药用优势药物晶型
药物晶型研究
药物晶型研究第四节药物晶型研究内容：1.药物的晶型物质存在状态。
2.不同晶型物质间的形式差异。
3.晶型对药物理化性质的影响。
4.晶型对药物稳定性的影响。
5.晶型对药物临床有效性的影响。
6.晶型对药物安全性的影响。
第五节优势药物晶型药用优势药物晶型是指对于具有多种形式物质状态的晶型药物而言，应具备晶型物质相对稳定、能够最好的发挥防治疾病作用、毒副作用较低的晶型特质状态。
研究药用优势药物晶型，就是在多晶型药物研究中选择优势药物晶型的过程，药用的优势药物晶型研究主要内容包括三个方面：一、晶型的稳定性晶型药物物质状态不同，其晶型稳定性间亦可存在较大差异，作为药物晶型物质必须具备一定的稳定性质，这是保证药品质量的最基本的要求。
药物晶型稳定性一方面是指晶型自身的稳定性，即在不同环境条件下能够保持晶型物质状态的稳定；此外，由于药品都是以剂型形式存在，也应保证药物制剂中的优势药物晶型和各种药用辅料物质在临床应用过程中的稳定。
所以，只有符合药物稳定性要求的晶型物质才有可能成为一个理想的优势药物晶型。
二、不同晶型物质对药物生物利用度的影响不同晶型物质会影响药物在机体内的吸收，吸收差异性可是数倍乃至数十倍。
药物晶型引起的吸收变化会直接影响到药物在临床中发挥作用。
因此，吸收性质是药用优势药物晶型选择的关键条件。
但是，生物利用度的提高并不能作为药用晶型优劣筛选的单纯条件依据。
对于不同药物而言，生物利用度提高可能会产生更好的药理作用，也可能会产生更多的不良反应。
而导致这种差异的原因是来自于每种药物的自身性质和在生物体内分布的特点，这是在药物晶型选择中必须要考虑的重要因素。
三、优势药物晶型的选择需要观察药物的有效性和毒性反应。
药物晶型不仅影响着药物的吸收，同时不会影响到药物在体内的作用和在体内产生的不良反应。
对于体内分布不均一的药物，在生物利用度提高的情况下，会导致个别靶器官浓度过高而引起毒性反应。
同样，对于作用的靶器官药物浓度的提高会产生更好的疾病治疗作用。
药物盐型和晶型专利十大典型案例
药物盐型和晶型专利十大典型案例
药物的盐型和晶型专利是药物研发中非常重要的一部分，下面
我将介绍一些典型的案例。
1. 盐型专利，盐型是药物分子与无机或有机酸结合形成的盐，
例如氯化钠。
在盐型专利中，一种药物的盐型可以通过与不同的酸
结合来改变其性质，如溶解度、稳定性等，从而提高其药物活性或
改善其制剂特性。
典型案例包括帕罗西汀甲磺酸盐、枸橼酸西地那
非盐等。
2. 晶型专利，晶型是药物分子在晶体中的排列形式，不同的晶
型对药物的溶解度、稳定性、生物利用度等性质有重要影响。
晶型
专利通常涉及到对药物晶型的研究和应用，以及晶型的制备方法等。
典型案例包括赛来酸盐的晶型、格列齐特的多晶型等。
3. 盐晶型联合专利，有些药物的专利涉及到盐型和晶型的联合
应用，即特定盐型与特定晶型的组合。
这种联合专利可以进一步优
化药物的性质，提高其疗效和制剂特性。
典型案例包括盐晶型联合
专利的阿莫西林克拉维酸钾盐。
4. 法律案例，在盐型和晶型专利中，也存在一些法律案例，涉
及到专利权的争议和侵权问题。
例如，曾经发生过盐型专利侵权案件，涉及到盐型转换和专利权的界定等问题。
总的来说，药物的盐型和晶型专利在药物研发中具有重要意义，能够通过改变药物的物化性质来优化药物的性能和疗效。
在专利申
请和权益保护方面也存在一些挑战和争议，需要在法律和科学技术
上进行综合考量和处理。
以上是一些典型的案例和情况，希望能够
对你有所帮助。
药物晶型 无定形 水合物 无水物
药物晶型、无定形、水合物和无水物是药物的固态形态之一，它们在药物制备和药物性质方面都具有重要的影响。
本文将分别对药物晶型、无定形、水合物和无水物进行详细的介绍，以便读者更好地理解这些药物固态形态的特点和应用。
一、药物晶型在固体药物中，晶型是指药物分子在晶格中的排列方式。
药物晶型的不同会对药物的物理性质、化学活性、生物利用度等产生巨大的影响。
主要晶型包括多晶型和单晶型两种。
1. 多晶型多晶型指的是同一种药物在结构上存在多种结晶形式。
