2022治疗心力衰竭的药物对肾脏功能影响(全文)

新的药物治疗方案以具有成本效益的方式降低心力衰竭(HF)患者的死亡率和发病率[1]。

毫无疑问，这些药物的有效实施是良好临床实践的基本要素，获得了各国急性和慢性HF 指南的推荐[2]。

然而，医生难以实施这些疗法，因为他们必须在临床实践中判断这些治疗HF 药物的获益和风险[3]。

肾功能生物标志物的任何恶化通常被认为是不利的，并且在临床实践中是药物实施无效的最常见原因之一[4]。

事实上，肾素-血管紧张素- 醛固酮系统(RAAS)抑制剂，例如血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素受体阻滞剂(ARBs)、盐皮质激素受体拮抗剂(MRA)和血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂(ARNI)和钠-葡萄糖协同转运蛋白2 (SGLT2)抑制剂都会对肾功能产生急性和慢性影响[5]。

此外，RAAS 抑制剂还可诱发高钾血症，这是导致RAAS 抑制剂不使用、下调和停药的常见诱因[6]。

然而，即使在这种情况下，它们明显降低了射血分数降低(HFrEF)患者的死亡率和发病率,即使在肾功能较差的患者中也是如此。

此外，这些药物对射血分数轻度降低(HFmrEF)的HF 也有益,而SGLT2 抑制剂最近证明对射血分数保留(HFpEF)的HF 有益[7]。

2021年ESC 急性和慢性HF 诊断和治疗指南推荐了几种新的治疗HF 药物(ARNI 、SGLT2 抑制剂、vericiguat 、omecamtiv mecarbil),此外，早期启动和滴定四架马车治疗HFrEF的疗法(ARNI/ACE-I+β -受体阻滞剂+ MRA 和SGLT2 抑制剂)也增加了治疗引起的肾功能变化的可能性。

因此，有必要重新评价治疗HF 药物对肾功能的影响。

1.1血管紧张素Ⅱ( AT2)对肾脏病理生理学的影响AT2 可以作用于AT2 受体引起血管收缩导致全身动脉高血压和肾小球高血压，从而引起压力性肾小球损伤[8]。

这种机制可能在高血压合并HF患者，特别是当存在其他肾小球高血压风险因素(糖尿病、慢性肾病和肥胖)时[9]。

此外，通过极度小动脉血管收缩，AT2 可导致缺血相关损伤，这种机制可能在晚期HF 患者和低灌注患者中出现[10]。

AT2刺激肾成纤维细胞成为肌成纤维细胞，导致系膜细胞增殖。

AT2 刺激系膜细胞收缩，进一步加重足细胞和滤过屏障的压力[11]。

通过激活几种生长因子，AT2增加肾小球硬化和血小板活化，可能放大了肾内动脉粥样硬化过程和进行性血管阻塞。

AT2还对肾小管产生影响，增加近端肾单位钠转运蛋白的表达[12]。

1.2ACEI 和ARB 对肾脏影响的试验证据对具有里程碑意义的ACEI试验事后分析以及真实世界的观察性研究表明，不管入选患者在基线和入选后患有慢性肾病(CKD)并开始使用ACEI治疗后，估测肾小球虑过率(eGFR)下降的患者，ACEI对肾脏均具有保护作用[13]。

尽管SOLVD 试验中有33%的患者血清肌酐升高>0.5 mg/dl,但对结果的益处得到了很好的维持，即使在更晚期的CKD患者中也是如此[14]。

因此，如果患者出现eGFR 急剧下降，则可以很好地保留ACEI的治疗益处。

类似的数据也适合于ARB[15]。

此外，基线患有CKD的患者也不应排除使用ACEI/ARB ,因为它们的治疗效果得到了证实，正如对里程碑式试验(CONSENSUS 、SOLVD 、SAVE 、ATLAS、试验) 的几项肾脏亚分析(Val-HeFT 、CHARM-Added 、CHARM-Alternative 和HEAAL试验)所证明的那样[16]。

