第一节调血脂药
药理学 调血脂药与抗动脉粥样硬化药
长期使用引起脂溶性维生素（A、D、K）可防碍其他脂溶性药物的吸收。
①肝表面LDL受体增多，促进血中LDL向肝中转移，导致: 阻断胆汁酸的重吸收(口服后不被肠道吸收，与胆汁酸形成络合物随粪便排出):胆汁酸↓→胆固醇↓
高脂蛋白血症பைடு நூலகம்分型（P281.
HMG-CoA合成 抑制药：他汀类
HDL
胆固醇 CM
VLDL 贝特类
胆汁酸结合树 脂：考来烯胺
LPL 组织细胞
LPL
LDL
IDL
血浆 胆固醇
分类
主降TC及LDL的药物
（1）HMG CoA还原酶抑制剂（他汀-statin） （2）胆汁酸螯合剂（考来－colest-）
主降TG及VLDL的药物
（1）苯氧酸类（贝特fibrates） （2）烟酸nicotinic acid
CM及VLDL ↑
血脂变化
TG↑↑↑
TG↑↑ TG↑↑ TG↑↑ TG↑↑↑
TC↑
TC↑↑ TC↑↑ TC↑↑
TC↑
与贝特类或烟酸类联用: 现认为：烟酸↓细胞cAMP →酯酶↓脂肪细胞分解出FFA↓→肝合成TG原料↓→↓VLDL 动脉粥样硬化病因、病理复杂，本类药物涉及面较广。
考来－colest临床应用和不良反应
胆固醇合成增强－－与汀类合用
吉非贝齐（gemfibrazil) ： 主要降TC兼降甘油三酯（TG） 氯贝丁酯（clofibrate)： 长期使用引起脂溶性维生素（A、D、K）可防碍其他脂溶性药物的吸收。 不良反应较轻，主要是轻度胃肠道反应。
其他：多烯脂肪酸；
烟酸→烟酰胺+核糖腺嘌呤等→辅酶I和辅酶II，为脂质氨基酸、蛋白、嘌呤代谢，组织呼吸的氧化作用和糖原分解所必需。 烟酸还有周围血管扩张和抑制血小板聚集(抑TXA2促PGI2）作用。 血浆LDL-C和TC ↓ 胆汁酸结合树脂：
药物化学-调血脂药
➢临床作用：降低血液中的总胆固醇
第二十一页，编辑于星期日：十五点 二十八分。
氟伐他汀 Fluvastatin
HO
• 是第一个全合成的他汀类药物
COOH ；
OH
H • 含2个手性碳，4个光学异构体
F
CH3 ，以（3R,5S）活性最强；
N
CH3 •
口服吸收迅速、完全，血浆蛋白 结合率较高；
• 具有强效降血脂作用外，还具有 抗动脉粥样硬化的潜在功能，可 降低冠心病的发病率及死亡率。
氯贝丁酯（氯苯丁酯、安妥明、冠心平）
第三十二页，编辑于星期日：十五点 二十八分。
• 氯贝丁酯——前药；
• 降脂效果好，但不良反应 较多。长期使用后因胆结 石造成的死亡率已超过使 用氯贝丁酯后改善冠心病 的病死率。
33
第三十三页，编辑于星期日：十五点 二十八分。
化学性质:
➢水解、鉴别——————酯键 1.会水解 2.鉴别反应——异羟肟酸铁反应 在碱性条件下与羟胺反应，生成异羟肟酸，
无需经过代谢转化就具有药理活性。
1993 氟伐他汀
第十四页，编辑于星期日：十五点 二十八分。
发展
20世纪70年代初，日本的Endo等生物学家从两个
不同的青霉菌属分离得到同一种代谢物。
这种未知物能抑制HMG-CoA还原酶,从而明显 地降低血浆中的胆固醇。这就是美伐他汀——第 一个HMG-CoA还原酶抑制剂。
胆固醇
第十三页，编辑于星期日：十五点 二十八分。
一、HMG-CoA还原酶抑制剂
发展
1976年分离美伐他汀，但没有用于临床；
1987 洛伐他汀
1976 美伐他汀
洛伐他汀是1987年开发上市的第一个他汀 类药物，与随后上市的辛伐他汀同为具有 内酯结构的前药；
调血脂药与抗动脉粥样硬化药
第三节
多烯脂肪酸
药理学（第9版）
主要降低TG和VLDL的药物
n-3型多烯脂肪酸 二十碳五烯酸（EPA），二十二碳六烯酸（DHA）