多晶型的存在可以使药物的稳定性和溶解度发生变化，从而影响其在制剂中的使用效果。
2. 单晶型单晶型指的是一种药物只存在一种结晶形式。
单晶型的药物通常具有更稳定的性质，并且更容易进行制剂加工，因此在药物研发中具有较高的价值。
二、无定形无定形是指一种物质没有规则的结晶结构，其原子、分子的排列无规则。
在药物研发中，一些药物由于生产过程的影响，会形成无定形的固态形态。
无定形的药物通常具有较大的比表面积和较高的活性，但其稳定性和溶解度却常常较差，因此在制剂加工中需要特殊处理。
三、水合物水合物是指某种物质中包含结合水分子的结晶形式。
水合物广泛存在于化学品和药物中，其存在会影响药物的稳定性和溶解度，且在制剂中的使用也需要特别的注意。
四、无水物无水物是指某种物质中不含有结合水分子的固态形式。
无水物的存在会对药物的稳定性和溶解度产生重要影响，因此在药物研发和制剂加工中都需要针对其特性进行研究和控制。
结语药物晶型、无定形、水合物和无水物是药物固态形态中常见的形式，它们在药物的制备和性质上均具有重要的影响。
了解和研究这些药物固态形态的特点，不仅有助于提高药物的质量和稳定性，还有助于拓展新的药物研发方向。
希望读者通过本文的介绍，能够对药物固态形态有更清晰的认识，从而推动药物研发和制剂加工的进步。
零一、药物晶型1.1 多晶型与单晶型在药物研发中，晶型对于药物的性质和稳定性具有重要的影响。
多晶型的存在使得药物在制剂中的性能可能会有所变化，这对于药物的加工和使用都提出了要求；而单晶型的药物由于结晶结构较为有序，因此在稳定性和制剂加工方面有着明显的优势。
左炔诺孕酮优势药用晶型研究
左炔诺孕酮优势药用晶型研究曹俊姿;杨德智;张丽;杜冠华;吕扬【摘要】目的采用多种分析技术对左炔诺孕酮不同晶型进行表征,通过体外评价(包括晶型稳定性与溶解速率),获得左炔诺孕酮优势药用晶型.方法通过快速溶剂去除法和快速沉淀法获得左炔诺孕酮3种晶型样品,采用粉末X射线衍射法(PXRD)、差示扫描量热法(DSC)、红外光谱法(IR)、拉曼光谱法和显微分析法对制备的晶型样品进行表征;以PXRD法为分析手段对3种晶型样品稳定性进行评价;采用溶解曲线法对左炔诺孕酮3种晶型样品溶解速率进行评价.结果确定获得左炔诺孕酮的3种晶型,即晶α、β和γ型;稳定性实验结果表明,晶α和β属于亚稳定晶型,晶γ为稳定晶型;溶解速率:α>β>γ.结论左炔诺孕酮晶α型为优势药用晶型,该研究为其临床用药评价和质量标准的建立提供了科学依据.%Objective To evaluate the polymorphism of levonorgestrel by kinds of analysis technologies, and get the preponderant pharmaceutical polymorph by in vitro assessment including the stability and solubility. Methods Three polymorphs were obtained by quick solvent removal and precipitation methods. These polymorphs were characterized by X-ray powder diffraction (PXRD), differential scanning calorimetry (DSC), infrared absorption spectroscopy (IR), Raman spectroscopy and microscope. Furthermore,the stability was studied by X-ray powder diffraction analysis technology and using the curve of solubility to evaluate the dissolution rate of the three crystal