然而，对HF 中具有里程碑意义的ACEI 试验的事后分析表明，与对照组患者相比，ACEI不会降低GFR 下降的斜率;但随访时间短和eGFR 的早期评估限制了对eGFR 斜率变化的解释[17]。

相比之下，在糖尿病患者(伴有或不伴有HF)中，ACEI 和ARB确实降低了eGFR 斜率变化的速度。

在类似持续时间的试验中，GFR 随时间下降，这可能与糖尿病与更多肾小球内高血压相关的事实有关[18]。

此外，在这些研究中，开始使用ACEI/ARB时eGFR 的急剧下降预示着每年eGFR 的斜率下降速度的减慢。

ACEI/ARB在HF 中的观察尚未记录[19]。

尽管有这些有利的效果，但研究RAAS 抑制剂对HF 和晚期CKD(GFR<15ml/min/1.73m2)患者的具体研究是有限的并且它们的安全性应在长期随访的观察性研究中得到证实。

在5 期 CKD,美国肾病学基金会(KDIGO)指南仍然指出，如果5 期CKD的患者接受透析治疗，患者可以使用ACEI 和 ARB,因为有中等证据支持ACE-I/ARB的使用。

但支持其用于未进行透析的5 期CKD 患者的证据不足[20]。

然而，需要仔细监测肾功能和钾离子并从低剂量开始，并在适当时根据当地报销标准考虑使用钾结合剂。

2.1 醛固酮对肾脏病理生理学的影响醛固酮导致系膜细胞增殖、足细胞损伤、硬化变化和小动脉玻璃样变[18]。

在高血压动物研究中，用ACEI 治疗可减轻肾损伤，但输注醛固酮可逆转这一过程。

这强调了醛固酮在AT2 之外的独立有害作用，这与临床相关(在HF 和糖尿病中)并称为醛固酮逃逸。

2.2 MRA 对肾脏的影响的试验证据MRA进一步抑制RAAS 轴、有益地改善了HFrEF患者的临床预后[21]。

重要的是，对EPHESUS和EMPHASIS-HF 试验的事后分析表明，存在eGFR<60ml/min/1.73m2 不影响对HF 住院和心血管死亡率的主要终点的益处[22]。

与ACEI和ARB启动类似，EPHESUS 试验的一项分析表明，MRA 启动导致GFR 急剧下降，在整个MRA 给药过程中保持不变，尽管绝对下降幅度很小(调整后的平均差为-1.40ml/min/1.73m2)[23]。

此外，在EPHESUS 试验中，MRA 不影响GFR 下降的斜率。

然而，最近，非奈利酮(一种非甾体类选择性MRA)被证明可以降低2 型糖尿病和糖尿病肾病患者的GFR 斜率下降(4 个月后GFR 的最小均方变化： -2.66 mg/dl每年比-3.97mg/dl/年)[24]。

对GFR 斜率的不同影响可能表明糖尿病可能与更多的肾小球内高血压相关，或者反映了试验之间的不同随访时间(21个月依普利酮与 31 个月非奈利酮)。

目前，由于缺乏安全性和有效性数据，如果eGFR<30ml/min/1.73m2,不推荐MRA。

3.1肾上腺素能激活对肾脏病理生理学的影响肾脏含有α和β-肾上腺素能受体，主要是肾脏中的α-肾上腺素能激活导致相关紧张素和内皮素的血管收缩并减少肾血流的灌注[25]。

交感神经激活触发颗粒细胞释放肾素，导致更高水平的AT2 。

此外，肾上腺素能激活刺激肾小管的几个部分，以增强超滤液对钠的吸收，进一步促进HF 环境中发生的肾钠亲和力[26]。

3.2 β受体阻滞剂对肾脏影响的试验证据β受体阻滞剂显著降低了HFrEF 患者的死亡率和发病率。

与RAAS 抑制剂相反，β受体阻滞剂不会导致eGFR 急剧下降，也不会随着时间的推移改变eGFR 下降的斜率[27]。

然而，对CAPRICORN 和COPERNICUS 试验的卡维地洛的荟萃分析确实显示了更高的短暂的血清肌酐升高(卡维地洛治疗患者为 4.6%,安慰剂治疗患者为 1 . 8%),没有高钾血症或发生终末期肾病[28]。

