注射剂与滴眼剂

第四章
注射剂与滴眼剂
化学工程系 高健
第一节、概述
一、注射剂的含义与特点 1、概念 ： 将药物制成供注入体内的灭菌溶液、乳状液或混 悬液以及供临用前配成溶液或混悬液的无菌粉末。
2、特点
优点： 药效迅速、作用可靠 适用于不宜口服的药物：被消化液破坏、口服吸 收差、消化道刺激性强 适用于不宜口服的病人：不能吞咽、昏迷、严重 呕吐 产生局部定位作用 缺点： 使用不方便、注射疼痛 易交叉污染、安全性差 制备过程复杂、质量要求高、成本高
二、注射剂的分类与给药途径
按分散系统分： 溶液型：水针、油性注射剂 混悬型：只供肌注，不得静脉、椎管 乳浊型：静脉营养乳剂 固体粉末型：粉针剂
（二）给药途径
静脉注射：静推和静滴，非水溶液、混悬液不能使用，
所用注射剂不得添加抑菌剂。
椎管注射：注射剂的渗透压和pH应与脊椎液相等，不 含微粒，量不超过10ml. 肌肉注射：剂量1~5ml，刺激性太大的药物不宜使用。 皮下注射：水溶液为主，剂量1~2ml。 皮内注射：剂量0.2ml以下，常用于过敏性试验或疾病诊断。 其他途径：穴位注射、腹腔注射、关节腔注射、动脉注射。
等张溶液（isototlic solution） ：与血浆 的渗透压、红细胞膜张力相等的溶液， 属生物学概念 1. 生物学概念
2. =红细胞膜张力 3. 不会溶血
低渗注射液---红细胞胀破---溶血 高渗 --萎缩---缓慢注射 脊髓腔内注射---必须等渗
2. 调节等渗的计算方法
（1）渗透压摩尔浓度法 理想的毫渗透压摩尔浓度 （mOsm）= 毫摩尔浓度 ·溶质的质点数目
采用乙醇为注射用溶剂时浓度可高达50%，
如氢化可的松注射液。
可供肌肉或静脉注射，但浓度超过10%肌内
注射就有疼痛感。
其他注射用溶剂
(2) 甘油
本品与水或醇可任意混合。由于粘度，刺
激性等原因不能单独作为注射用溶剂，利 用它对许多药物具有较大溶解性的特点， 常与乙醇、丙二醇、水等混合应用。
也可以看出酸败的程度。
考虑到油脂氧化过程中，有生成过氧化物的可能性，
故最好对注射用油中的过氧化物加以控制。
注射用油的精制方法
1. 中和游离脂肪酸 2. 油皂分离 3. 脱色与除臭 4. 灭菌
三、其他注射用溶剂
(1) 乙醇
本品与水、甘油、挥发油等可任意混合。毒
性：对小白鼠的LD50静脉注射为1.973g/kg， 皮下注射为8.285g/kg。
二、污染热原的途径
(1) 从溶剂中带入 这是注射剂出现热原的主要
原因。 (2) 从原料中带入 (3) 从容器、用具、管道和装置等带入 (4) 制备过程中的污染 (5) 从输液器带入
三、热原的除去方法
(1) 高温法 250℃加热30分钟以上 (2) 酸碱法 玻璃容器、用具还可用重铬酸钾硫
附加剂在注射液中的主要作用：
（1）增加药物的理化稳定性 （2）增加主药的溶解度 （3）抑制微生物生长 （4）减轻疼痛或对组织的刺激性。
（一）渗透压调节剂 1. 物理化学概念
2. =血浆的渗透压 等渗溶液（isoosmotic solution） ：与血 3. 可能会溶血
浆渗透压相等的溶液，属于物理化学概 念

（五）抑菌剂 抑菌剂：
苯甲醇 对羟基苯甲酸丁酯、甲酯 苯酚 三氯叔丁醇 硫柳汞
用量% 1～2 0.01～0.015 0.25～0.5 0.25～0.5 0.001～0.01
（六）其它附加剂 1. 局部止痛剂 2. 助悬剂 3. 延效剂
第四节
注射剂的制备
一、注射剂车间的生产工艺与管理 《GMP，药品质量生产管理规范》 科学化、规范化、符合生产需要
芝麻油、大豆油、茶油 避光密闭贮存 质检： 无异臭、无酸败、色泽、澄明、 碘值、酸值、皂化值
碘值: 说明油中不饱和键的多少，碘值高，则不饱
和键多，油易氧化酸败 ，不适合注射用。
皂化值: 表示油中游离脂肪酸和结合成酯的脂肪酸
的总量多少，可看出油的种类和纯度。
酸值: 说明油中游离脂肪酸的多少，酸值高质量差，
注射用水的质量要求
注射用水的质量要求在《中国药典》2000年 版中有严格规定。
一般蒸馏水的检查项目如酸碱度、氯化物、
硫酸盐、钙盐、铵盐、二氧化碳、易氧化物、 不挥发物及重金属等均应符合规定。
pH为5.0~7.0, 氨含量 不超过0.00002%. 通过热原检查。 制备后12h内使用。
（二）注射用油
1mmol，NaCl = 2mOsm 1 ，CaCl2 = 3 1 ，葡萄糖 = 1
渗透压的计算
血浆（人体液）渗透压 = 298mOsm 等渗：= 血浆的渗透压 例题：配1000ml（1L）等渗NaCl注射液， 需NaCl多少克？(1mmolNaCl = 2mOsm )
2( X ÷ 58.5) 1000= 298 X 9g（0.9%）