forms. Results The levonorgestrel polymorphs α,β and γ were identified. The results of stability indicated that the levonorgestrel polymorphs α and β were metastable while the levonorgestrel polymorph γ was stable,andthe dissolution rate of α, β, γ decre ase in turn. Conclusion The levonorgestrel polymorph α is preponderant pharmaceutical polymorph. And the research on preponderant pharmaceutical polymorph of levonorgestrel provides scientific basic data for its clinical drug evaluation and establishing the quality standards.【期刊名称】《医药导报》【年(卷),期】2017(036)012【总页数】5页(P1339-1343)【关键词】左炔诺孕酮;药用晶型,优势;多晶型;晶型评价【作者】曹俊姿;杨德智;张丽;杜冠华;吕扬【作者单位】北京协和医学院&中国医学科学院药物研究所晶型药物研究北京市重点实验室,北京 100050;北京协和医学院&中国医学科学院药物研究所晶型药物研究北京市重点实验室,北京 100050;北京协和医学院&中国医学科学院药物研究所晶型药物研究北京市重点实验室,北京 100050;北京协和医学院&中国医学科学院药物研究所药物靶点研究和新药筛选北京市重点实验室,北京 100050;北京协和医学院&中国医学科学院药物研究所晶型药物研究北京市重点实验室,北京100050【正文语种】中文【中图分类】R979.2;R927.2多晶型现象普遍存在于固体化学药物中，同一固体化学药物由于其晶型不同，溶解性和稳定性可能显著不同，因而表现出不同的生物利用度，从而改变临床药效和毒性[1-4]。
医药制剂中的晶型分析
医药制剂中的晶型分析目录前言 (1)1.XRD分析 (1)红外分析 (4)拉曼分析 (5)前言原料药(activepharmaceutica1ingredients,API)的晶型分析相信大家都比较熟悉，可以用XRD、IR、拉曼和DSC等。
但是当将原料药和大量辅料混合，做成制剂后，晶型的分析难度一下提高了很多，尤其是制剂中AP1含量很低的时候。
不少同行向我请教过这个问题，恰好上次有个公司委托我做了这些分析，今天我把这些结果给大家分析一下。
出于保密需要，具体药品名我就不透露了。
该片剂每片只含有5mgAPI,单片重量未知，一般20Omg比较常见。
1.XRD分析据报道，AP1一共有四种晶型，XRD叠加图如图1所示。
图1专利报道的AP1四种晶型的XRD叠加图根据专利报道和企业提供的数据，该API应该有四种晶型。
但是我对XRD谱图进行仔细分析，发现这个化合物的A晶型应该不是单一晶型，而是晶型B和F的混合物。
A晶型的结晶度不高，所有的衍射峰在B和1都能找到对应的峰。
晶型B、F和1三种晶型重叠峰较少，应该是独立的晶型。
对制剂进行晶型的XRD分析时，需要先将每种辅料进行XRD分析，看看制剂的衍射峰里，哪些是辅料的，哪些是原料药的。
因为原料药含量很低，辅料的特征峰往往比原料药高。
参见图2,对比甲厂制剂与辅料的XRD图，发现制剂中的峰主要是乳糖的峰，其次含有少量Mg(OH)2，只有2。
二7.0和8.2处的小峰是辅料中没有的。
