盐酸青藤碱二元醇质体的制备及其体外性质研究
青龙衣的化学成分和抗肿瘤活性研究
青龙衣的化学成分和抗肿瘤活性研究黄成钢;阎新佳;邹晓祺;刘影;李钧;辛国松;李博;季宇彬【摘要】研究青龙衣的化学成分及抗肿瘤活性．利用硅胶柱色谱和开放ODS柱色谱等分离技术从青龙衣的95％乙醇提取物中分离得到了11个化合物，通过理化性质、波谱数据分析等方法，鉴定了全部化合物结构．采用MTT法，选取人胃癌细胞株（ SGC7901），人肝癌细胞株（ HepG2），人肺腺癌细胞株（A549），乳腺癌细胞株（MCF7），结肠癌细胞株（LoVo）对化合物体外抗肿瘤作用进行筛选．从青龙衣中分离鉴定了11个化合物，分别为正二十九烷醇（nonacosanol）（1），[1-（4＇-甲氧基苯基）-7-（3＇-甲氧基，2＇-羟基苯基）-3＇，4＇-环氧-3-庚酮[3＇，4＇-epoxy-1-（4＇-methoxylphenyl）-7-（3＇-methoxyl-2＇-hydroxyphenyl）-heptane-3-one]（2），正三十一烷醇（hentriacontanal）（3），1-（4＇-羟基苯基）-7-（3＇-甲氧基-4＇-羟基苯基）-庚烷-3-醇[1-（4＇-hydorxyphenyl）-7-（3＇-me-thoxy-4＇-hydorxyphenyl）-hepta-3-ol]（4），4，6-二羟基-3，4-二氢-1-萘酮（4，6-dihydroxy-3，4-dihydro-naphthalenone）（5），胡桃醌（5-hydroxy-1，4-naphthoquinone）（6），β-谷甾醇（beta-sitosterol）（7），齐墩果酸（oleanolic acid）（8），香草酸（vanillic acid）（9），槲皮素（quercetin）（10），香草醛（vanillin）（11）．化合物5、10对肿瘤细胞均有很强的生长抑制作用，IC50≤35μmol/L．化合物8对肿瘤细胞有较强的生长抑制作用，IC50≤58μmol/L．化合物2、3、6和7对个别肿瘤细胞有作用，其他化合物对肿瘤细胞没有生长抑制作用．11个化合物均为已知化合物，其中化合物1，3，10，11为属内首分，化合物5、8和10均具有较显著的抗肿瘤活性．%To study the chemical constituents in the epicarp of Juglans mandshurica and anti-tumor activity, 11 compounds were isolated from 95%ethanol fraction in the green walnut husks of J .mandshurica by silica gel column chromatography and open ODS column chroma-tography separation techniques .By the method of physicochemical properties and spectral data analysis , all of the compounds structures were identified .MTT assay was used to screen the anti-tumor effect of compounds in vitro , including human gastric cancer cell line ( SGC 7901), human hepatocellular carcinoma cell line (HepG 2), human lung adenocarcinoma cell line ( A 549 ) , breast cancer cell line ( MCF7 ) and colon cancer cell lines ( LoVo ) . Results indicated that Eleven compounds were isolated and identified as nonacosanol (1), [3',4'-epoxy-1-( 4'-methoxylphenyl ) -7-( 3'-methoxyl-2'-hydroxyphenyl ) -hep-tane-3-one](2),hentriacontanal(3),1-(4'-hydorxyphenyl ) -7-(3'-methoxy-4'-hydorxyphenyl)-hepta -3 -ol(4), 4,8 -dihydroxy -3,4 -dihydro -naphthalenone (5), 5-hydroxy -1,4-naphth oquinone(6), beta-sitosterol(7), oleanolic acid(8), vanillic acid(9), quercetin(10), vanillin(11).Compound 5 and 10 had very strong growth inhibition effect on tumor cells with IC 50 less than or equal35μmol/pound 8 had bet-ter anti-tumor activity than the others with IC 50 less than or equal 58 μmol/pound 2, 3, 6 and 7 had anti-tumor activity on one or two kinds of tumor cells , other compounds had not growth inhibition effect on tumor cells .11 compounds are known compounds , and com-pound 1, 3, 10 and 11 are isolated from Juglans genus for the first time .Compound 5, 8 and 10 have the more significant antineoplastic activity in vitro .【期刊名称】《哈尔滨商业大学学报（自然科学版）》【年(卷),期】2014(000)005【总页数】6页(P517-521,541)【关键词】青龙衣;化学成分;MTT法;抗肿瘤活性【作者】黄成钢;阎新佳;邹晓祺;刘影;李钧;辛国松;李博;季宇彬【作者单位】哈尔滨商业大学药物所博士后科研工作站，哈尔滨150076;哈尔滨商业大学药学院哈尔滨150076;哈尔滨商业大学生命科学与环境科学研究中心，哈尔滨150076;哈尔滨商业大学生命科学与环境科学研究中心，哈尔滨150076;哈尔滨商业大学生命科学与环境科学研究中心，哈尔滨150076;哈尔滨商业大学生命科学与环境科学研究中心，哈尔滨150076;哈尔滨商业大学生命科学与环境科学研究中心，哈尔滨150076;哈尔滨商业大学药物所博士后科研工作站，哈尔滨150076【正文语种】中文【中图分类】R284青龙衣为胡桃科植物核桃(Juglansi regia L.)和胡桃楸(J.mandshurica Maxim).的未成熟果皮，味辛、苦，性涩、平，在中国作为中草药应用已有千年的历史，中医多以其清热解毒、祛风疗癣、止痛止痢功效入药.现代药理研究表明青龙衣具有较强的镇痛和抗肿瘤作用，其乙醇粗提物具有较好的细胞毒活性[1-3].研究表明核桃属植物普遍含有二苯庚烷、萘醌、黄酮及苯丙素类化合物[4-7]，为明确青龙衣的抗癌活性物质基础，对青龙衣乙醇提取物进行了系统的化学成分研究，从中分离得到11个单体化合物，通过1H-NMR、EI-MS等技术以及与文献化合物数据对照等方法确定这些化合物分别为正二十九烷醇(nonacosanol)，[1-(4'-甲氧基苯基)-7-(3''-甲氧基,2''-羟基苯基)-3',4''-环氧-3-庚酮[3',4''-epoxy-1-(4'-methoxylphenyl)-7-(3''-methoxyl-2''-hydroxyphenyl)-heptane-3-one]，正三十一烷醇(hentriacontanal)，1-(4'-羟基苯基)-7-(3''-甲氧基-4''-羟基苯基)-庚烷-3-醇1-(4'-hydorxyphenyl)-7-(3''-methoxy-4''-hydorxyphenyl)hepta-3-ol)，4,8-二羟基-3,4-二氢-1-萘酮(4,8-dihydroxy-3,4-dihydro-naphthalenone)，胡桃醌(5-hydroxy-1,4-naphthoquinone)，β-谷甾醇(beta-sitosterol)，齐墩果酸(oleanolic acid)，香草酸(vanillic acid)，槲皮素(quercetin)，香草醛(vanillin).11个化合物均为已知化合物.