
药物多晶型现象研究进展周肖寅1,刘 峥1,冯小珍2(1.桂林理工大学化学与生物工程学院,广西桂林541004;2.桂林南药股份有限公司,广西桂林541004) 摘 要:药物多晶型自发现以来受到了广泛关注,多晶型的研究取得了巨大成就,但药物种类繁多,新药不断出现,多晶型的研究任务依然艰巨。
通过对近10年来国内外药物多晶型研究相关文献的整理、分析与归纳,介绍了药物多晶型现象的研究意义、分析方法、多晶型转变的影响因素。
关键词:药物多晶型;分析方法;晶型转变中图分类号:O 742.4 文献标识码:A 文章编号:1672-5425(2010)10-0001-05 同种药物采用不同溶剂、不同工艺生成不同空间结构的晶体,称为药物多晶型现象。
药物多晶型自18世纪20年代开始引起人们的关注,20世纪60年代以后随着相关学科的发展和实验分析手段的提高,如热分析、红外吸收光谱、X -射线粉末衍射等分析方法的运用,药物多晶型研究进展快速[1]。
人们对药物多晶型现象以及药物多晶型对药物的物理化学性质、稳定性、生物利用度[2]和安全性的影响,有了全面深刻的理解。
药物多晶型一般认为有4种类型:构象多晶型、构型多晶型、色多晶型、假多晶型。
晶体中分子在晶格空间的排列不同形成的晶体称为构象多晶型,多数药物的晶型均属此类;晶体中的原子在分子中的位置不同形成的晶体称为构型多晶型;药物在不同的溶剂中结晶形成不同颜色的晶体,称为色多晶型;药物在结晶时,溶剂分子以化学计量比例结合在晶格中而构成分子复合物,称假多晶型,亦称溶剂加成物。
药物共晶技术应用
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选择合适 的 共 晶 形 成 物
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药 物 的溶解度 和 溶 出 度
23
提高 药 物 的 生 物 利 用 度
生 物 利 用 度 ( ib
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药物 共 晶 的形 成 不 仅 不 会 影 响 药
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可 以 改 善 药物 的理 化 性 质
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药物共晶的最新研究进展
1∶ 1
AMG517-丙酰胺
1∶ 1
AMG517-戊酰胺
1∶ 1
3. 5 12. 6 14. 5 6. 3 14. 3 15. 3
1. 3 咖啡因共晶 咖啡因（ CAF） 是一种中枢神经系统兴奋药和平
滑肌松弛剂，常用作镇痛药物的辅助剂。其对湿度 敏感，易和水形成非化学计量的水合物，通常以 2 种 无水晶型（ α 和 β 晶型） 和 1 种非化学计量的水合 晶型存在。为了提高 CAF 的稳定性，Trask 等［15］采 用 2 种方法制备了 CAF 和多种羧酸的共晶（ 7） ： 其 一为混合溶剂法，将一定物质的量比的 CAF 与共晶 试剂（ 1∶ 1或 2∶ 1） 在 55 ℃ 条件下溶解于氯仿和甲醇 的混合溶剂中，然后减压蒸除部分溶剂，直至开始有 固体析出，再缓慢降温析出共晶； 其二为研磨法，将 CAF 和共晶试剂按一定物质的量比混合，研磨，最 终得到共晶。其中，CAF-草酸（ 2 ∶ 1） 共晶 A 在任何 湿度条件 下 都 能 稳 定 存 在，而 不 转 变 为 水 合 晶 型。 Schultheiss 等［16］ 在 用 少 量 溶 剂 辅 助 条 件 下，研 磨
· 综述与专论 ·
2013年第37卷 第3期 第 120 页
120 2013，Vol． 37，No． 3 Progress in Pharmaceutical Sciences
药物共晶的最新研究进展
王义成， 冯成亮， 杨素勤， 吉 民*