I _ ~~I"f1 - ------ ----------- ---⅜⅜⅜f,—- ----- ∣[]WΓθ∣5M>20101Sn111______ ______ _H卜. ___ __ 19∣RuTβra200Mu.101∙S2030V1I v O u it n»tr≡Mrτ2∙(t)图2甲厂制剂与每种固体辅料的XRD叠加图然后我们再将制剂的XRD谱图与原料药的对比进行分析(图3)o根据2θ=7.0和8.2处的峰，可以推测甲厂制剂中原料药的晶型应该主要是B,可能含有少量1。
晶型药物(完整版)
1.晶型药物研究现状1.1固体化学物质的“多晶型现象”是1832年前俄国科学家乌勒（F.Wohler）等人在研究苯甲酰胺化合物时首次发现。
通过对“同质异晶”等无机晶体的研究，科学家发现了一些由分子排列规律变化造成的相同固体化学物质在不同方向上所具有的光学、磁性性质变化，同时也发现了相同物质的不同晶型现象可以引起固体物质在熔点、硬度、密度等物理参数的变化现象，从而全面改变了固体物质本身的各种物理特征。
1.2我国对晶型药物的研究起步较晚，20世纪90年代中期，我国首次进口尼莫地平固体药物的临床疗效是国产仿制固体药品的3倍以上。
通过多种分析方法比较，发现造成进口尼莫地平片剂优势的真正原因是两者采用了不同晶型固体物质。
目前在《中国药典》中存在晶型问题的化学药品达数百个，而这些品种在晶型质量控制上缺少相关控制标准，已经严重影响和制约我国固体化学药物发展和药品质量。
2优势药物晶型2.1药用优势药物晶型是指对于具有多种形式物质状态的晶型药物而言，应具备晶型物质相对稳定、能够最好发挥防治疾病作用、毒副作用较低的晶形物质状态。
药用的优势药物晶型研究主要内容包括：1.晶型稳定性；2.不同晶型物质对药物生物利用度的影响；3.优势药物晶型的选择需要观察药物的有效性和毒副反应。
3晶型药物与机体吸收固体化学药物晶型不同，可造成其溶解度和稳定性不同，从而影响药物的吸收和生物利用度，并因此导致临床药效的差异。
3.1无定型态物质影响药物吸收有些药物的晶态晶型不如无定形态晶型好，这样在制剂过程中需将原料药制备成无定型态。
3.2晶态物质影响药物吸收药物的不同晶型由于溶解度和溶出速率不同，从而影响药物的吸收和生物利用度，进而导致临床药效差异。
4.影响药物晶型产生的因素多晶型是固体药物中非常普遍的存在形式，但由于固体有机药物样品大多是分子晶体，其晶格能差较小，容易发生转型。
而这种转变在很大程度上会影响药物的物理化学性质、药效和毒副作用，影响生物利用度。
药物晶型控制技术及其应用
药物晶型控制技术及其应用药物晶型控制技术是近年来药学领域的一个热点话题。
随着现代科技手段的不断发展，人们对药物的研究也越来越深入。
晶型控制技术就是其中的一个重要方向。
在这篇文章里，我们将探讨药物晶型控制技术的概念、应用和未来发展趋势。
一、药物晶型控制技术的概念药物晶型是一种非常重要的药物物质形态。
晶型的不同会影响药物的物理化学性质、稳定性、生物利用度、药效、可吸收性等，进而影响临床疗效。
药物晶型控制技术就是通过对药物晶型进行控制，来改变其性质和功能的技术。
这种技术应用广泛，包括生产过程、剂型设备、药物品质修复和品质控制等方面。
二、药物晶型控制技术的应用1. 提高药物溶解度和生物利用度药物晶型是影响药物溶解度和生物利用度的重要因素之一。
晶型的不同会影响药物分子之间的相互作用力，从而影响那些分子与水分子之间的相互作用。
若掌握了晶型控制技术，并通过技术手段控制晶型，就可达到提高药物溶解度和生物利用度的目的。
2. 控制定向结晶，提高产品品质药物晶型控制技术可以控制药物结晶方向，保证药物微晶的均匀性和凝聚模式的一致性，从而提高产品的品质。
3. 延长药品货架期限药物晶型控制技术不仅可以产生更高的纯度和结构稳定性，还可能提高药品的货架期限。
三、药物晶型控制技术未来的发展趋势随着晶型控制技术的逐步成熟，其应用前景也相当广阔。
现代科技手段的不断发展，将为晶型控制技术的研究提供更多的支持。
尤其是传感技术和智能化控制技术的应用，可以更好地实现对药物晶型的控制，使药物晶型控制技术更加准确和精锐。
同时，还需要注意到晶型控制技术的一些缺点，如控制难度大、成本高等。
这使得药企需要耗费大量的人力物力财力来实现晶型控制，从而增加了药品质量的保证和药品生产成本的压力。