药理作用
1. 调血脂：降低TG、 VLDL， 升高HDL-C、apo A I/apo A Ⅱ。 2. 抗血小板聚集，抗血栓、扩血管。 3. 抑制VSMCs增殖和迁移。 4. 提高RBC的可塑性，改善微循环。 5. 抑制As早期炎性反应的多种细胞因子表达。
降低Lp（a）的药物
血浆 Lp（a）升高是动脉粥样硬化的独立危险因素， 降低血浆 Lp（a）水平已成为防治动脉粥样硬化的研究热点。
降低Lp（a）的药物 烟酸、烟酸戊四醇酯、烟酸生育酚酯、阿昔莫司、新霉素、多沙唑嗪。
第二节
抗氧化剂
药理学（第9版）
普罗布考
药理作用
1. 抗氧化：抑制脂蛋白的氧化修饰，阻止ox-LDL形成。 机制：自身被氧化为普罗布考自由基， 减少LPO生成。 2. 调血脂：TC降10 % ～20%， LDL-C降5 % ～15%，HDL-C及apoAI也降低，不影响 TG和VLDL。 3. 较长期应用可使冠心病发病率降低，已形成的动脉粥样硬化病变停止发展或消退， 黄色瘤缩小或消除。
一、他汀类
HMG-CoA（羟甲基戊二酸甲酰辅酶A）还原酶抑制药
洛伐他汀 辛伐他汀 普伐他汀 氟伐他汀 阿托伐他汀 瑞舒伐他汀
药理学（第9版）
体内过程
吸收：羟酸型吸收好，内酯型为前药，吸收后在肝脏内水解成活性羟酸型。 分布：很少进入外周组织。 代谢：肝。 排泄：经胆汁由肠道出，少部分由肾排出。
第一节 调血脂药 第二节 抗氧化剂 第三节 多烯脂肪酸 第四节 黏多糖和多糖类
重点难点
药理学丨血脂调节药和抗动脉粥样硬化药
药理学丨血脂调节药和抗动脉粥样硬化药第一节血脂调节药血脂是血浆或血清中所含的脂类，血脂分类如下：注意：是调血脂药，而不是降血脂药。
因为本类药物降低TC、TG、LDL、VLDL，而升高HDL。
高脂蛋白血症分类（WHO建议分为六型）。
临床上简单分为三类：高胆固醇血症、高甘油三酯血症及混合型高脂血症。
一、主要降低总胆固醇和低密度脂蛋白的药物（一）他汀类（洛伐他汀、辛伐他汀、阿伐他汀等）【药理作用与作用机制】1.调血脂作用具有明显的调血脂作用，降低LDL-C的作用最强，TC次之，降TG作用很小，而HDL-C略有升高。
胆固醇主要由肝脏合成，羟甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶（HMG-CoA还原酶）是胆固醇合成过程中的限速酶，能使HMG-CoA（羟甲基戊二酸单酰辅酶A）转换为中间产物MVA（甲羟戊酸）。
他汀类与HMG-CoA具有相似的化学结构，且和HMG-CoA还原酶的亲和力高出HMG-CoA数千倍，因而对羟甲基戊二酸单酰辅酶A 还原酶发生竞争性抑制，使胆固醇合成受阻。
2.非调血脂作用改善血管内皮功能、抑制血管平滑肌细胞的增殖和迁移、抗氧化作用、抗炎作用、抑制血小板聚集和抗血栓作用等，有利于防止动脉硬化形成或稳定和缩小动脉粥样硬化斑块。
【临床应用】1.动脉粥样硬化杂合子家族性和非家族性Ⅱa、Ⅱb和Ⅲ型高脂蛋白血症；还可用于2型糖尿病和肾病综合征引起的高胆固醇血症。
对纯合子家族性高脂血症难以生效，对高TG血症疗效不显著。
2.肾病综合征对肾功能有一定的保护和改善作用。
3.血管成形术后再狭窄对再狭窄有一定的预防效应。
4.预防心脑血管急性事件增加动脉粥样硬化斑块的稳定性或使斑块缩小，而减少脑中风或心肌梗死的发生。
5.其他应用用于缓解器官移植后的排异反应和治疗骨质疏松症。
【不良反应】有胃肠反应、肌痛、皮肤潮红、头痛、无症状性氨基转移酶升高，偶见肌酸磷酸激酶升高、横纹肌溶解症等。
【应用注意】用药期应定期检测肝功，有肌痛者应检测CPK，必要时停药。