本文采用MTT法对从中药青龙衣中分离得到的11个化合物进行了抗肿瘤活性筛选，为今后抗肿瘤作用机制以及作用靶点的进一步研究提供理论依据.1 实验部分1.1 实验仪器与试剂EYELA SB-2000旋转蒸发仪(上海爱朗仪器有限公司)；Bruker-500MHz型核磁共振仪(德国Bruker公司)；G1956A型质谱仪(美国Agilent公司)；CO-150型二氧化碳培养箱(美国NBS公司)；CKX-41-32型倒置显微镜(日本OLYMPUS公司)；Model 680 酶标仪(美国BIO RAD公司)；AR2140分析天平(美国OHAUS公司)；DL-CJ-IND型医用洁净工作台(北京东联哈尔仪器制造有限公司)；反相硅胶C18(北京绿百草科技发展有限公司)；柱色谱硅胶、薄层色谱硅胶(GF254)(青岛海洋化工厂)；注射用羟基喜树碱(HCPT，哈尔滨圣泰药业，20070430)；MTT(Sigma公司)；RPMI 1640细胞培养基、胰蛋白酶(Invitrogen 公司)；胎牛血清(FCS，杭州四季青生物工程材料有限公司)；二甲基亚砜(DMSO，天津市博迪化工有限公司).所用试剂均为分析纯.青龙衣药材采于黑龙江伊春，经哈尔滨商业大学药学院张德连教授鉴定为胡桃科胡桃树属植物胡桃楸(Juglands mandshurica Maxim.)未成熟果实的干燥肉质果皮.人胃癌细胞株(SGC7901)，人肝癌细胞株(HepG-2)，人肺腺癌细胞株(A549)，人肠癌细胞株(LoVo)，乳腺癌细胞株(MCF7)，由哈尔滨商业大学生命科学与环境科学研究中心提供.1.2 提取与分离取青龙衣药材8.0 kg粉碎至20～30目，加10倍量95%乙醇浸泡12 h再超声提取30 min(40kHz)，过滤，药渣继续加10倍量95%乙醇热回流1 h.过滤，药渣弃掉，合并药液减压浓缩(温度不超过40 ℃)药膏挥至无醇味.得浸膏880.1 g.加水适量使其混悬，依次用石油醚、氯仿、乙酸乙酯、正丁醇萃取，分别浓缩回收萃取液.得石油醚萃取层95.0 g、氯仿萃取层120.1 g、乙酸乙酯萃取层15.5 g、正丁醇萃取层80.0 g和水层.对石油醚萃取物(95.0 g)经反复硅胶柱层析，以石油醚-丙酮梯度洗脱，TLC跟踪检查合并相同流分.合并石油醚-丙酮(50∶1)流分，再上硅胶柱层析，石油醚-丙酮(100∶1)洗脱，经丙酮重结晶得到化合物1(25.0 mg).对氯仿萃取物(20.0 g)经反复硅胶柱层析，以氯仿-甲醇梯度洗脱，TLC跟踪检查合并相同组分，氯仿流分用硅胶柱层析，石油醚-乙酸乙酯(10∶1)洗脱得到化合物2(2.0 mg)，氯仿-甲醇(200∶1)流分用硅胶柱层析，经氯仿-甲醇(300∶1)洗脱，洗脱流份再经硅胶柱色谱石油醚-丙酮(100∶1)洗脱得化合物3(5.0 mg).氯仿-甲醇(100∶1)流份继续硅胶柱层析，所得主要流分经反相C18处理40%～50%甲醇梯度洗脱得到化合物4(10.0 mg).氯仿-甲醇(50∶1)流份继续硅胶柱层析，石油醚-乙酸乙酯(10∶1)洗脱，再经硅胶柱色谱甲醇梯度洗脱得到化合物5(5.0 mg).对乙酸乙酯萃取物(15.0 g)反复硅胶柱层析，以氯仿-甲醇梯度洗脱，氯仿-甲醇(200∶1)流份经硅胶柱层析，石油醚-丙酮(200∶1)洗脱得到较纯的Ⅰ和Ⅱ，Ⅰ经石油醚反复重结晶得到化合物6(20.0 mg)，Ⅱ经丙酮反复重结晶得到化合物7(40.0 mg).氯仿-甲醇(150∶1)主要流份继续硅胶柱层析，氯仿-甲醇(200∶1)洗脱首先得到黄色物质，继续上硅胶柱氯仿洗脱，所得的流份经甲醇反复重结晶得到化合物8(10.0 mg).氯仿-甲醇(100∶1)洗脱得到化合物11(10.0 mg).氯仿-甲醇(50∶1)得到的流份经硅胶柱层析，氯仿-甲醇(150∶1)洗脱，所得主要流份在再次经硅胶柱层析氯仿-甲醇(100∶1-50∶1)梯度洗脱，氯仿-甲醇(100∶1)主要流份经ODS柱色谱处理50%～70%甲醇梯度洗脱得到化合物9(10.0 mg)和化合物10(5.0 mg).1.3 细胞培养细胞生长至高密度(90%融合)时，吸去原培养液，用PBS洗涤细胞2次，加1 mL 胰酶(0.25%)后，在倒置显微镜下观察，当细胞中呈现圆粒状达到50%以上时，吸出胰酶，加入2 mL含10%胎牛血清的RPMI 1640培养液，用滴管将生长于培养瓶壁的细胞吹下，并混合均匀，按1∶4至1∶6的比例转移至新培养瓶后，加适量含10%胎牛血清的RPMI 1640培养液，置于5%、37 ℃、二氧化碳培养箱中培养.1.4 MTT法筛选化合物的抗肿瘤活性将处于对数生长期的5株细胞分别用0.25%胰酶消化后，用含10%胎牛血清的RPMI 1640培养液稀释成浓度为5×104个/mL的细胞悬液，以每孔100 μL 接种于96孔培养板中，在37 ℃、CO2培养箱中培养.培养24 h后，给药组加入不同浓度的药品，每孔加100 μL的药液，每孔总液体量为200 μL，每个药物浓度设5个浓度、4个平行孔，空白对照组每孔加100 μL的RPMI 1640培养液，置于37 ℃、5 % CO2培养箱中培养.72 h后，弃上清，在培养板中加入MTT(100 μL/孔)，置于37 ℃继续培养4 h后，小心弃去上清液，每孔加入200 μL的DMSO，在微型振荡器上振荡5 min后，用酶标仪测定OD570nm值，并计算IC50.生长抑制率% =× 100 %2 实验结果化合物(1)为白色无定型粉末，溶于CHCl3、石油醚中，难溶于水，10%硫酸乙醇溶液显色呈紫红色.ESI-MS (m/z)：425.6 [M+H]+，447.3 [M+Na]+，表明分子质量应为424，结合1H-NMR (CDCl3-d, 500 MHz)，推测该化合物呈现典型的长链脂肪烷醇特征，给出了末端甲基、羟甲基、以及链中(CH2)n质子，δH 0.96 (3H, t, J = 6.8 Hz)为末端甲基质子信号.δH 1.29 (52H, brs)提示该化合物存在(CH2)26的片段.δH 3.53 (2H, t, J = 6.8 Hz), 1.48(2H,m)分别为羟甲基和相邻的亚甲基质子信号，将化合物1的1H-NMR数据与文献[8-9]中的正二十九烷醇对照，波谱数据基本一致，故鉴定化合物1为正二十九烷醇(nonacosanol).化合物(2)为白色针状结晶(甲醇)，易溶于有机溶剂，难溶于水.三氯化铁-铁氰化钾反应阳性，提示结构中有酚羟基存在.ESI-MS给出356 [M]+，表明分子质量应为356.在1H-NMR(DMSO-d6,500 MHz)中，存在一组ABX偶合芳香质子信号：δH 6.68 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.92 (1H, dd, J = 8.0, 2.0 Hz) 和4.14 (1H, d, J = 2.0 Hz)；一组AB偶合系统的芳香质子信号：δH 6.42 (1H, d, J = 8.0 Hz)，6.68 (1H ,d , J = 8.0 Hz) 提示该化合物中纯在两个苯环.高场区根据偶合常数也可以观察到共有6组氢信号，每组均为两个偕偶氢；除以上信号外，3.66 (3H, s)，3.82 (3H, s) 有两个甲氧基信号.5.44 (1H, brs)处为一个宽单峰，提示为羟基信号峰.以上数据与已知文献[10]对照基本一致，故鉴定化合物2为[1-(4'-甲氧基苯基)-7-(3''-甲氧基,2''-羟基苯基)-3',4''-环氧-3-庚酮[3',4''-epoxy-1-(4'-methoxylphenyl)-7-(3''-methoxyl-2''-hydroxyphenyl)-heptane-3-one].化合物(3)为白色固体粉末，溶于石油醚，氯仿，难溶几乎不溶于水；ESI-MS (m/z)：453.6 [M+H]+，475.3 [M+Na]+，表明分子质量为452，1H-NMR (CDCl3-d, 500 MHz) 谱呈现出典型的脂肪烷醇特征，给出了末端甲基、羟甲基、以及链中(CH2)n质子，δH 0.86 (3H, t, J = 6.4Hz) 为末端甲基质子.从δH 1.27 (56H, brs) 处为一多个亚甲基集合在一起给出的宽峰，应为链中(CH2)28片段.δH 1.57 (2H, m)为羟甲基相连亚甲基.δH 3.66 (2H, t, J = 6.8 Hz) 为羟甲基上的2个质子，与文献[11-12]对照基本一致，因此鉴定化合物3为正三十一烷醇(hentriacontanal).化合物(4)为黄色油状物，三氯化铁-铁氰化钾反应阳性，示存在酚羟基.ESI-MS (m/z)：331.0 [M+H]+，353.2 [M+Na]+，所以推测分子质量为330.1H-NMR (CDCl3-d, 500 MHz) 谱中，δH 6.71 (1H, d, J = l.7 Hz), 6.54 (1H, d, J = 7.1 Hz), 6.54 (1H, dd, J = 7.1, 1.7 Hz) 提示存在一个ABX耦合系统的苯环，δH6.94(2H, d, J = 8.3 Hz) 和6.64 (2H, d, J = 8.3 Hz) 提示存在一个AA'BB'耦合系统的苯环.高场区除了给出了一个甲氧基取代基δH 3.72 (3H,s) 之外，还给出了若干脂肪链上质子.与文献[13-14]对照基本一致，因此鉴定化合物4为1-(4'-羟基苯基)-7-(3''-甲氧基-4''-羟基苯基)-庚烷-3-醇[1-(4'-hydorxyphenyl)-7-(3''-methoxy-4''- hydorxyphenyl)-hepta -3-ol].化合物(5)为黄色油状物，难溶于水，易溶于有机溶剂.盐酸镁粉反应显色呈橙红色，推断可能为酮类化合物.