因此，在未来的发展中，晶型控制技术需要进一步创新，并开展多方面的研究工作，从而达到更加完美的应用效果。
四、结语药物晶型控制技术是医药行业中非常重要的一个领域，它不仅关乎着药品质量、效能，还关涉到患者的健康和安全。
药品晶型研究及晶型质量控制指导原则
9015药品晶型研究及晶型药物的质量控制技术与方法指导原则固体药物及其制剂中存在多晶型现象时,应使用 优势药物晶型物质状态 作为药物原料及其制剂晶型,以保证药品临床有效性㊁安全性与质量可控性㊂当固体药品存在多晶型现象且不同晶型物质状态可影响药品的有效性㊁安全性与药品质量时,应对固体制剂㊁半固体㊁悬浮剂等制剂种类中的原料药晶型物质状态进行定性㊁定量控制,在固体药物制剂中的原料药应保持优势药物晶型物质状态,以保证晶型药物产品质量和临床作用的一致性㊂由于固体制剂是由复杂成分体系组成,制剂中含各种辅料成分或制剂工艺可能使原料药晶型发生转变,故需要对固体㊁半固体㊁悬浮剂制剂中原料药晶型进行质量控制,以保证固体制剂中原料药晶型与优势药物晶型一致㊂当固体药品存在多晶型现象,且不同晶型状态对药品的有效性㊁安全性或质量可产生影响时,应对药品固体制剂㊁半固体制剂㊁混悬剂等中的药用晶型物质状态进行定性或定量控制㊂药品的药用晶型应选择优势晶型,并保持制剂中晶型状态为优势晶型,以保证药品的有效性㊁安全性与质量可控㊂优势晶型系指当药物存在有多种晶型状态时,晶型物质状态的临床疗效佳㊁安全㊁稳定性高等,且适合药品开发的晶型㊂1.药物多晶型的基本概念用于描述固体化学药物物质状态,由一组参量(晶胞参数㊁分子对称性㊁分析排列规律㊁分子作用力㊁分子构象㊁结晶水或结晶溶剂等)组成㊂当其中一种或几种参量发生变化而使其存在有两种或两种以上的不同固体物质状态时,称为多晶型现象(p o l y m o r p h i s m)或称同质异晶现象㊂通常,难溶性药物易存在多晶型现象㊂固体物质是由分子堆积而成㊂由于分子堆积方式不同,在固体物质中包含有晶态物质状态(又称晶体)和非晶态物质状态(又称无定型态㊁玻璃体)㊂晶态物质中分子间堆积呈有序性㊁对称性与周期性;非晶态物质中分子间堆积呈无序性㊂晶型物质范畴涵盖了固体物质中的晶态物质状态(分子有序)和无定型态物质状态(分子无序)㊂优势药物晶型物质状态可以是一种或多种,故可选择一种晶型作为药用晶型物质,亦可按一定比例选择两种或多种晶型物质的混合状态作为药用晶型物质使用㊂2.晶型样品的制备采用化学或物理方法,通过改变结晶条件参数可获得不同的固体晶型样品㊂常用化学方法主要包括:重结晶法㊁快速溶剂去除法㊁沉淀法㊁种晶法等;常用物理方法主要包括:熔融结晶法㊁晶格物理破坏法㊁物理转晶法等㊂晶型样品制备方法可以采用直接方法或间接方法㊂各种方法影响晶型物质形成的重要技术参数包括:溶剂(类型㊁组成㊁配比等)㊁浓度㊁成核速率㊁生长速率㊁温度㊁湿度㊁光度㊁压力㊁粒度等㊂鉴于每种药物的化学结构不同,故形成各种晶型物质状态的技术参数条件亦不同,需要根据样品自身性质合理选择晶型样品的制备方法和条件㊂3.晶型物质状态的稳定性自然界中的固体物质可处于稳定态㊁亚稳定态㊁不稳定态三种状态,晶型物质亦如此㊂化合物晶型物质状态会随着环境条件变化(如:温度㊁湿度㊁光照㊁压力等)而从某种晶型物质状态转变为另外一种晶型物质状态,称为转晶现象㊂由于药用晶型物质的稳定性会影响到药品的临床有效性与安全性,故需要对多晶型药物制剂进行晶型物质状态的稳定性研究㊂研究内容包括:原料药成分的晶型物质状态的稳定性,原料药晶型物质与制剂处方中各种辅料的相容性,制剂的制粒㊁成型㊁干燥等工艺对原料药晶型物质状态的影响等㊂通过晶型物质状态的稳定性研究,可为优势药物晶型物质状态选择㊁药物制剂处方㊁制备工艺过程控制㊁药品贮存条件等提供科学依据㊂稳定或亚稳定(有条件的稳定)的晶型物质具有成药性,不稳定晶型物质不具有成药性㊂根据稳定性试验项下的影响因素试验方法和条件,考察晶型物质状态对高温㊁高湿㊁光照条件的稳定性;采用压力方法考察晶型物质状态对压力的稳定性,观察晶型物质状态是否发生转晶现象㊂4.