第二十二章 调血脂及抗动脉粥样硬化药
氯贝丁酯(安妥明)：作用强，不良反应较严重，已少 用。 新型药物：吉非贝齐、苯扎贝特、非诺贝特、环丙贝 特等。 • 特点：作用强，毒性低。 • 【药理作用】 1.调血脂作用：降低TG、 VLDL强，抑制乙酰辅酶A羧化 酶，减少脂肪酸从脂肪→肝脏，TG和 VLDL合成↓。激 活脂蛋白脂酶，促TG分解进而降低VLDL、CM（后二 者富含TG）。 • 2.其他作用：抗血小板集聚、抗凝血、抗血栓形成。
二、降低TG及VLDL的药物 （一）贝特类
（一）贝特类 • 【临床应用】 主要用于TG和 VLDL升高的高脂血症， 如Ⅱb,Ⅲ,Ⅳ,型。 • 【不良反应】 常见消化道反应； 一过性转氨酶升高； 轻度血糖↑；胆石症禁用 。
（二）烟酸及衍生物 烟酸
• 【药理作用】 第一个临床降脂药，广谱降血脂药 1.降低TG、VLDL、LDL。通过降低cAMP，抑制外周 脂肪分解， FFA↓，肝合成 TG↓（降低TG20-50%）。 TG不足使VLDL合成↓，继发性LDL↓，也减少apoB的产 生。 2.升高 HDL-C和apo A1，降低apo A1的代谢而升高浓度； 升高HDL-C原因不清。 3.TXA2 生成↓，PGI2合成↑，抗血小板集聚,舒张血管作 用。 • 特点：广谱，大剂量迅速降低TG和VLDL。
第三节 多烯脂肪酸类 • n-6型多烯脂肪酸 常用月见草油（evening primrose oil）和亚 油酸（linoleic acid）。用于防治冠心病及心 肌梗死等，但作用较弱。
第四节 黏多糖和多糖类 • 低分子量肝素 （low molecular weight heparin, LMWH） 常用制剂有依诺肝素（enoxaparin）、 替地肝素（tedelparin）、弗希肝素 （fraxiparin）、洛吉肝素（logiparin）及洛 莫肝素（lomoparin）等10多种产品。主要 用于不稳定性心绞痛、急性心肌梗死及 PTCA后再狭窄等。
药师考试知识点：调血脂药和抗动脉粥样硬化药
药师考试知识点：调血脂药和抗动脉粥样硬化药掌握洛伐他丁、考来烯胺和普罗布考的药理作用、作用机制、临床应用及主要不良反应。
熟悉氯贝丁酯、烟酸及其他常用抗动脉粥样硬化药物的药理作用特点。
动脉粥样硬化是缺血性心脑血管病的病理基础。
在我国，心脑血管病发病率与死亡率近年也明显增加。
因而，抗动脉粥样硬化药的研究日益受到重视。
动脉粥样硬化病因、病理复杂，本类药物涉及面较广。
本章主要介绍调血脂药、抗氧化药、多烯脂肪酸类及保护动脉内皮药等。
分类：①主要降低甘油三酯类：氯贝丁酯（安妥明）、非诺贝特、烟酸。
②主要降低胆固醇类：消胆胺、亚油酸。
第一节调血脂药血脂以胆固醇酯（CE）和甘油三酯（TG）为核心，外包胆固醇（Ch）和磷脂（PL）构成球形颗粒。
再与载脂蛋白（apo）相结合，形成脂蛋白溶于血浆进行转运与代谢。
脂蛋白可分为乳糜微粒（CM）、极低密度脂蛋白（VLDL）、中间密度脂蛋白（IDL）、低密度脂蛋白（LDL）和高密度脂蛋白（HDL）等。
凡血浆中VLDL、IDL、LDL及apo B浓度高出正常为高脂蛋白血症，易致动脉粥样硬化。
近年来证明HDL、apo A浓度低于正常，也为动脉粥样硬化危险因子。
高脂蛋白血症的分型分型脂蛋白变化血脂变化ⅠCM↑TG↑↑↑TC↑ⅡaLDL↑TC↑↑ⅡbVLDL及LDL↑TG↑↑TC↑↑ⅢIDL↑TG↑↑TC↑↑ⅣVLDL↑TG↑↑ⅤCM及VLDL↑TG↑↑TC↑对血浆脂质代谢紊乱，首先要调节饮食，食用低热卡、低脂肪、低胆固醇类食品，加强体育锻炼及克服吸烟等不良习惯。
如血脂仍不正常，再用药物治疗。