家兔法。选用家兔作试验动物，是因为 家兔对热原的反应和人是相同的。 鲎试验法：体外热原试验法。利用鲎 (Limus polyphemus)的变形细胞溶解物 (amebecyte lysate)与内毒素之间的凝 集反应。灵敏度高。
鲎试验法
鲎试剂(一般0.1～0.2ml) 37C水浴中培育60分钟 供试品(一般0.1～0.2ml)
（一）液体安瓿剂的生产工艺流程
注射剂生产车间的划分：
一般生产区：无洁净度要求
控制区：洁净度为10万级或大于10万级
洁净区：洁净度为100级或1万级
控 制 区 要 求 温 度 18 ～ 28℃ ， 相 对 湿 度
50%～65%。 洁 净 区 要 求 温 度 18 ～ 24℃ ， 相 对 湿 度 45%～65%。亮度不应低于300Lx，噪声不 得超过80分贝。
1～65 0.01 0.05 0.04～4.0 0.2~1.0 7.0～11.5 0.5～2.0 0.21 0.2
（四）抗氧剂、金属螯合剂与惰性气体 螯合剂：
EDTA2Na
用量 0.01～0.05 用量 0.1～0.2 0.1～0.2 0.1～0.2 0.1
抗氧剂：
亚硫酸钠 亚硫酸氢钠 焦亚硫酸钠 硫代硫酸钠
三、注射剂的质量要求
无菌 无热原 澄明度 安全性 渗透压 pH 稳定性 其它
第二节 热原
热原(Pyrogens)是微生物的代谢产物。
大多数细菌都能产生，致热能力最强的 是革兰氏阴性杆菌所产生的热原。霉菌 甚至病毒也能产生热原。 含有热原的输液注入人体，大约半小 时以后，就使人体发冷、寒战、体温升 高、身痛、出汗、恶心呕吐等不良反应， 有时体温可升至40℃，严重者出现昏迷、 虚脱，甚至有生命危险。
3、等张浓度的测定
等渗溶液、等张溶液: 0.9%NaCl，等渗、等张 红细胞膜对某些药物不是理想的半透膜 （盐酸普鲁卡因、甘油、、、） 甘油红细胞水红细胞溶血 0.36~0.45%NaCl溶液也会出现溶血现象 两种溶液的溶血现象相同-----渗透压相同
（二）pH值调节剂
正常人体血液pH值为：7.35-7.45
可供肌内、静脉等给药。采用丙二醇为溶剂的有
安定注射液。
毒性：小鼠腹腔注射的LD50 为9.7g/kg，皮下注射
LD50为18.5g/kg，静脉注射LD50为5～8g/kg。
常用浓度为1%～50%。
(4) 二甲基乙酰胺(Dimethylacetamide, DMA)
本品为澄明的中性液体，能与水、乙醇
（二）热原的性质
(1)耐热性 热原在60℃加热小时，250℃30～45 分钟或650℃1分钟可使热原彻底破坏。 (2) 滤过性 热原体积小，约在1～5nm之间，故一 般滤器均可通过。但活性炭可以吸附热原； (3) 水溶性 热原能溶于水； (4) 不挥发性 热原本身不挥发，但在蒸馏时，往往 可随水蒸汽雾滴带入蒸馏水； (5) 其它 热原能被强酸、强碱破坏，也能被强氧化 剂如高锰酸钾或过氧化氢所钝化，超声波也能破坏 热原。
酸清洁液或稀氢氧化钠处理，可将热原破坏；
(3) 吸附法 活性炭对热原有较强的吸附作用，
同时有助滤脱色作用。常用量为0.1%～0.5%。
(4) 离子交换法
(5) 凝胶滤过法 分子筛 (6) 反渗透法、超滤法
生产过程避免微生物的污染、繁殖
四、检查热原的方法
热原检查目前各国药典法定的方法仍为
毒性：对小白鼠的LD50 皮下注射为10ml/kg，
肌内注射6ml/kg，大白鼠静脉注射LD50 为 5～6g/kg。
常用浓度一般为1～50%。
(3) 丙二醇
即1, 2-丙二醇，本品与水、乙醇、甘油相混溶，
能溶解多种挥发油。
在注射剂中，本品在一般情况下稳定，但高温下
(250℃以上)可被氧化成丙醛、乳酸、丙酮酸及醋 酸，丙二醇已广泛用作注射用溶剂，其特点是溶 解范围较广。
观察结果
第三节、注射剂的溶剂、附加剂
注射剂的溶剂包括：
注射用水、
注射用油、 其他注射用非水溶剂。
（一）注射用水
原水纯化水 注射剂用水灭菌注射用水 纯化水 用原水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法 或其它适宜的制得的供药用的水，可作为配制普通 药物制剂的溶剂或试验用水，不得用于注射剂的配 制。 注射用水 为纯化水经蒸馏所得的蒸馏水，作为配 制注射剂用的溶剂。 灭菌注射用水 为灭菌后的注射用水，主要用于注 射用灭菌粉末的溶剂或注射液的稀释剂。
1%NaCl，冰点= 0.58 °C
2%盐酸普鲁卡因，冰点= 0.244 °C ） W = （ 0.52 a）/ b = （ 0.52 0.244 ）/ 0.58 = 0.478g
(3)氯化钠等渗当量法:
1g药物 呈等渗效应的NaCl量 （1g药物 = X g NaCl， 0.9%NaCl = 血浆渗透压） X = 0.009V – EW