（ 东南大学化学化工学院，江苏 南京 211189）
［摘要］ 药物共晶是药物活性成分与共晶试剂通过分子间作用力（ 如氢键） 而形成的一种新晶型，它可改善药物 活性成分的理化性质和生物利用度，所以近年来有关药物共晶的研究已成为药学领域一大热点。分类综述酰胺 类、羧酸类、醇酚类和杂环类药物共晶的制备研究以及对药物活性成分的理化性质和生物利用度等的影响，为药物 共晶在药学领域的应用提供参考和借鉴。 ［关键词］ 药物共晶； 共晶试剂； 制备工艺； 理化性质； 生物利用度 ［中图分类号］ O743. 5； R944. 9 ［文献标志码］ A ［文章编号］1001 － 5094（ 2013） 03 － 0120 － 11
槲皮素制备共晶
槲皮素制备共晶槲皮素是一种常见的植物化学物质，具有多种生物活性和药理作用。
它被广泛应用于药物研发、食品添加剂和化妆品等领域。
然而，槲皮素的晶体结构对其性质和应用具有重要影响。
因此，研究人员开始探索利用槲皮素制备共晶的方法，以调控其晶体结构和性质。
共晶是指由两种或多种组分组成的固体物质，在一定比例下形成的晶体结构。
通过制备共晶，可以改变槲皮素的晶体形态和性质，以满足不同领域的需求。
然而，制备高质量的共晶并不是一件容易的事情。
需要考虑多个因素，如反应条件、溶剂选择、反应时间等。
选择合适的溶剂是制备共晶的关键。
在槲皮素制备共晶的过程中，溶剂的选择直接影响晶体的形成和稳定性。
一般来说，可以选择具有较高溶解度和较低挥发性的溶剂作为反应介质。
例如，乙醇、甲醇和二甲基亚砜等溶剂都可以被用来溶解槲皮素。
反应条件的控制也十分重要。
温度、反应时间和搅拌速度等因素都会对共晶的形成起到影响。
一般来说，较高的温度和较长的反应时间有助于提高共晶的纯度和晶体结构的完整性。
同时，适当的搅拌速度可以促进反应物之间的混合和反应的进行。
对于槲皮素制备共晶的研究，还需要考虑晶体的后处理和表征。
晶体的后处理包括洗涤、过滤和干燥等步骤，以获得高纯度和稳定性的共晶。
而晶体的表征则需要使用一系列表征技术，如X射线衍射、红外光谱和热分析等，来确定共晶的晶体结构和性质。
槲皮素制备共晶是一个复杂而有挑战性的过程。
通过选择合适的溶剂、控制反应条件和进行适当的后处理和表征，可以获得高质量的共晶。
这将为槲皮素的应用提供更多的可能性，并促进相关领域的发展和创新。
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药物共晶的研究意义
药物共晶是指两种或两种以上具有药效的单一晶体混合而形成的晶体成分，其中药物
可以是有机物或无机物，相互之间以一定比例混合形成新的晶体结构。
药物共晶在医学领
域中具有广泛的应用和研究意义。
首先，药物共晶可以提高药物的溶解度和生物可利用度。
药物在人体中的药效与其溶
解度密切相关，因此药物的水溶性越高，其生物利用度就越高，这对于药物的治疗效果至
关重要。
药物共晶的形成能够显著提高药物的溶解度和生物利用度，从而增强药物的疗效
和稳定性，减少用药剂量，降低药物毒副作用。
其次，药物共晶有望解决药物具有多晶型的问题。
药物的多晶型可能会影响其药效和
药效之间的变异性。
如果药物的晶体结构有变化，这种变化可能会影响药物的溶解度和生
物利用度，从而影响药物的治疗效果。
药物共晶的形成能够维持药物表现出一致的晶体结构，从而能够稳定药物的气味、味道、外观、活性等性质。
再次，药物共晶对于药物的质量控制具有重要意义。
药物共晶能够制备出有一定纯度、无杂质的药物，同时，共晶的特定晶体结构也可以用来确定药物的纯度和含量，从而达到
对药物质量的有效控制。
综上所述，药物共晶在提高药物溶解度和生物可利用度、解决药物多晶型问题，以及
对药物质量控制等方面都具有重要的研究和应用价值。
未来的研究中，可以进一步探索其
它药物共晶在药物研究与应用方面的潜在作用，加强药物共晶的制备技术与质量控制的研究，促进药物共晶的应用与推广，为临床推广提供坚实保障。