根据GC-MS所得数据，推测分子质量为160.在1H-NMR(DMSO-d6,500 MHz)中，δH 7.07 (1H, dd, J = 8.0, 2.0 Hz), δH7.25 (1H, dd, J = 8.0 Hz), δH7.32 (1H, dd, J = 2.0 Hz)提示存在一个1,3,4取代的苯环；在δH 9.89有一个活泼氢信号，判断为苯环上的酚羟基；δH 2.12～2.15(2H, m)，判断其为3位上的两个质子；在δH 5.10(1H, dd, J = 8.7, 4.0 Hz)，为B环上的4位上的质子；在δH 5.29有一个活泼氢，为B环上连接的酚羟基；在δH 2.43与δH 2.91各有一个氢信号，确定其为B环上的2位上的氢信号.查阅相关文献[15]，综合以上信息推断化合物5为4,6-二羟基-3,4-二氢-1-萘酮(4,6-dihydroxy-3,4-dihydro-naphthalenone).化合物(6)为橙黄色针状晶体，mp158～159 ℃，不溶于冷水，微溶于热水，溶于乙醇、乙醚，与氯仿、苯混溶.无色亚甲蓝溶液薄层显色呈蓝色，示可能为醌类化合物.产生的1H-NMR数据δH 11.9的单峰为羟基中质子的吸收，δH 7.65～7.68附近的组峰为萘醌环C7-H、C8-H两个质子的吸收，δH 7.28～7.32附近的组峰是萘醌环上C6-H质子的吸收，δH 6.96-6.99附近的组峰是萘醌环上C2-H、C3-H两个质子的吸收，与文献值中胡桃醌一致[16]，薄层色谱与胡桃醌标准品的Rf值一致，HPLC检视与胡桃醌对照品的保留时间一致.综合以上信息推断化合物6为5-羟基-1,4-萘醌(5-hydroxy-1,4-naphthoquinone)即胡桃醌.化合物(7)为白色针状晶体，易溶于有机溶剂.薄层色谱用硫酸乙醇显色剂显色为紫红色.Liberman-Burchard反应呈阳性，表明此化合物是甾体或三萜.mp139-141 ℃.ESI-MS(m/z)；415.4[M+H]+，437. 7[M+Na]+，推测分子质量为414，1H-NMR(CDCl3-d,500 MHz)，在δH 0.6-1.2之间有6个甲基氢信号，符合β-谷甾醇中甲基峰数.δH 0.67(3H, s)，1.02 (3H, s)，分别对应18、19位的角甲基质子.δH 0.83 (3H, d, J = 6.8 Hz)，0.84(3H, t, J = 7.3 Hz)，0.87 (3H, d，J=6.8 Hz)，0.92 (3H, d, J = 6.3 Hz)，分别对应27、29、26、21位的甲基质子信号，δH 3.53 (1H, m) 处可见一连氧碳氢信号，应为3-H信号.δH 5.35 (IH, d, J = 5.2 Hz)为一双键上质子信号，证明结构中有1个双键，同时说明双键另一端碳应为季碳，化合物的理化性质和光谱数据与文献[8,17-19]报道基本一致.因此鉴定化合物7为β-谷甾醇(beta-sitosterol).化合物(8)为白色针晶(乙醇中重结晶)；Liebermann-Burchard反应显紫红色，表明为三萜或甾体类，可溶于有机溶剂，难溶于水.ESI-MS(m/z)；456.8 [M+]，481.1[M+Na+H]+，表明分子质量为456.1H-NMR谱中 (CDCl3-d,500 MHz)谱中δH 1.14 (3H,s)，0.97 (3H,s)，0.93 (3H,s)，0.91 (3H,s)，0.87 (3H,s)，0.79 (3H,s)，0.75 (3H,s)这7个单峰对应骨架上的7个角甲基.δH 4.30 (1H, d, J= 4.6 Hz, OH-3)， 5.29 (1H, t, J = 3.0 Hz, 12-H), 3.21 (1H, dd, J = 11.0, 4.4 Hz, 3-H), 2.83 (1H, dd, J = 9.6, 2.5 Hz, 18-H) 分别对应C12-H、C3-H和C18-H.光谱数据与文献[20-21]报道一致，确定化合物8为齐墩果酸(oleanolic acid).化合物(9)为白色晶体，三氯化铁-铁氰化钾反应阳性，表明有酚羟基的存在，溴酚蓝反应阳性，表明有羧基的存在ESI-MS(m/z)：169.0[M+H]+，191.1[M+Na]+，215.8[M+2Na+H]，表明分子质量为168.在1H-NMR谱中(CDCl3-d,500 MHz)在芳香区可见一组耦合系统，三个质子δH 6.87 (1H, d, J = 8.6 Hz)，7.09 (1H, d, J = 8.6 Hz)，7.95 (1H, s, H-2)说明存在ABX耦合的三取代苯环系统，δH 12.11 (1H,s)为羧基质子，δH 3.98 (1H,s) 处为一个甲氧基质子，δH 9.89 (1H,s) 为酚羟基质子，Emerson反应阴性提示羟基的对位有取代基，其波谱数据信息与文献中香草酸的数据[22]对照基本一致，故鉴定化合物9为3-甲氧基-4-羟基苯甲酸，即香草酸(vanillic acid).化合物(10)为黄色针状结晶(氯仿-甲醇)，三氯化铁-铁氰化钾反应呈阳性，HCl-Mg反应呈阳性，显示该化合物为多羟基取代黄酮类化合物.ESI-MS(m/z)：303.1[M+H]+，325.1[M+Na]+，348.4[M+2Na]，表明分子质量为302.1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) 谱中：δH 6.25 (1H, d, J = 1.6 Hz), 6.40 (1H, d, J = 1.6 Hz)为典型的5，7-二氧取代黄酮A环6、8位的质子信号；δH 7.67 (1H,s), 7.54(1H, d, J = 8.5 Hz), 6.88 (1H, d, J = 8.5 Hz)为黄酮B环2'位、6'位、5'位的质子信号，表示B环为3',4'-二氧取代，低场区δH 12.47、9.35、9.35为3个活泼质子信号，结合化学位移分别归属为5位、3'位和4'位羟基.δH 10.7 (1H,s) 为A环7位羟基质子信号，9.33 (1H, s) A环3位羟基质子信号，1H-NMR谱数据与文献[23]报道的槲皮素相符.经与己知槲皮素对照品进行共薄层检测，以3种溶剂系统展开Rf值均一致，且显色过程完全相同，故鉴定该化合物为槲皮素(quercetin).化合物(11)为无色晶体，三氯化铁-铁氰化钾反应阳性，表明有酚羟基的存在，ESI-MS(m/z)：153.1[M+H]+，176.3[M+Na]+，199.0[M+2Na]，表明分子质量为152.在1H-NMR谱中(CDCl3-d,500 MHz)在芳香区可见一组耦合系统，三个质子δH 7.11 (1H, d, J = 8.0 Hz, H-5), 7.31 (1H, d, J = 8.0 Hz, H-6)，7.61 (1H, s, H-2) 说明存在ABX耦合的三取代苯环系统，δH 3.61 (1H, s)处为一个甲氧基质子，δH 9.71 (1H, s) 为一醛基质子，Emerson反应阴性提示羟基的对位有取代基，其波谱数据信息与文献中香草醛的数据[24-25]对照基本一致，故鉴定化合物11为3-甲氧基-4-羟基苯甲醛，即香草醛(vanillin).青龙衣中提取的11种化合物对5株肿瘤细胞的半数抑制浓度(IC50)见表1.化合物(5)和化合物(6)的抗肿瘤活性较强，对肿瘤细胞有很强的生长抑制作用.化合物(10)对肿瘤细胞有较强的生长抑制作用.化合物(4)对A549和MCF7的生长抑制作用较明显；化合物(2)对SGC7901，HepG-2，MCF7有较为显著的生长抑制作用；化合物(8)对MCF7细胞有一定的生长抑制作用；化合物(9)对A549细胞有一定的生长抑制作用，但是对其它细胞的生长抑制作用不明显.化合物(1)、化合物(3)、化合物(7)和化合物(11)对肿瘤细胞没有生长抑制作用.表 1 MTT实验中化合物1-11的IC50No.IC50/(μmol·L-1)SGC7901HepG-2A549MCF7LoVo12.30×106±0.78×1043.88×109±1.29×1072.53×104±×102 1.27×102±2.36266.12±0.5980.90±0.8229.74±0.131.25×107±2.26×10532.4 9×105±0.54×1032.26×107±0.83×1052.09×1010±4.51×1085.70×104±3.49×10242.49×102±4.281.49×102±3.8156.05±2.4133.82±1.79528.14±0.8123. 89±0.4322.42±0.7720.51±0.98621.20±0.5634.70±0.9124.80±0.6525.47±0.6 777.48×1021±3.56×10201.50×109±3.95×1071.25×108±3.28×1061.12×10 7±2.94×1053.29×105±1.66×1038114.44±3.02117.60±3.10154.52±4.0794.89±2.5092.00×103±10.501.43×103±13.9093.5±0.641.16×102±0.761053.61±1.4147.81±1.2657.16±1.5154.56±1.44114.68×105±3.24×1031.94×106±1. 30×1041.36×108±1.19×10612.54×104±10.47×1028.23×104±10.64HCPT50 .74±1.3450.25±1.3239.42±1.0440.34±1.0644.12±1.51参考文献：[1] 刘薇, 林文翰.青龙衣毒性作用及体外抗肿瘤作用的实验研究[J].中国中药杂志, 2004,29 (9):887-890.[2] 季宇彬, 马宏图, 杨波, 等. 青龙衣不同提取部位的抗肿瘤作用研究[J]. 中草药, 2004, 35 (20): 1145-1147.[3] 曲中原, 邹翔, 崔兰, 等. 青龙衣不同萃取部位抗肿瘤活性研究[J]. 上海中医药杂志, 2009, 43(468): 87-90.[4] 易醒, 谢明勇, 肖小年. 胡桃科植物化学及生物活性研究概况[J]. 中草药, 2001, 32(6): 559-561.[5] 姚焕英, 唐静成, 张鞍灵, 等. 核桃属植物化学成分及生物活性研究[J]. 西北植物学报, 2003, 23(9): 1650-1655.[6] LIU J X, MENG M, LI C, et al. 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天_然_产_物_化_学刘湘版