晶型药物的生物学评价需要采用符合晶型物质状态规律的生物学评价的科学方法,溶液状态下的体外细胞评价方法㊁已发生转晶的悬浮液体内给药等评价方法无法反映固体晶型物质真实的生物学特征㊂故应采用动物体内试验并固体给药方式,可获得晶型物质真实的生物学评价数据㊂5.晶型药物的溶解性或溶出度评价本法为体外晶型物质评价方法㊂当原料晶型物质状态不同时,晶型原料或固体制剂的溶解或溶出性质可能存在较大差异,所以需要进行晶型物质与溶解或溶出性质的关系研究㊂以溶解度或溶出度㊁溶解速率或溶出速率作为评价指标㊂原料药采用溶解曲线法,固体制剂采用溶出曲线法,可参照‘口服固体制剂溶出度试验技术指导原则“相关内容进行溶解曲线或溶出曲线比较㊂6.药品晶型质量研究方法不同药物的不同晶型物质状态对定性鉴别方法或成分含量定量分析方法的特异性可以相同或不同,方法包含绝对方法和相对方法,可选择有效的质量控制方法㊂(1)晶型种类鉴别 定性方法绝对鉴别方法:可独立完成晶型物质状态鉴别的方法㊂方法仅适用于晶型原料药㊂单晶X射线衍射法(S X R D):属绝对晶型鉴别方法,㊃833㊃9015药品晶型研究及晶型药物的质量控制技术与方法指导原则可通过供试品的成分组成(化合物,结晶水或溶剂)㊁晶胞参数(a,b,c,α,β,γ,V)㊁分子对称性(晶系,空间群)㊁分子键和方式(氢键,盐键,配位键)㊁分子构象等参量变化实现对固体晶型物质状态鉴别㊂方法适用于晶态晶型物质的鉴别㊂相对鉴别方法:为需要借助已知晶型信息完成晶型鉴别的方法,适用于不同晶型物质的图谱数据间存在差异的晶型种类鉴别㊂利用相对方法确定供试品晶型需要与已知晶型样品的图谱数据进行比对,属相对晶型鉴别方法㊂方法仅适用于晶型原料药㊂方法1粉末X射线衍射法(P X R D)晶态物质呈锐峰,无定型态物质呈弥散峰㊂晶型鉴别时利用供试品衍射峰的数量㊁位置(2θ或d)㊁强度(相对或绝对)㊁各峰强度之比等参量变化实现对晶型物质状态的鉴别㊂方法适用于晶态与晶态㊁晶态与无定型态㊁无定型态与无定型态等各种晶型物质的鉴别㊂若判断两个晶态样品的晶型物质状态一致时,应满足衍射峰数量相同㊁二者2θ值衍射峰位置误差范围在ʃ0.2ʎ内㊁相同位置衍射峰的相对峰强度误差在ʃ5%内,衍射峰的强弱顺序应一致;若判断两个无定型态样品的晶型物质状态一致时,应满足弥散衍射峰几何拓扑形状完全一致㊂方法2红外光谱法(I R)利用供试品不同晶型物质分子振动时特有的偶极矩变化,引起指定波长范围的红外光谱吸收峰的位置㊁强度㊁峰形几何拓扑等参量变化实现对晶型物质状态的鉴别㊂方法适用于分子作用力变化的晶型物质的鉴别,对晶型物质鉴别推荐采用衰减全反射进样法,制样时应注意避免研磨㊁压片可能造成的转晶现象㊂方法3拉曼光谱法(R M)利用供试品不同晶型物质特有的分子极化率变化,引起指定波长范围的拉曼光谱吸收峰的位置㊁强度㊁峰形几何拓扑等参量变化实现对晶型物质状态的鉴别㊂方法4差示扫描量热法(D S C)利用供试品不同晶型物质特有的热力学性质,通过供试品吸热峰或放热峰的数量㊁位置㊁形状㊁吸热量(或吸热焓)等参量变化实现对晶型物质状态的鉴别㊂方法适用于不同晶型物质的熔融吸热峰值存在较大差异或供试品中含有不同数量和种类结晶溶剂(或水)的晶型物质的鉴别㊂方法5热重法(T G)利用供试品不同晶型物质特有的质量 失重百分率与温度关系参量的变化实现对晶型物质状态的鉴别㊂方法适用于供试品中含有不同数量和种类结晶溶剂(或水)的晶型物质的鉴别㊂方法6毛细管熔点法(M P)利用供试品不同晶型物质在加热时产生的相变过程㊁透光率等参量变化实现对晶型物质状态的鉴别㊂方法适用于熔点值差异大的晶型物质的鉴别㊂熔距可反映晶型纯度,熔距小于1ʎC时表明供试品的晶型纯度较高㊂制样时应注意避免研磨可能造成的转晶现象㊂方法7光学显微法(L M)当供试品不同晶型具有不同的固体外形特质时,可通过不同晶型物质特有的固体外形实现对晶型物质状态的鉴别㊂方法8偏光显微法(P M)供试品呈晶态与无定型态时的偏光效应参量变化,进行晶型物质状态的鉴别㊂不同晶型判断当供试品原料药化学物质确定且鉴别方法一致时,鉴别获得的图谱或数据若发生变化,说明样品中的晶型物质种类或成分发生了改变,可能由一种晶型变为另外一种晶型㊁或混晶物质种类或比例发生改变㊂(2)晶型含量分析 