血清肌酐升高可能是由更明显的α-受体阻滞的作用，与其他β受体阻滞剂相比，卡维地洛的肾上腺素能阻滞作用。

重要的是，虽然没有观察到与CKD 和使用ACEI/ARB的治疗相互作用，但对于不同GFR 水平(<45、45~60 和>60ml/min/1 .73m2)的MERIT-HF试验的事后分析表明，GFR 最低的患者实际上对美托洛尔的相对风险降低效果较高(交互作用的P=0.095)[29]。

然而，对 10 项β 受体阻滞剂试验的个体患者数据荟萃分析不支持eGFR <30ml/min/1.73m2 的患者相对风险降低幅度更大[30]。

此外，β受体阻滞剂的停药率在更晚期CKD 患者中也往往较高[31]。

一项针对HFrEF 透析患者的试验表明，卡维地洛还可以降低终末期肾病患者的发病率和死亡率[32]。

然而，重要的是要记住卡维地洛是不可透析的(比索洛尔和奈必洛尔在有限的范围内),而水溶性更强的β受体阻滞剂(如美托洛尔和阿替洛尔)是可以通过透析而被排除体外，因此可能需要调整美托洛尔的剂量(不建议在HF 中使用阿替洛尔)[33]。

/(Sacubitril/valsartan,ARNI)4.1 ARNI利钠肽对肾脏病理生理学的影响利钠肽由心肌细胞分泌，以响应增加的充盈压力和壁应力。

通过生成环磷酸鸟苷(cGMP),利钠肽可促进利尿和排钠，增加 GFR,降低全身交感神经活动、血浆容量和血压[34]。

心房利钠肽(ANP)通过其对血管紧张素的血管舒张作用增加GFR 两者直接通过钙通道通路逆转去甲肾上腺素诱导和内皮素介导的血管收缩[35]。

此外，ANP 通过诱导毛细血管内皮和血管之间的收缩性肾小球内系膜细胞松弛，直接增加肾小球毛细血管超滤系数(Kf)[35]。

沙库巴曲抑制利钠肽的分解，从而增强其有益作用[36]。

4.2 ARNI 对肾脏影响的试验证据作为在HFrEF和HFpEF中使用ARNI 的主要随机对照试验(RCT), 比较了ARNI 与依那普利或缬沙坦对肾脏影响。

三项试验的研究结果显示，肾脏终点获益与利钠肽(或潜在的其他脑啡肽酶底物)水平升高相关。

在PARADIGM-HF 、PARAMOUNT 和PARAGON-HF 试验的子分析中，除了HFrEF 和HfpEF 患者的尿白蛋白浓度(UACR)略有增加，沙库巴曲/缬沙坦减缓了HFrEF 和HFpEF 患者的eGFR 的年度下降[37]。

后者可以解释为对肾小球毛细血管超滤系数(Kf)和肾小管蛋白重吸收的影响，因此不反映肾小球丢失增加，因为UACR 的增加与接受沙库巴曲/缬沙坦治疗的患者的肾脏不良事件无关(表明没有永久性肾单位丢失)。

在糖尿病肾病和慢性CKD 中，ARNI 在减少心脏事件和肾功能衰退方面特别有益[38]。

此外，沙库巴曲/缬沙坦联合MRA 以降低高钾血症的发生率，因此使用ARNI 优化治疗可能会提高MRA 的耐受性[39]。

然而，在英国 HARP- Ⅲ试验中，一项双盲试验将GFR 为20~60ml//min/1.73m2 的患者随机分组ARNI 与厄贝沙坦组，研究结果显示，与厄贝沙坦相比，ARNI对肾功能和白蛋白尿的影响相似[40]。

5SGLT25.1 SGLT2 对肾脏病理生理的影响在正常情况下，所有肾小球滤过的葡萄糖在近端肾单位中被重吸收。