提取：将有效成分从天然物质中提出的过程 分离：将提取中混合的性质相同或不同的成分 进一步分开的过程
研究天然产物化学成分的基本步骤
原材料 提取
总提取物 目的化合物 初步分离 不同部位
结构Байду номын сангаас饰 人工合成
单体化合物
精细分离纯化
一、天然产物化学成分的预实验
1.基本原理： 根据各成分极性的不同，先系统地分成几个不 同部分，然后利用显色反应或沉淀反应，或结 合纸色谱、薄板色谱，定性判断各部分中可能 含有的化合物类型。
提取分离
结构测定 生物活性 在理解的基础上，用自己的语言来消化和记忆， 善于归纳和总结，做到触类旁通，举一反三；
Chapter
2
天然产物的提取分离和结构鉴定
主要内容
一、天然产物化学成分的预实验与提取 二、色谱分离分析方法 三、结晶和重结晶 四、天然产物化学成分的结构鉴定
§2.1天然产物化学成分的预实验与提取
§1-2天然产物的生物合成
1.2.1 一次代谢与二次代谢 1.2.2 二次代谢产物的生物合成途径
1．一次代谢：
二氧化碳、水
各种代谢 光合作用
糖和氧气
糖、蛋白质、脂质、核酸
这些是植物生存不可缺少的物质，该过 程存在于所有的绿色植物中，称为一次代谢 过程，产生的物质称为一次代谢产物 （primary metabolite）。
4.氨基酸（amino acid pathway）途径：
生成青霉素、头孢菌素、生物碱
5.混合途径：复杂的化合物
（1）醋酸-丙二酸-莽草酸途径
（2）醋酸-丙二酸-甲羟戊酸途径 （3）氨基酸-甲羟戊酸途径 （4）氨基酸-醋酸-丙二酸 （5）氨基酸-莽草酸途径
简介：轮环藤宁
简介：轮环藤宁cyclen及其衍生物对过渡金属阳离子、重金属阳离子、镧系和锕系离子，甚至对有机或无机阴离子都表现出选择性配位性质，其准确行为依赖于其上取代基的性质，这种多样性使它们在众多领域具有广泛的应用价值。
cyclen及其衍生物最重要的应用是制备影像医学中必备的各种造影剂，这方面的研究工作已有很多综述总结过，对它们与镧系Ln(Ⅲ)形成的配合物用作磁共振造影剂的可能性也已进行了广泛深入的研究，其中Na[Gd(DOTA)(H2O)]是最典型的代表，它始创于1980 年，已用于临床多年。
cyclen衍生物与重金属形成的配合物也可用作x射线造影剂。
在基础生物医学研究领域，cyclen及其衍生物也具有巨大的应用潜力，如Kimura等通过系统研究发现，Zn2+~cyclen配合物能选择性地与胸腺嘧啶和尿嘧啶结合，使含有这些碱基的核苷可以被双 Zn2+~cyclen配合物特异性地识别．基于这种性质可发展出人造磷酸酯受体，为探测、分离或运载在生物体内广泛存在并有重要生物意义的磷酸酯提供新方法。
1.1 产品标识符产品名称: 轮环藤宁1.2 鉴别的其他方法1,4,7,10-Tetraazacyclododecane1.3 有关的确定了的物质或混合物的用途和建议不适合的用途仅用于研发。
不作为药品、家庭或其它用途。
台州保隆 86-576-887028532. 危险性概述2.1 GHS-分类皮肤刺激(类别 2)；眼睛刺激(类别 2A)2.2 GHS 标记要素，包括预防性的陈述象形图，警示词，警告，危险申明：H315：造成皮肤刺激。
H319：造成严重眼刺激。
警告申明预防P264：操作后彻底清洁皮肤。
P280：穿戴防护手套/眼保护罩/面部保护罩。
响应P302 + P352：如皮肤接触：用大量肥皂和水清洗。
P305 + P351 +P338：如与眼睛接触，用水缓慢温和地冲洗几分钟。
如戴隐形眼镜可方便地取出，取出隐形眼镜，然后继续冲洗.P321：具体治疗(见本标签上提供的急救指导)。
温敏凝胶的研究进展
温敏凝胶的研究进展陈桂添;吴艳婷;时军;张慧迪【摘要】温敏凝胶因具相变特性被作为定点、定时、定量给药载体而成为近年来的研究热点.以＆quot;温敏凝胶＆quot;＆quot;凝胶材料＆quot;＆quot;给药途径＆quot;等为关键词,检索多个数据库,对温敏凝胶的给药途径、用药部位及应用情况等进行综述,为其在生物医药领域的研发及临床应用提供相关参考.【期刊名称】《广东药科大学学报》【年(卷),期】2017(033)004【总页数】5页(P556-560)【关键词】温敏凝胶;载体;给药途径;临床应用【作者】陈桂添;吴艳婷;时军;张慧迪【作者单位】广东药科大学中药学院,广东广州510006【正文语种】中文【中图分类】R943自田中丰一在1975年发现聚丙烯酰胺因响应温度的变化产生溶胀和收缩功能的温敏特性开始，温敏凝胶便受到了专家和学者的广泛关注[1]。
温敏凝胶(hermosensitive gels)是指以溶液状态给药后，利用高分子材料对外界温度的响应而在用药部位立即发生相转变，由液态转化为非化学交联半固体凝胶的制剂[2]。
应用于温敏凝胶的高分子材料，能随环境温度改变而发生一定的相变，具有最低临界溶解温度(lower critical solution temperature，LCST)，已被应用于注射给药、黏膜给药、直肠给药以及经皮给药等。
因温敏凝胶能随温度的变化而改变自身膨胀-收缩状态来控制药物的释放，故基于温敏凝胶的药物递送系统目前在癌症治疗和组织再生等领域得到广泛应用[3]。
本文对近年来温敏凝胶的凝胶材料分类、给药途径、用药部位及应用情况等作简要综述，为温敏凝胶的开发及临床应用提供相关参考。
按对温度变化的响应，温敏凝胶材料可分为2种类型：①温度低于LCST时凝胶一直呈收缩状态，当温度升高超过LCST时则处于膨胀状态，这种温敏凝胶被称为低温收缩型，如聚丙烯酸(PAA)和聚N,N-二甲基丙烯酰胺(PDMAAm)；②温度高于LCST时呈收缩状态，被称为高温收缩型，如聚异丙基丙烯酰胺[poly(NIPAAm)]。
乙二胺-N-丙基改性硅胶的可控键合制备及其在银杏酸脱除中的应用研究
山东科学ＳＨＡＮＤＯＮＧＳＣＩＥＮＣＥ第３７卷第１期２０２４年２月出版Ｖｏｌ.３７Ｎｏ.１Ｆｅｂ.２０２４收稿日期:２０２３￣０４￣１４作者简介:潘翔宇(１９９８ )ꎬ男ꎬ硕士研究生ꎬ研究方向为功能化色谱填料的研究ꎮＥ￣ｍａｉｌ:１３４２４７８５０９＠ｑｑ.ｃｏｍ∗通信作者ꎬ靳钊ꎬ男ꎬ高级工程师ꎬ研究方向为功能材料的制备ꎮＥ￣ｍａｉｌ:ｊｉｎｚｈａｏ＠ｑｕｓｔ.ｅｄｕ.ｃｎ乙二胺￣Ｎ￣丙基改性硅胶的可控键合制备及其在银杏酸脱除中的应用研究潘翔宇ꎬ靳钊∗ꎬ关彤ꎬ陈贝怡(青岛科技大学高分子科学与工程学院ꎬ山东青岛２６６０４５)摘要:优化了乙二胺￣Ｎ￣丙基键合硅胶(ＰＳＡ)键合量可控的制备工艺ꎬ考察了ＰＳＡ制备的批次重复性ꎬ并进行ＰＳＡ制备的中试放大实验ꎮ采用红外光谱㊁元素分析及电位滴定法对所制备的ＰＳＡ进行性能评价ꎬ结果表明:在３４６０ｃｍ－１处出现了Ｎ Ｈ伸缩振动峰ꎬ在２９６０ｃｍ－１和２８６０ｃｍ－１处出现了 ＣＨ的不对称和对称伸缩振动峰ꎬ７０８ｃｍ－１处出现了 