定量方法晶型物质含量是表征供试品中所包含的某种特定晶型物质成分量值,用百分数表示晶型含量㊂晶型含量分析方法指进行供试品晶型成分的定量或限量分析㊂晶型药品质量控制应优先选择定量分析方法㊂定量分析方法有单晶X射线衍射法(S X R D)㊁粉末X射线衍射法(P X R D)㊁差示扫描量热法(D S C)㊁红外光谱法(I R)等㊂方法学研究采用的晶型定量或限量分析方法应符合‘药品质量标准分析方法验证指导原则“的准确度㊁重复性㊁专属性㊁定量限㊁线性㊁范围㊁耐用性等内容㊂鉴于不同定量或限量分析技术和方法的基本原理不同,应选择能够表征晶型物质成分与含量呈线性关系的1~3个参数作为定量或限量分析的特征性参量㊂晶型分析方法方法1单晶X射线衍射法(S X R D)定量分析方法,获得原料药100%晶型纯品数据㊂S X R D分析对象仅为一颗单晶体,原理是利用X射线对晶体产生的衍射效应,其分析数据代表了某种晶型纯品的结果㊂S X R D法可以揭示供试品晶型成因,给出晶型物质的晶体学各种定量数据㊂采用S X R D分析数据,通过理论计算获得100%晶型纯品的P X R D图谱和数据,作为晶型物质标准图谱㊂方法2粉末X射线衍射法(P X R D)定量分析方法,获得供试品晶型含量数据㊂P X R D是表征供试品对X射线的衍射效应,即衍射峰位置(d或2θ值)与衍射强度关系的图谱㊂晶型供试品的衍射峰数量与对称性和周期性相关,各个衍射峰位置用d (Å)或2θ(ʎ)表示;衍射峰强度可用峰高度或峰面积表示,其绝对强度值等于每秒的计数点C P S单位,相对强度值等于(其他峰绝对值ː最强峰绝对值)ˑ100%;衍射峰强比例表示了供试品中各衍射峰间的相对强度关系和衍射峰形几何拓扑变化㊂(a)晶型原料药分析:为实现对原料药晶型物质的定量㊃933㊃9015药品晶型研究及晶型药物的质量控制技术与方法指导原则控制目的,需要①选取能够反映原料药晶型物质含量变化的1~3个特征衍射峰,特征衍射峰的强度应与晶型含量(或晶型质量)呈线性关系;②建立混晶原料药样品标准曲线:通过配制两种或多种晶型比例的混晶样品,建立混晶样品中的各种晶型含量与特征峰衍射强度关系的标准曲线,可以实现对原料药的混晶晶型种类和比例的含量测定;③为保证不同时间点的晶型检测,可通过建立随行标准曲线法或标准曲线加外标法进行原料药晶型含量测定,以实现对不同时间点供试品的晶型成分含量测定㊂(b)制剂中晶型原料药分析:为实现对制剂中晶型原料药的定量控制目的,①需要固体制剂㊁晶型原料药㊁空白片;②选取能够反映固体制剂中晶型原料药成分含量变化特征的1~3个衍射峰,特征衍射峰的强度应与晶型含量呈线性关系;③建立制剂中原料药晶型含量标准曲线:利用空白片与晶型原料药配制成不同比例的混合样品,建立固体制剂中晶型原料药含量与特征峰衍射强度关系的标准曲线,利用标准曲线可实现对固体制剂中原料药的晶型含量测定目的;④为保证不同时间点的晶型检测,可通过建立随行标准曲线法或标准曲线加外标法进行原料药晶型含量测定,对不同时间点供试品的晶型成分进行含量测定㊂(c)方法说明①定量方法需要借助S X R D数据通过理论计算获得100%晶型纯品的P X R D图谱和数据作为晶型物质标准或使用晶型标准品获得标准图谱作为晶型物质标准㊂②实验用样品需经前处理步骤,有机供试品应过100目筛,无机供试品过200目筛;定量检测时应精密称定实验用样品量㊂③应注意固体制剂的晶型原料药含量应在标准曲线的线性范围内㊂④应使用外标标准物质A l2O3对仪器及数据进行校正㊂方法3差示扫描量热法(D S C)定量分析方法,获得供试品晶型含量数据㊂采用D S C定量分析的晶型物质一般应具有不同的熔融吸热峰值,且晶型样品质量与吸热量呈正比关系㊂(a)晶型原料药分析:精密称量不同质量晶型样品,建立质量与热量的热焓值的线性关系,绘制标准曲线,定量测定样品晶型纯度㊂(b)混晶原料药分析:当不同晶型含量与热焓呈正比关系,采用精密称量配制不同晶型含量的混晶样品,建立晶型含量与热焓值的线性关系,绘制标准曲线,定量测定混晶样品中的晶型含量㊂(c)方法说明:①仅适用于晶型原料药定量分析㊂②对熔融吸热峰值相差大的混晶原料供试品,建立标准曲线时线性范围较宽;熔融吸热峰值相差小的混晶样品,建立标准曲线时线性范围较窄㊂③有时D