ＮＨ２的变形振动吸收峰ꎬ表明乙二胺￣Ｎ￣丙基成功接枝到硅胶表面ꎻ随着制备体系中硅烷化试剂比例的增加ꎬ碳㊁氮和氢元素的含量以及电位滴定法得到的离子交换容量均呈现上升趋势ꎬ说明乙二胺￣Ｎ￣丙基官能团的键合量逐渐增加ꎮ将制备的ＰＳＡ填充成分离纯化小柱ꎬ考察了不同键合量ＰＳＡ对银杏叶提取物中银杏酸的脱除效率ꎬ结果表明:ＰＳＡ对银杏酸有强吸附能力ꎬ可应用于银杏叶提取物中银杏酸的脱除ꎬ２＃㊁３＃㊁４＃和５＃ＰＳＡ分离纯化柱的最大上样体积分别为２１㊁２２㊁２３㊁２４ｍＬꎬ且脱除效率随乙二胺￣Ｎ￣丙基键合量的增加而升高ꎮ关键词:乙二胺￣Ｎ￣丙基改性硅胶ꎻ键合量ꎻ银杏酸脱除中图分类号:Ｏ６５８㊀㊀㊀文献标志码:Ａ㊀㊀㊀文章编号:１００２￣４０２６(２０２４)０１￣００５１￣０８开放科学(资源服务)标志码(ＯＳＩＤ):Ｃｏｎｔｒｏｌｌａｂｌｅｂｏｎｄｉｎｇｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｏｆｅｔｈｙｌｅｎｅｄｉａｍｉｎｅ￣Ｎ￣ｐｒｏｐｙｌｍｏｄｉｆｉｅｄｓｉｌｉｃａｇｅｌａｎｄｉｔｓａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｉｎｇｉｎｋｇｏｌｉｃａｃｉｄｒｅｍｏｖａｌＰＡＮＸｉａｎｇｙｕꎬＪＩＮＺｈａｏ∗ꎬＧＵＡＮＴｏｎｇꎬＣＨＥＮＢｅｉｙｉ(ＳｃｈｏｏｌｏｆＰｏｌｙｍｅｒＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＥｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇꎬＱｉｎｇｄａｏＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙꎬＱｉｎｇｄａｏ２６６０４５ꎬＣｈｉｎａ)ＡｂｓｔｒａｃｔʒＩｎｔｈｉｓｐａｐｅｒꎬｔｈｅｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｐｒｏｃｅｓｓｏｆＮ￣ｐｒｏｐｙｌｅｔｈｙｌｅｎｅｄｉａｍｉｎｅｂｏｎｄｅｄｓｉｌｉｃａｇｅｌ(ＰＳＡ)ｗｉｔｈｃｏｎｔｒｏｌｌａｂｌｅｂｏｎｄｉｎｇａｍｏｕｎｔｗａｓｏｐｔｉｍｉｚｅｄꎻｔｈｅｂａｔｃｈｒｅｐｅａｔａｂｉｌｉｔｙｏｆＰＳＡｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｗａｓｅｘａｍｉｎｅｄꎻａｎｄｔｈｅｐｉｌｏｔｓｃａｌｅ￣ｕｐｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔｏｆＰＳＡｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｗａｓｃｏｎｄｕｃｔｅｄ.ＴｈｅｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓｏｆｔｈｅＰＳＡｗｅｒｅｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅｄｂｙｉｎｆｒａｒｅｄｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙꎬｅｌｅｍｅｎｔａｌａｎａｌｙｓｉｓꎬａｎｄｐｏｔｅｎｔｉｏｍｅｔｒｉｃｔｉｔｒａｔｉｏｎ.ＴｈｅｒｅｓｕｌｔｓｓｈｏｗｅｄｔｈａｔＮ Ｈｓｔｒｅｔｃｈｉｎｇｖｉｂｒａｔｉｏｎｐｅａｋｓａｐｐｅａｒｅｄａｔ３４６０ｃｍ－１ꎬａｓｙｍｍｅｔｒｉｃａｎｄｓｙｍｍｅｔｒｉｃｓｔｒｅｔｃｈｉｎｇｖｉｂｒａｔｉｏｎｐｅａｋｓｏｆ ＣＨａｐｐｅａｒｅｄａｔ２９６０ｃｍ－１ａｎｄ２８６０ｃｍ－１ꎬａｎｄｄｅｆｏｒｍａｔｉｏｎｖｉｂｒａｔｉｏｎａｂｓｏｒｐｔｉｏｎｐｅａｋｓｏｆ ＮＨ２ａｐｐｅａｒｅｄａｔ７０８ｃｍ－１ꎬｉｎｄｉｃａｔｉｎｇｔｈａｔＮ￣ｐｒｏｐｙｌｅｔｈｙｌｅｎｅｄｉａｍｉｎｅｗａｓｓｕｃｃｅｓｓｆｕｌｌｙｇｒａｆｔｅｄｏｎｔｏｔｈｅｓｕｒｆａｃｅｏｆｓｉｌｉｃａｇｅｌ.Ｆｕｒｔｈｅｒｍｏｒｅꎬｗｉｔｈｔｈｅｉｎｃｒｅａｓｉｎｇｐｒｏｐｏｒｔｉｏｎｏｆｓｉｌａｎｅｒｅａｇｅｎｔｉｎｔｈｅｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓｙｓｔｅｍꎬｔｈｅｃｏｎｔｅｎｔｏｆｃａｒｂｏｎꎬｎｉｔｒｏｇｅｎꎬａｎｄｈｙｄｒｏｇｅｎｅｌｅｍｅｎｔｓａｎｄｔｈｅｉｏｎｅｘｃｈａｎｇｅｃａｐａｃｉｔｙｏｂｔａｉｎｅｄｂｙｐｏｔｅｎｔｉｏｍｅｔｒｉｃｔｉｔｒａｔｉｏｎｓｈｏｗｅｄａｎｕｐｗａｒｄｔｒｅｎｄꎬｉｎｄｉｃａｔｉｎｇｔｈａｔｔｈｅｂｏｎｄｉｎｇａｍｏｕｎｔｏｆｅｔｈｙｌｅｎｅｄｉａｍｉｎｅ￣Ｎ￣ｐｒｏｐｙｌｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｇｒｏｕｐｇｒａｄｕａｌｌｙｉｎｃｒｅａｓｅｄ.ＭｏｒｅｏｖｅｒꎬｔｈｅｐｒｅｐａｒｅｄＰＳＡｐａｃｋｉｎｇｃｏｍｐｏｎｅｎｔｗａｓｓｅｐａｒａｔｅｄｆｒｏｍｔｈｅｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎｃｏｌｕｍｎꎬａｎｄｔｈｅｒｅｍｏｖａｌｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙｏｆｇｉｎｋｇｏｌｉｃａｃｉｄｆｒｏｍｔｈｅｅｘｔｒａｃｔｏｆｇｉｎｋｇｏｂｉｌｏｂａｌｅａｖｅｓｕｓｉｎｇＰＳＡｗｉｔｈｄｉｆｆｅｒｅｎｔｂｏｎｄｉｎｇａｍｏｕｎｔｓｗａｓｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅｄ.ＴｈｅｒｅｓｕｌｔｓｓｈｏｗｅｄｔｈａｔＰＳＡｈａｄａｓｔｒｏｎｇａｄｓｏｒｐｔｉｏｎｃａｐａｃｉｔｙｆｏｒｇｉｎｋｇｏｌｉｃａｃｉｄａｎｄｃｏｕｌｄｂｅｕｓｅｄｔｏｒｅｍｏｖｅｇｉｎｋｇｏｌｉｃａｃｉｄｆｒｏｍｔｈｅｅｘｔｒａｃｔｏｆｇｉｎｋｇｏｂｉｌｏｂａｌｅａｖｅｓꎬｔｈｅｍａｘｉｍｕｍｓａｍｐｌｅｌｏａｄｉｎｇｖｏｌｕｍｅｓｆｏｒＰＳＡｓｅｐａｒａｔｉｏｎａｎｄｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎｃｏｌｕｍｎｓ２＃ꎬ３＃ꎬ４＃ꎬａｎｄ５＃ａｒｅ２１ꎬ２２ꎬ２３ꎬ２４ｍＬꎬｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ.Ｉｎａｄｄｉｔｉｏｎꎬｔｈｅｒｅｍｏｖａｌｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙｗａｓｆｏｕｎｄｔｏｉｎｃｒｅａｓｅｗｉｔｈｔｈｅｉｎｃｒｅａｓｉｎｇａｍｏｕｎｔｏｆｅｔｈｙｌｅｎｅｄｉａｍｉｎｅ￣Ｎ￣ｐｒｏｐｙｌｂｏｎｄｉｎｇ.Ｋｅｙｗｏｒｄｓʒｅｔｈｙｌｅｎｅｄｉａｍｉｎｅ￣Ｎ￣ｐｒｏｐｙｌｍｏｄｉｆｉｅｄｓｉｌｉｃａｇｅｌꎻｂｏｎｄｉｎｇｑｕａｎｔｉｔｙꎻｇｉｎｋｇｏａｃｉｄｒｅｍｏｖａｌ㊀㊀胺类硅胶材料由于强吸附性能已经成为人们研究的热门课题[１￣４]ꎬ乙二胺￣Ｎ￣丙基键合硅胶(ＰＳＡ)是目前被广泛应用的一种胺基键合硅胶ꎬ因ＰＳＡ具有两个胺基且存在仲胺ꎬ通过弱阴离子交换和正相保留作用ꎬ其具有较大的离子交换容量[５]ꎮ李来明等[６]采用非均相氨化法合成硅胶微球ꎬ制备了氨丙基和乙二胺￣Ｎ￣丙基两种胺基键合硅胶并评价了其对甲苯磺酸吸附的吸附量ꎮＡｇｕａｄｏ等[７]制备了氨丙基㊁乙二胺￣Ｎ￣丙基㊁二乙烯三胺基丙基功能化介孔硅胶ＳＢＡ￣１５材料ꎬ可用于污水中重金属Ｃｕ２＋等重金属离子的吸附ꎮ王军等[８]以ＰＳＡ和十八烷基键合硅胶为净化材料去除样品中的干扰物质ꎬ建立了一种ＱｕＥＣｈＥＲＳ－气相色谱－质谱法检测酥油中的８种有机磷农药残留ꎮ蒋明明等[９]建立了一种基于ＰＳＡ和多壁碳纳米管通过超高效液相色谱－质谱法测定普洱茶中３种手性杀菌剂农药残留的分析方法ꎮＭａ等[１０]通过ＰＳＡ去除番茄㊁甜椒和甜食中的有机酸㊁一些糖类和极性色素ꎮ然而ꎬ目前同一厂家的商品化ＰＳＡ离子交换容量通常为固定值ꎬ针对不同有害物质的脱除需要不同离子交换容量的ＰＳＡ来实现ꎬ对ＰＳＡ的应用效果及应用领域产生了一定的限制作用ꎮ目前ＰＳＡ生产处于实验室阶段ꎬ中试批量生产ＰＳＡ难度大ꎬ无法满足ＰＳＡ的实际应用需求ꎮ因此ꎬ开发乙二胺￣Ｎ￣丙基键合量可控的ＰＳＡ制备工艺ꎬ并进行中试放大实验生产批次稳定性高㊁离子交换容量可选的ＰＳＡ具有重要的应用价值ꎮ银杏叶提取物中含有银杏黄酮和银杏内酯等药用活性成分[１１]ꎬ但其中也含有具有较强毒副作用[１２￣１５]的银杏酸[１６￣１７]ꎮ«中国药典»[１８]中规定银杏叶提取物中银杏酸的质量分数不得超过５ｍｇ/ｋｇꎬ其中白果新酸为银杏酸中的主要成分ꎬ白果新酸具有抗氧化㊁抗血小板聚集及改善记忆㊁提高机体免疫功能等药理作用ꎬ可用于防治农业病虫害㊁抑制痤疮致病菌等ꎮ目前通常使用大孔树脂脱除银杏酸ꎬ辛云海[１９]用Ｄ９１８阴离子交换树脂对银杏提取物中银杏酸进行脱除ꎬ但大孔树脂存在处理步骤繁琐㊁成本较高且会出现破碎的问题ꎮ硅胶作为一种稳定的无机材料具有高机械稳定性ꎬ乙二胺￣Ｎ￣丙基官能团具有双氨基结构ꎬ与银杏酸间可产生强吸附作用力ꎬ因此ＰＳＡ在银杏酸脱除中具有理想的应用前景ꎮ本文探讨了ＰＳＡ制备工艺中乙二胺￣Ｎ￣丙基硅烷化试剂和三甲基氯硅烷两个关键参数的用量与ＰＳＡ键合量的关系ꎬ实现ＰＳＡ离子交换容量可调控的制备工艺要求ꎬ并对优化的制备工艺进行中试放大实验ꎬ通过离子交换容量㊁红外光谱和元素分析结果对制备重复性进行表征ꎬ保证制备工艺的批次稳定性ꎮ将制备的ＰＳＡ填充成分离纯化小柱ꎬ应用于银杏叶提取物中有害物质银杏酸的脱除ꎮ采用«中国药典»中规定的高效液相色谱法对银杏酸含量进行定量分析ꎬ考察了不同离子交换容量的ＰＳＡ对银杏酸的脱除效率ꎬ评价ＰＳＡ在银杏酸脱除方面的应用前景ꎮ１㊀实验部分１.１㊀试剂与仪器硅胶(２３０~４００目)ꎬ青岛美高集团有限公司ꎻ乙二胺￣Ｎ￣丙基三甲氧基硅烷(纯度ȡ９５％)ꎬ上海吉至生化科技有限公司ꎻ三甲基氯硅烷(纯度ȡ９９.９９％)ꎬ上海阿拉丁生化科技股份有限公司ꎻ白果新酸(标准品ꎬ纯度ȡ９８％)ꎬ四川维克奇生物科技有限公司ꎻ浓盐酸㊁甲苯㊁４Ａ型分子筛㊁二氯甲烷㊁三氟乙酸㊁磷酸㊁乙醇和甲醇ꎬＡＲꎬ国药集团化学试剂有限公司ꎻ甲醇ꎬ色谱纯ꎬ德国默克股份公司ꎻ乙腈ꎬ色谱纯ꎬ天津康科德科技有限公司ꎮＷａｔｅｒｓ２６９５高效液相色谱仪配置Ｗａｔｅｒｓ２４８７双波长检测器ꎬ美国Ｗａｔｅｒｓ公司ꎻＶａｒｉｏＥＬⅢ型元素分析仪ꎬ德国Ｅｌｅｍｅｎｔａｒ公司ꎻＮｉｃｏｌｅｔ６７００ＦＴＩＲＳｐｅｃｔｏｒｍｅｔｅｒ型傅里叶变换红外分析光谱仪ꎬ美国Ｔｈｅｒｍｏ公司ꎻＲ￣１００１ＶＮ型旋转蒸发仪ꎬ郑州长城科工贸有限公司ꎻ高精度电位滴定仪ꎬ北京海光仪器有限公司ꎻ马弗炉ꎬ济南精锐分析仪器有限公司ꎻ反应釜ꎬ南京科尔仪器设备有限公司ꎻ电热鼓风烘箱ꎬ上海精宏实验设备有限公司ꎻ真空干燥箱ꎬ上海一恒科学仪器有限公司ꎮ１.２㊀ＰＳＡ的制备１.２.１㊀ＰＳＡ制备工艺优化将硅胶置于４５０ħ马弗炉中活化６ｈꎬ得到活化硅胶ꎮ取活化硅胶置于质量分数２０％盐酸中ꎬ于２５ħ机械搅拌１０ｈꎬ待反应结束后ꎬ用超纯水多次洗涤至中性ꎬ于６５ħ鼓风烘箱干燥３ｈꎬ６５ħ真空烘箱干燥１０ｈꎬ得酸化硅胶ꎮ称取２０ｇ酸化硅胶ꎬ置于１５０ｍＬ三口圆底烧瓶中ꎬ加入１００ｍＬ除水甲苯ꎬ分别加入不同体积乙二胺￣Ｎ￣丙基三甲氧基硅烷(３.４㊁４.１㊁４.８㊁５.５㊁６.８㊁８.２ｍＬꎬＰＳＡ编号分别为１＃㊁２＃㊁３＃㊁４＃㊁５＃和６＃)ꎬ通Ｎ２作为保护气ꎬ机械搅拌下于５０ħ冷凝回流反应２４ｈꎬ待反应完成后ꎬ冷却过滤ꎬ依次采用５０ｍＬ甲苯㊁３次５０ｍＬ甲醇洗涤ꎬ于８０ħ鼓风烘箱预烘ꎬ８０ħ真空烘箱干燥过夜得不同键合量的ＰＳＡꎬ其反应式如图１所示ꎮ图１㊀乙二胺￣Ｎ￣丙基键合硅胶(ＰＳＡ)的键合反应式Ｆｉｇ.１㊀ＢｏｎｄｉｎｇｐｒｏｃｅｓｓｏｆＮ￣ｐｒｏｐｙｌｅｔｈｙｌｅｎｅｄｉａｍｉｎｅｓｉｌｉｃａｇｅｌ(ＰＳＡ)１.２.２㊀ＰＳＡ中试放大实验中试放大实验在１０Ｌ带机械搅拌控温反应釜中进行ꎬ加入２ｋｇ酸化硅胶㊁５５０ｍＬ乙二胺￣Ｎ￣丙基三甲氧基硅烷和７Ｌ除水甲苯ꎬ通Ｎ２作为保护气ꎬ机械搅拌下于５０ħ冷凝回流反应２４ｈꎬ待反应完成后ꎬ冷却过滤ꎬ依次采用甲苯和甲醇进行洗涤ꎬ于８０ħ鼓风烘箱预烘ꎬ８０ħ真空烘箱干燥过夜得中试键合ＰＳＡꎮ１.３㊀ＰＳＡ离子交换容量的测定ＰＳＡ上键合的乙二胺￣Ｎ￣丙基官能团上的两个胺基可以与Ｈ＋发生酸碱中和反应ꎬ因此通过电位滴定仪和ｐＨ电极可以测定ＰＳＡ的离子交换容量:称取０.２ｇＰＳＡ于锥形瓶中ꎬ加入１２０ｍＬ浓度为０.０１ｍｏｌ/Ｌ的ＨＣｌ水溶液ꎬ超声１０ｍｉｎꎬ静置１~２ｈꎬ使填料上的胺基和溶液中的Ｈ＋充分反应ꎬ用移液管移取上清液５０ｍＬ于锥形瓶中ꎬ确保没过ｐＨ电极ꎬ加入１~２滴酚酞指示剂ꎬ用０.０１ｍｏｌ/ＬＮａＯＨ标准溶液滴定剩余的ＨＣｌꎬ滴定终点时ꎬ记录消耗ＮａＯＨ水溶液的体积ꎬ同时做空白ꎬ通过式(１)计算ꎬ可以得到离子交换容量(ＩＥＣ)ꎬ平行３次取平均值ꎮＩＥＣ＝ｃ１Ｖ１－ｃ２Ｖ２/Ｖ３/Ｖ１()[]ｍꎬ(１)式中ꎬｃ１为ＨＣｌ溶液浓度ꎬｍｏｌ/ＬꎻＶ１为ＨＣｌ溶液体积ꎬｍＬꎻｃ２为ＮａＯＨ溶液浓度ꎬｍｏｌ/ＬꎻＶ２为ＮａＯＨ溶液体积ꎬｍＬꎻＶ３为移取上清液体积ꎬｍＬꎻｍ为ＰＳＡ质量ꎬｇꎮ１.４㊀ＰＳＡ脱除银杏酸１.４.１㊀银杏酸含量检测方法参考中国药典 银杏叶提取物 中银杏酸高效液相色谱检测(ＨＰＬＣ)方法ꎬ色谱柱为Ｃ１８柱(４.６ｍｍˑ１５０ｍｍꎬ５μｍ)ꎬ流动相(Ａ)为体积分数０.１％三氟乙酸的乙腈ꎬ流动相(Ｂ)为体积分数０.１％三氟乙酸的水ꎮ紫外检测波长为３１０ｎｍꎬ流速为１.０ｍＬ/ｍｉｎꎬ柱温为３５ħꎬ进样量为１０μＬꎮ流动相梯度:０~３０ｍｉｎꎬ流动相Ａ从７５％升到９０％ꎬ保持５ｍｉｎꎬ３５~３６ｍｉｎꎬ流动相Ａ从９０％降至７５％ꎬ保持９ｍｉｎꎮ以白果新酸为对照品ꎬ采用外标法进行定量ꎮ称取１０ｍｇ白果新酸标准品于１０ｍＬ容量瓶中ꎬ甲醇溶解定容ꎬ配制成质量浓度１０００μｇ/ｍＬ的母液ꎮ用甲醇将母液稀释成质量浓度分别为０.１㊁０.２５㊁０.５㊁１㊁５㊁１０㊁２５μｇ/ｍＬ的标准工作液ꎬ采用ＨＰＬＣ进行检测绘制标准曲线ꎮ１.４.２㊀银杏叶提取物的制备取３０ｇ银杏叶粉末于５００ｍＬ蓝盖瓶中ꎬ加入３００ｍＬ的乙醇ꎬ摇匀ꎬ超声１ｈꎬ抽滤并收集滤液ꎻ剩余滤渣再用３００ｍＬ的乙醇超声提取１ｈꎬ抽滤后合并滤液得到银杏叶提取液ꎮ取５０ｍＬ银杏液提取液进行旋转蒸发ꎬ将溶剂蒸干后得到０.３３ｇ银杏叶提取物ꎮ１.４.３㊀分离纯化柱的装填在低压分离纯化柱管底部放入筛板ꎬ将柱管连接至真空抽滤瓶ꎮ取５ｇＰＳＡ填料用乙醇－水(体积比４ʒ１)２５ｍＬ分散ꎬ超声１~２ｍｉｎ后用移液枪沿着管壁旋转加入到吸附柱中ꎬ抽干溶剂后将柱管顶部放入筛板压实ꎬ拧紧顶部盖子后完成装填ꎮ２㊀结果与讨论２.１㊀ＰＳＡ的制备ＰＳＡ硅胶上乙二胺￣Ｎ￣丙基的键合量与其离子交换容量成正比关系ꎬ因此本文通过检测离子交换容量来反映乙二胺￣Ｎ￣丙基键合量的变化趋势ꎮ图２㊀硅烷化试剂用量与离子交换容量关系图Ｆｉｇ.２㊀Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｂｅｔｗｅｅｎｖｏｌｕｍｅｏｆｓｉｌａｎｅｒｅａｇｅｎｔａｎｄｉｏｎｅｘｃｈａｎｇｅｃａｐａｃｉｔｙ２.１.１㊀ＰＳＡ制备工艺优化以２０ｇ酸化硅胶为原料ꎬ进行ＰＳＡ键合反应小试制备工艺优化ꎮ首先优化反应体系中乙二胺￣Ｎ￣丙基三甲氧基硅烷用量对离子交换容量的影响ꎮ构建６种键合反应体系ꎬ分别得到１＃~６＃键合ＰＳＡꎬ每种反应体系重复３次考察键合反应的批次重复性ꎬ１＃~６＃键合ＰＳＡ的离子交换容量相对标准偏差值范围为０.７％~５.９％ꎬ批次重复性良好ꎮ以ＰＳＡ离子交换容量平均值为纵坐标㊁乙二胺￣Ｎ￣丙基三甲氧基硅烷体积为横坐标作图(图２)ꎬ考察ＰＳＡ键合量与硅烷化试剂用量间的关系ꎮ结果表明:当体系中乙二胺￣Ｎ￣丙基三甲氧基硅烷少于５.５ｍＬ时ꎬ离子交换容量随硅烷化试剂用量增加而快速升高ꎬ而体系中乙二胺￣Ｎ￣丙基三甲氧基硅烷体积达到５.５ｍＬ之后ꎬ离子交换容量增加趋势变平缓ꎮ原因是当硅胶表面硅羟基趋于键合饱和时ꎬ由于反应活性位点减少导致继续增加硅烷化试剂的量其键合量增加不明显ꎮ同时ꎬ体系中过剩的未反应硅烷化试剂可发生自交联反应ꎬ造成硅胶孔结构的堵塞ꎬ硅胶表面积降低ꎮ因此ꎬ对于ＰＳＡ小试制备工艺体系ꎬ选择加入的乙二胺￣Ｎ￣丙基三甲氧基硅烷体积为５.５ｍＬꎮ２.１.２㊀ＰＳＡ的中试放大实验为了验证ＰＳＡ制备小试优化的工艺可以成功应用于中试放大实验ꎬ按照小试工艺优化的物料比ꎬ酸化硅胶和乙二胺￣Ｎ￣丙基三甲氧基硅烷的量分别放大１００倍ꎬ即２ｋｇ酸化硅胶和５５０ｍＬ乙二胺￣Ｎ￣丙基三甲氧基硅烷ꎬ溶剂除水甲苯的量放大７０倍ꎬ即７Ｌꎬ在１０Ｌ带机械搅拌机控温反应釜中进行中试放大实验ꎮ若完全按照小试优化工艺全部放大１００倍ꎬ体积超出１０Ｌ反应釜的承载范围ꎬ因此对溶剂除水甲苯的放大倍数较少为７０倍ꎬ经实验表明物料的分散和搅拌均满足实验要求ꎮ键合反应的键合温度㊁键合时间以及清洗步骤均参照小试工艺进行ꎮ键合反应重复３次ꎬ采用ＰＳＡ的离子交换容量重复性评价中试放大实验的批次稳定性ꎬ结果列于表１ꎬ结果表明:采用最佳工艺中试放大实验离子交换容量重复性良好ꎬ三批次重复性相对标准偏差仅为０.７％ꎮ中试放大实验的离子交换容量与小试相比略有提升ꎬ原因可能为中试放大实验中溶剂除水甲苯的用量相对减少３０％ꎬ因此单位溶剂中硅烷化试剂的浓度提升ꎬ从而导致键合量略有提升ꎮ与商品化ＰＳＡ相比ꎬ最佳工艺中试放大实验制备的ＰＳＡ可达到甚至优于商品化ＰＳＡ的离子交换容量ꎬ说明中试放大合成工艺的可行性ꎮ表１㊀最佳工艺中试放大三批次ＰＳＡ离子交换容量及其相对标准偏差Ｔａｂｌｅ１㊀Ｔｈｅｉｏｎｅｘｃｈａｎｇｅｃａｐａｃｉｔｙａｎｄｉｔｓｒｅｌａｔｉｖｅｓｔａｎｄａｒｄｄｅｖｉａｔｉｏｎｏｆ批次１２.３１０.７批次２２.２９批次３２.３４商品化１.９４２.２㊀ＰＳＡ的表征２.２.１㊀红外光谱对裸硅胶和ＰＳＡ进行傅里叶红外光谱(ＦＴＩＲ)表征ꎬ图３为两者的ＩＲ谱图ꎮ裸硅胶谱图中１１００ｃｍ－１处的吸收峰为硅胶上Ｓｉ Ｏ键的弯曲振动峰ꎬ３４６０ｃｍ－１和１６４０ｃｍ－１处的吸收峰分别为硅胶表面残留硅羟基Ｏ Ｈ键的伸缩振动和弯曲振动峰ꎮ与裸硅胶相比ꎬＰＳＡ谱图中在３４６０ｃｍ－１处出现了更为明显Ｎ Ｈ键的伸缩振动峰[２０]ꎬ在７０８ｃｍ－１处出现了 ＮＨ２的变形振动吸收峰ꎬ在２９６０ｃｍ－１和２８６０ｃｍ－１处出现了 ＣＨ的不对称和对称伸缩振动峰ꎬ表明乙二胺￣Ｎ￣丙基基团被成功键合到硅胶上ꎮ图３㊀裸硅胶和ＰＳＡ傅里叶红外光谱图Ｆｉｇ.３㊀ＩｎｆｒａｒｅｄｓｐｅｃｔｒｕｍｏｆｂａｒｅｓｉｌｉｃａｇｅｌａｎｄＰＳＡ２.２.２㊀元素分析将小试工艺优化构建的６种反应体系所得ＰＳＡ进行元素分析测试ꎮ如图４所示ꎬＰＳＡ的碳㊁氮和氢元素质量分数随着键合反应体系中乙二胺￣Ｎ￣丙基三甲氧基硅烷用量的增加而快速上升ꎬ当乙二胺￣Ｎ￣丙基三甲氧基硅烷用量达到小试最优工艺５.５ｍＬ时ꎬ所得ＰＳＡ的碳㊁氮和氢元素质量分数分别为６.３９％㊁２.８６％和２.０３％ꎬ然而硅烷化试剂用量继续增加时ꎬ碳㊁氮和氢元素质量分数增加趋势变平缓ꎮ结果表明:ＰＳＡ的碳㊁氮和氢元素质量分数与硅胶上键合的乙二胺￣Ｎ￣丙基的量成正比ꎬ其变化趋势与离子交换容量的变化趋势相符合ꎬ因此小试制备工艺中乙二胺￣Ｎ￣丙基三甲氧基硅烷用量为５.５ｍＬ时ꎬ键合量开始趋于饱和ꎮ图４㊀小试制备工艺优化中６种ＰＳＡ元素分析结果Ｆｉｇ.