S C法仅能作为限量检测方法㊂方法4红外光谱(I R)定量分析方法,获得供试品晶型含量数据㊂采用I R法可以对晶型原料药或固体制剂进行定量分析,常用的方法为相对峰强度法㊂晶型特征峰选取原则:①分别选取2种晶型特有的红外光谱吸收峰作为特征峰㊂②2种晶型的特征峰应独立而不受对方干扰㊂③特征峰强度应与晶型成分含量呈对应线性关系㊂对压力可致晶型状态发生转变的晶型原料供试品,制样时应避免压片法㊂(a)晶型原料药分析:采用相对峰强度法时分别选择2种晶型成分的特征吸收峰位置b1与b2,在同一红外光谱图上读取2种晶型成分的特征吸收峰的吸光度值A1与A2,计算二者特征吸收峰的吸光度比值r㊂通过配制一系列不同晶型比例的混晶样品,建立特征吸收峰的吸光度比值的对数值与晶型含量间的线性关系,绘制标准曲线,实现对混晶样品的晶型含量进行定量分析㊂(b)制剂中晶型原料药成分分析:采用相对峰强度法时分别选择晶型原料药特征吸收峰位置b1与空白辅料的特征吸收峰位置b2,在同一红外光谱图上读取2种晶型成分的特征吸收峰的吸光度值A1与A2,计算二者特征吸收峰的吸光度比值r㊂通过配制一系列含有不同质量晶型原料与空白辅料比例混合样品,建立特征吸收峰的吸光度比值的对数值与晶型原料药含量间的线性关系,绘制标准曲线,实现对固体制剂中晶型原料药含量进行定量分析㊂备注:其他国际公认用于物相分析的方法也可对多晶型进行定性定量分析㊂㊃043㊃9015药品晶型研究及晶型药物的质量控制技术与方法指导原则。
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药用优势药物晶型
药用优势药物晶型
引言
药物晶型是指药物分子在固态中的排列方式。
不同的晶型对于药物的
稳定性、生物利用度、溶解度等方面都有着重要影响。
因此，研究和
掌握药物晶型对于药物研发和生产具有重要意义。
一、药用优势
1.提高生物利用度
不同的晶型对于药物的生物利用度有着重要影响。
例如，一些药物只
有在特定的晶型下才能被人体消化吸收，而其他晶型则会被人体排出。
因此，研究和掌握正确的晶型选择对于提高药物生物利用度至关重要。
2.增加稳定性
不同的晶型具有不同的稳定性。
某些晶型会因为受到温度、湿度等环
境因素影响而发生结构变化，从而导致其失去活性或产生副作用。
因
此，在制备过程中选择稳定性较高的晶型可以有效提高产品质量。
3.改善溶解度
一些药物在特定的晶型下溶解性较差，难以被人体吸收。
但是，通过控制药物晶型，可以改善药物的溶解度，从而提高其生物利用度。
二、药物晶型的分类
1.单晶型
单晶型是指药物分子在固态中只存在一种排列方式。
单晶型具有较高的稳定性和生物利用度，因此在制备过程中通常会选择单晶型。
2.多晶型
多晶型是指药物分子在固态中存在多种排列方式。
多晶型具有较低的稳定性和生物利用度，因此在制备过程中需要进行筛选和选择合适的晶型。
3.非结晶态
非结晶态是指药物分子在固态中没有明显的排列方式。
非结晶态具有
较低的稳定性和生物利用度，但是由于其溶解度高，因此可以作为一种特殊的制剂形式使用。
三、药物晶型的研究方法
1.X射线衍射法
X射线衍射法是目前最常用的研究药物晶型的方法之一。
该方法通过测量药物样品对于X射线衍射光线的反射和散射情况来确定药物的晶型。
2.热分析法
热分析法是一种通过测量药物样品在不同温度下的热性质来确定药物晶型的方法。
该方法包括差示扫描量热法、热重分析法等。
3.核磁共振法
核磁共振法是一种通过测量药物样品中原子核在外加电磁场作用下的共振现象来确定药物晶型的方法。
四、结论
药物晶型对于药物的稳定性、生物利用度和溶解度等方面都有着重要影响。
因此，在进行药物制备和生产过程中，需要对于药物晶型进行深入的研究和掌握，以确保产品质量和有效性。