４㊀Ａｎａｌｙｓｉｓｒｅｓｕｌｔｓｏｆ６ｋｉｎｄｓＰＳＡｅｌｅｍｅｎｔｓｉｎｔｈｅｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎｏｆｔｈｅｓｍａｌｌ￣ｓｃａｌｅｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｐｒｏｃｅｓｓ㊀㊀表２为最佳工艺中试放大实验所得３批次ＰＳＡ的元素分析结果ꎬ与小试最佳工艺相比略有微ꎬ与离子交换容量的结果相符ꎮ与商品化ＰＳＡ的元素分析结果相比ꎬ碳㊁氮和氢元素含量可达到甚至优于商品化ＰＳＡꎮ表２㊀最佳工艺中试放大实验及商品化ＰＳＡ元素分析Ｔａｂｌｅ２㊀ＰＳＡ批次２２.７９６.３７１.７１批次３３.３１７.４６２.０３安捷伦２.７３６.４７１.７７２.３㊀ＰＳＡ对银杏酸的吸附研究将中试放大制备的ＰＳＡ填装成分离纯化小柱ꎬ用于银杏叶提取物中银杏酸的脱除ꎮ在真空作用下使银杏叶提取物通过小柱ꎬ收集净化液进行高效液相色谱分析ꎬ定量检测净化液中白果新酸含量ꎮ２.３.１㊀白果新酸标准曲线的建立将质量浓度分别为０.１０㊁０.２５㊁０.５０㊁１.００㊁５.００㊁１０.００㊁２５.００μｇ/ｍＬ的白果新酸标准工作液进行高效液相色谱分析ꎬ绘制标准工作曲线ꎮ所得标准工作曲线的线性回归方程为ｙ＝６６３６.１ｘꎬ相关系数ｒ２＝０.９９３３ꎮ图５为白果新酸标准品液相色谱图(质量浓度为２５μｇ/ｍＬ)ꎮ图５㊀白果新酸标准品高效液相色谱图Ｆｉｇ.５㊀Ｈｉｇｈｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅｌｉｑｕｉｄｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙｏｆｇｉｎｋｇｏｎｅｗａｃｉｄｓｔａｎｄａｒｄ图６㊀银杏叶提取物上样体积与净化液中白果新酸浓度关系图Ｆｉｇ.６㊀Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｂｅｔｗｅｅｎｓａｍｐｌｅｌｏａｄｉｎｇｖｏｌｕｍｅｏｆｇｉｎｋｇｏｂｉｌｏｂａｅｘｔｒａｃｔａｎｄｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｏｆｇｉｎｋｇｏｂｉｌｏｂａｎｅｗａｃｉｄｉｎｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎｓｏｌｕｔｉｏｎ２.３.２㊀ＰＳＡ离子交换容量对银杏酸脱除效率的影响ＰＳＡ键合的乙二胺￣Ｎ￣丙基官能团含有一个伯胺基团和一个仲胺基团ꎬ其与银杏酸含有的羧基以及酚羟基之间存在酸碱作用力ꎬ因此ＰＳＡ对银杏酸具有强吸附作用ꎮ当银杏叶提取物通过ＰＳＡ分离纯化柱时ꎬ银杏酸被吸附到填料上ꎬ从而达到银杏酸脱除的目的ꎮ为了考察ＰＳＡ离子交换容量对银杏酸脱除效率的影响ꎬ选取２＃㊁３＃㊁４＃㊁５＃ＰＳＡ进行脱酸实验ꎮ每支ＰＳＡ分离纯化柱总上样体积为２５ｍＬ银杏叶提取物ꎬ前１０ｍＬ上样体积间隔为２ｍＬꎬ之后上样体积间隔改为１ｍＬꎬ收集净化液定量分析白果新酸含量ꎮ银杏叶提取物的上样体积与净化液中白果新酸含量的关系图如图６所示:(１)２＃㊁３＃㊁４＃和５＃ＰＳＡ分离纯化柱对白果新酸的突破体积(脱除效率为１００％)ꎬ分别为１５㊁１６㊁１７㊁１８ｍＬꎬ结果表明随着离子交换容量的增加ꎬ突破体积增大ꎬ当上样体积大于１８ｍＬ时ꎬ所有ＰＳＡ柱的净化液中均检出白果新酸ꎮ(２)«中国药典»中规定银杏叶提取物中银杏酸质量分数不得超过５ｍｇ/ｋｇꎬ因此本文将净化液中白果新酸含量不高于５ｍｇ/ｋｇ的上样体积作为最大上样体积ꎬ２＃㊁３＃㊁４＃和５＃ＰＳＡ分离纯化柱的最大上样体积分别为２１㊁２２㊁２３和２４ｍＬꎮ因此ꎬＰＳＡ离子交换容量越高ꎬ对银杏酸的吸附效率越高ꎬＰＳＡ的离子交换容量与银杏酸脱除效率成正相关关系ꎮ图７为４＃键合ＰＳＡ分离净化柱上样体积分别为１７ｍＬ和２３ｍＬ所得净化液以及原始银杏叶提取物的ＨＰＬＣ色谱图ꎮ原始银杏叶提取物中白果新酸质量分数为６６８２ｍｇ/ｋｇꎬ４＃ＰＳＡ分离净化柱上样体积分别为１７ｍＬ和２３ｍＬ所得净化液中白果新酸质量分数分别为０和４.１ｍｇ/ｋｇꎮ图７㊀４＃键合ＰＳＡ分离净化柱上样体积分别为１７ｍＬ和２３ｍＬ所得净化液以及原始银杏叶提取物的ＨＰＬＣ色谱图Ｆｉｇ.７㊀ＨＰＬＣＣｈｒｏｍａｔｏｇｒａｍｏｆｐｕｒｉｆｉｅｄｓｏｌｕｔｉｏｎａｎｄｏｒｉｇｉｎａｌＧｉｎｋｇｏＢｉｌｏｂａｅｘｔｒａｃｔｗｉｔｈｓａｍｐｌｅｖｏｌｕｍｅｓｏｆ１７ｍＬａｎｄ２３ｍＬｏｎ４＃ｂｏｎｄｅｄＰＳＡｓｅｐａｒａｔｉｏｎａｎｄｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎｃｏｌｕｍｎ３㊀结论本文通过考察ＰＳＡ小试制备工艺中硅烷化试剂与离子交换容量的变化关系ꎬ制备一系列离子交换容量不同的ＰＳＡ并得到最优小试制备工艺ꎮ将最优小试制备工艺在１０Ｌ反应釜中进行公斤级中试放大实验ꎬ验证最优小试制备工艺的放大效果ꎬ对工业批量生产ＰＳＡ具有一定借鉴意义ꎮ对中试实验制备㊁小试制备及商品化ＰＳＡ进行离子交换容量㊁红外光谱和元素分析表征ꎬ并将其结果进行比较ꎬ结果表明中试放大实验得到的ＰＳＡ性能与最优小试工艺相符ꎬ中试放大实验成功ꎬ并且其性能与商品化ＰＳＡ性能相当ꎮ本文优化的制备工艺对工业生产ＰＳＡ硅胶填料具有借鉴价值ꎮ将ＰＳＡ装填成分离纯化小柱应用于银杏叶提取物中银杏酸的脱除ꎬ发现白果新酸的脱除效率与ＰＳＡ的离子交换容量成正相关关系ꎮ４＃键合ＰＳＡ分离纯化柱对白果新酸脱除的突破体积和最大上样体积分别达到１７ｍＬ和２３ｍＬꎬ结果表明键合ＰＳＡ在银杏酸脱除方面具有应用潜力ꎮ参考文献:[１]宋祥家ꎬ李红霞.胺类硅胶材料的合成及应用[Ｊ].化工技术与开发ꎬ２０１２ꎬ４１(８):２６￣２８.ＤＯＩ:１０.３９６９/ｊ.ｉｓｓｎ.１６７１￣９９０５.２０１２.０８.００８.[２]王明华.硅胶负载酰胺 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中药口服缓释制剂的研究进展
中药口服缓释制剂的研究进展张亚军1,23,郑杭生1,徐莲英1,李江英3(11上海中医药大学,上海200032;21西北大学,陕西西安710069;31西安中医医院,陕西西安710001)[摘要] 综述了近年来中药口服缓释制剂的研究进展。
中药单体化合物、有效部位、单味药和复方的口服缓释制剂均有研究报道,内容主要是缓释制剂的制备工艺和体外释放度评价,也有制剂缓释作用综合评价方法的探索,以及药动学和药效毒理等方面的研究。
随着中医药基础研究的深入,中药缓释制剂研究有着广阔的发展前景。
[关键词] 中药;口服缓释制剂[中图分类号]R 283 [文献标识码]A [文章编号]100125302(2005)2221794203[收稿日期] 2005205215[通讯作者] 3张亚军,T el :(021)51322198,E 2mail :zyjljy @1631com 缓释制剂系指有目的地控制药物释放以达到合理治疗效果的一类剂型,它使人体获得平稳的治疗血药浓度,从而避免了普通制剂频繁给药所出现的“峰谷”现象,提高药物的安全性、有效性和适应性。
20世纪70年代以来,以西药为原料药物的缓释制剂发展迅速,在缓释制剂的辅料及成型工艺、药代谢动力学设计、药物体内外释药规律等方面做了大量研究,许多产品如新康泰克缓释胶囊、非诺倍特缓释片等广泛应用于临床治疗。
中药缓释制剂的研究起步相对较晚,它是以中药的有效单体化合物、有效部位,以及单味药和复方中药为对象,进行缓释制剂的开发研究。
近年来,随着中药现代化和中药制剂水平的提高,中药缓释制剂的研究不断增多,内容涉及中药缓释制剂的制剂工艺及体内外评价等,积累了宝贵的经验。
1 中药单体化合物口服缓释制剂陈大为等[1]考察灯盏花素缓释微丸的制备工艺和最优处方。
以乙基纤维素、硬脂酸等为阻滞剂,微晶纤维素为赋形剂,采用单因素考察和正交设计筛选最优处方,利用挤出滚圆法制备骨架型微丸。
结果所得微丸大小均匀,载药量大且药物含量均匀,能达到缓释12h 的试验设计要求。
一种重组iii型胶原蛋白-透明质酸钠双重交联凝胶制备方法及应用
一种重组iii型胶原蛋白-透明质酸钠双重交联凝胶制备方法及应用1. 引言1.1 概述本文介绍了一种制备重组III型胶原蛋白-透明质酸钠双重交联凝胶的方法及其应用。
胶原蛋白和透明质酸钠是生物医学领域中常用的材料，具有广泛的应用前景。
通过将胶原蛋白和透明质酸钠进行双重交联处理，可以得到具有优秀性能和生物相容性的凝胶材料，可应用于组织工程、药物传输系统等领域。
1.2 文章结构本文共分为五个部分进行描述和讨论。
引言部分主要对文章进行概述，并介绍了文章的结构安排。
第二部分将对胶原蛋白和透明质酸钠进行详细介绍。
第三部分将详细叙述胶原蛋白-透明质酸钠双重交联凝胶的制备方法，包括原料准备、胶原蛋白交联处理以及透明质酸钠交联处理等步骤。
第四部分将对制备的凝胶样品进行性能测试与结果分析，包括物理性能测试和生物相容性评价结果分析等内容。
最后一部分为结论与展望，对本研究的主要结果进行总结，并对研究的不足之处和未来的应用前景进行展望。
1.3 目的本文的目的是介绍一种新颖的制备方法来获得胶原蛋白-透明质酸钠双重交联凝胶，并通过对其性能测试和分析，探索其在特殊应用领域中的潜在应用价值。
通过这项研究，我们希望为开发新型生物材料，改善组织工程和药物传输系统等领域的治疗效果提供有益参考和支持。
2. 胶原蛋白和透明质酸钠介绍：2.1 胶原蛋白：胶原蛋白是人体中最丰富的一种结构性蛋白质，占据总体的30%，在皮肤、骨骼、肌肉、血管和内脏等组织中起着重要的支持和连接作用。
它由三个左旋螺旋状α链构成，每个α链含有近千个氨基酸残基，并以其特殊的氨基酸序列Gly-X-Y 而闻名，其中X和Y通常为丙氨酸和羟磷酸。
胶原蛋白具有很好的生物相容性、生物可降解性和低免疫原性等优点，在医学领域得到广泛应用。
由于其天然来源具有一定局限性，因此通过基因工程技术或从动物组织中提取纯化过程中也实现了合成胶原蛋白。
2.2 透明质酸钠：透明质酸钠是一种多糖类化合物，由N-乙醇胺引起的D-葡萄糖和D-坎头糖二磷酸盐通过β-1,3-醛缩合成链呈线性结构，也被称为透明质酸、玻璃质酸或玻尿酸。
转铁蛋白对青蒿琥酯体外抗肿瘤活性的增效作用研究
转铁蛋白对青蒿琥酯体外抗肿瘤活性的增效作用研究郑青;郭建红;周仲楼;曾庆平;赵文【期刊名称】《中草药》【年(卷),期】2008(39)6【摘要】目的研究转铁蛋白对青蒿琥酯体外抗肿瘤活性的增效作用,观察药物作用后细胞凋亡情况。
方法采用MTT法检测青蒿琥酯单用或与转铁蛋白合用对鼻咽癌CNE2细胞的增殖抑制作用,DAPI染色观察CNE2细胞凋亡,流式细胞术分析细胞凋亡率变化。
结果青蒿琥酯对CNE2细胞的IC50值为116μg/mL,青蒿琥酯合用转铁蛋白后IC50值降为17.4μg/mL,DAPI染色显示青蒿琥酯合用转铁蛋白作用CNE2细胞24h后,细胞出现明显凋亡现象,流式细胞分析结果显示,与对照组相比,青蒿琥酯合用转铁蛋白组作用24h后,细胞出现明显凋亡现象,而平行进行的青蒿琥酯100μg/mL组相同作用时间没有出现凋亡。
结论转铁蛋白对青蒿琥酯体外抗肿瘤活性有较强增效作用,转铁蛋白与青蒿琥酯合用加速了青蒿酯诱导的细胞凋亡,是转铁蛋白增强青蒿琥酯作用的重要机制之一。
【总页数】3页(P887-889)【关键词】转铁蛋白;青蒿琥酯;鼻咽癌CNE2细胞;细胞凋亡【作者】郑青;郭建红;周仲楼;曾庆平;赵文【作者单位】暨南大学药学院,广东广州510632;温州医学院附属眼视光医院,浙江温州315027;广州中医药大学热带医学研究所,广东广州510405【正文语种】中文【中图分类】R286.91【相关文献】1.TPGS修饰青蒿琥酯脂质体的制备及其体外抗肿瘤活性 [J], 胡诚;梁琨;安叡;王新宏;尤丽莎2.桉油精对补骨脂素体外抗肿瘤活性的增效作用研究 [J], 马兴苗;周静;范玲;李爽;刘志辉3.转铁蛋白修饰磁性纳米粒的制备及其体外抗肿瘤活性研究 [J], 刘道洲;刘苗;蔡容巧;成颖;张邦乐;周四元4.转铁蛋白-转铁蛋白受体抗肿瘤作用研究进展 [J], 张定林;陈玥琦;刘毅敏5.细胞穿膜肽PFV修饰紫杉醇/青蒿琥酯共载靶向胶束的制备及体外抗肿瘤作用研究 [J], 王为;李学涛;孔亮;姜爽;罗一夫;王晓波因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
中药化学实验内容
目录实验一黄藤中掌叶防己碱的提取、氢化、和鉴定 (1)1、巴马汀的提取 (1)2、巴马汀粗品的精制 (2)3、巴马汀氢化物的制备 (3)4、鉴定 (4)实验二大黄黄素的提取、分离和鉴定 (5)1、大黄粉酸水解 (5)2、总羟基蒽醌苷元的提取 (6)3、PH梯度萃取 (7)4、柱色谱精制大黄素 (9)实验三槐类中芦丁的提取、分离与鉴定 (10)1、芦丁的提取 (10)2、芦丁的精制和酸水解 (11)3、槲皮素五乙酰化物的制备 (12)4、糖鉴定 (13)5、芦丁、槲皮素的鉴定 (14)实验一黄藤中掌叶防己碱的提取、氢化、和鉴定(一)巴马汀的提取一、实验目的1、掌握渗漉提取方法2、得到巴马汀粗品3、学习生物碱的定性鉴别方法二、实验原理黄藤中巴马汀（掌叶防己碱，Palmatine）的含量为4%，是季铵型生物碱，可溶于水、醇中，盐酸盐的溶解度低，有机酸盐的溶解度高，因此，用1%的醋酸溶液渗漉提取巴马汀。
用盐析的方法，使巴马汀在水中溶解度降低而沉淀出来。
Palmatine三、实验方法50g黄藤粉25ml 1%HAc湿润15min500ml1%HAc渗漉（1-2d/s）渗漉液10ml渗漉液其余渗漉液10%NaCl，搅拌溶解沉淀反应 6 N NaOH调pH10，静置，抽滤巴马汀粗品反应试剂：碘化铋钾碘-碘化钾沉淀鞣酸硅钨酸苦味酸(1) 碘化铋钾试剂：取滤液1ml，加入试剂1~2滴，如有砖红色沉淀产生，可能存在生物碱。
(2) 碘-碘化钾试剂：取滤液1ml，加入试剂1~2滴，如有红棕色沉淀产生，可能存在生物碱。
(3) 硅钨酸试剂：取滤液1ml，加入试剂1~2滴，如有浅黄色或类白色沉淀产生，可能存在生物碱。
(4) 苦味酸试剂：取滤液1ml，加碱调中性，加入试剂1~2滴，如有黄色沉淀产生，可能存在生物碱。
(5) 鞣酸试剂：取滤液1ml，加碱调中性，加入试剂1~2滴，如有白色沉淀产生，可能存在生物碱。
四、实验注意事项1、湿润目的：避免干药材吸水后溶胀，在渗漉筒中膨胀而使渗漉液难流出；方法：溶剂量为药材的1/2，放置15分钟；程度：湿润后的药材手握成团，放开后松散。
山东瀚霖-长链二元酸
合成微生物长链二元酸建设绿色化学大产业———访石油微生物专家陈远童教授张平赵艾筠利用长链二元酸为原料，可以合成一系列双号码长碳链尼龙。
双号码尼龙具有良好的性能，耐腐蚀性好、绝缘性好、柔韧性强，在航天、航空、汽车、轮胎、船舶、建筑、电子、电器和信息领域具有广泛的应用前景。
利用双号码长碳链尼龙作为子午线生产的轮胎，具有高速、安全、节油、耐磨的优点，是轮胎工业发展的方向。
双号码长碳链尼龙还可以制造汽车管，如输油管、刹车管等，在汽车行业中备受青睐。
用微生物发酵生产的长链二元酸合成高性能长碳链尼龙，将打破少数发达国家长达40多年对高性能长碳链尼龙的垄断，预示着我国工程塑料工业进入一个崭新阶段，标志着我国绿色化学工业的建设有了良好开端。
利用微生物发酵生产的长链二元酸为原料合成的高档热熔胶在服装和家电行业中很受重用。
在高档服装生产中使用高档热熔胶，可以使整个服装耐水洗、耐干洗、尺寸稳定、穿着挺括。
我国是世界服装出口第一大国，年用胶量在2000~3000吨左右，而目前则全部依靠进口。
彩色显像管与偏转线圈粘合用胶需要较高的性能，只有在100℃高温下能够长期使用，才能保证彩色显像管的正常工作。
我国目前生产彩色显像管所用胶全部靠进口。
由此可见，用长链二元酸合成高档热溶胶在我国有着广阔的发展前景。
用微生物发酵生产长链二元酸为原料合成的高级粉末涂料具有节约能源、降低污染、使用安全和经济实用等特点。
合成的高级油漆具有色泽光亮、耐磨性好、耐冲击强度高、附着牢固和柔韧性极佳等优点。
麝香是一种十分珍贵的中药药材，是制备中成药的重要成分。
天然麝香中具有生理活性的主要有效成分是麝香酮。
目前，保护野生动物已成为全民的共识，因此，天然麝香不再容许采用。
用C11~C18的长链二元酸可以合成具有不同香型的大环酮香料，尤其是用微生物发酵生产的DC15为原料，合成环十五酮和麝香酮(即3-甲基环十五酮)时，合成步骤简单，成本大大降低。
这种合成的麝香酮完全可以代替天然麝香配制中成药，在医药上将有着广泛用途，对我国中医药走向世界具有十分重要的意义。
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０ ７ ９ ｒ ０ ９ ５８ 结论 ．３ ， ＝ ．９ 。
盐酸青藤碱 二元醇质 体制 备简单 ， 具有一定的缓释特性 ， 值得进一步研究 。
关键词 ： 盐 酸青藤碱 ； 二元醇质体 ； 体外性质
中图分 类号： Ｒ ６ 文献标志码 ： Ａ 文章编号 ： １０ ６ １ （０ ２ ０ ０ ５ ９２ ０ ７— ６ １ ２ １ ） ９— ６ ８—０ Ｄ Ｉ１ ．９ ９ ＪＩＳ １０ ６ １．０ ２ ０ ．０ ４ Ｏ ：０ ３ ６／ ．Ｓ Ｎ．０ ７— ６ １２ １ ．９ ０６
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盐 酸 青 藤 碱 二 元 醇 质体 的 制 备及 其体 外 性 质 研 究
袁 李 芳 ， 何 文 ， 陈 莎 （ 武汉大学人民医院药学部， 武汉 ４０６ ； ｚ ３００ 武汉大学药学院； 通讯作者，
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摘要 ： 目的 制 备盐酸青藤碱 二元醇质体 ， 筛选出较优处方 ， 并对 其体外 性质进行 考察 。 方法
外释药特征进行考察。 结果
采 用醇 注入法 制备 以丙
二醇和乙醇为柔软剂的盐酸青藤碱二元醇质体 ； 以包封率为评价指标 ， 通过正交 实验 优化处方 ； 对其形态 、ｅ Ｚｔ ａ电位 、 粒径及体 较优处方制备的盐酸青藤碱 二元 醇质体外形 圆整 ， 平均包封 率为 （ ５ ４ － ．３ ％ ，ｅ ３ ．３４ ５ ） Ｚ ｔ ０ ａ电 位为 （一 ．７－ ．６ ｍ 粒径 为（９ ． ５ ８ ４ ０ ） Ｖ， － ０ ３ １６±２ ． ） ｍ， 外累积释 药百分率 Ｑ与时间 的关 系符合一 级速 度方程 ： ０ ０ ５ ＋ ５６ ｎ 体 Ｑ＝ ．８ ｔ
ｐｏ ｅｔ ｓｉ ｖ ｒ． Ｍｅ ｏ ｓ Ｔ ｅｂｎ ｒ ｅ ｏｏ ｅ ｅｅｐ ｅ ａｅ ｙｅ ａ ｏ ｉ ｅｔ ｎ ｍ ｔｏ ｉ ｔａ ｏ ａ ｄｐｏ ｙ ｎ ｌ ｏ ａ ｒｐ ｒ ｅ ｉｏ ｉ ｎ ｔ ｔ ｄ ｈ ｉａ ｔ ｓｍ ｓ ｒ ｒｐ ｒｄｂ ｔ ｎ ｌ ｎ ｃ ｏ ｅｈ ｄ ｗｔ ｅ ｎ ｌ ｎ ｒ ｌ ｅ ｇ ｃ ｌ ｓ ｈ ｙ ｈ ｗ ｈ ｊ ｉ ｈ ｈ ｐ ｅ ｙ