凡能使LDL、VLDL、TC （总胆固醇）、TG、apo B降低，或使HDL、apo A升高的药物，都有抗动脉粥样硬化作用。
胆汗酸结合树脂考来烯胺（消胆胺）和考来替泊（降胆宁）都为碱性阴离子交换树脂，不溶于水，不易被消化酶破坏。
【药理作用】能明显降低血浆TC和LDL-c（LDL-胆固醇）浓度，轻度增高HDL浓度。
第二十七章调血脂药与抗动脉粥样硬化药【共36张PPT】
▪ 对TG和VLDL的影响较小。
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【作用机制】
7-а- 羟化酶
CH
.. 胆汁酸
肝
考来烯胺
肠道 络合物 排出体外
胆汁酸
肠道 重吸收 胆汁酸重吸收
7-а- 羟化酶活性 CH 转化成胆汁酸
肠胆汁酸
CH 吸收
肝CH
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肝CH
禁用。贝特类增强口服抗凝药的抗凝活性。 与他汀类药合应用，可能增加肌病的发生。
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(二) 烟酸(nicotinic acid)
【药理作用】
▪ 烟酸为维生素B族之一，大剂量烟酸能降低 血清TG，预防实验性动脉粥样硬化，并证 明其抗动脉粥样硬化作用与在体内转化烟酚 胺的作用无关；
▪ 烟酸降低血浆TG和VLDL，服后1～4h生效。 ▪ 降低LDL作用慢而弱，用药5～7日生效，
素等伍用，能增加肌病的危险性。与香豆素类 抗凝药同时应用，使凝血酶原时间延长。
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(二) 胆汁酸结合树脂
考来烯胺（消胆胺，cholestyramine） 考来替泊（降胆宁，colestipol）
【药理作用】
▪ 此类药物进人肠道后不被吸收，与胆汁酸牢固结合 阻滞胆汁酸的肝肠循环和反复利用，从而大量消耗 Ch，使血浆TC和LDL-C水平降低。
(二) 胆汁酸结合树脂
考来替泊（降胆宁，colestipol）
对 Ⅱb型高脂蛋白血症者，应与降 TG和 VLDL的药物配合应用。
▪ 偶见有无症状性转氨酶升高、肌酸磷酸激 三酰甘油（TG）
磷脂（PL）
他汀类不仅有依赖降低胆固醇的肾保护作用（即纠正因脂代谢异常而引发的慢性肾损害），同时具有抗细胞增殖、抗炎症、免疫抑制、抗骨质疏松等作用，减轻
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第一节调血脂药
一、HMG-COA还原酶抑制剂
3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A（HMC-COA）还原酶抑制药，又称他汀类调血脂药。
临床常用的药物有洛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、辛伐他汀、美伐他汀等。
本类药物为最新的调血脂药，目前主要用于治疗高胆固醇血症
体内过程
洛伐他汀、辛伐他汀为前体药,经肝脏生物转化后具有性。
洛伐他汀、普伐他汀口服吸收不完全,易受食物影响。
氟伐他汀口服吸收迅速而完全,且不受食物影响。
本类药大部分在肝内代谢,首关效应很高,因而生物利用度低。
经胆汁排泄,少部分经肾排泄。
药理作用
1.调节血脂作用HMG-COA还原酶抑制药能通过多种途径发挥作用:①竞争性抑制HMG
COA还原酶的活性,使肝脏胆固醇合成受阻;②使细胞内胆固醇库耗竭;③肝脏LDL受体代偿性
合成增加,促血浆LDL、IDL被摄入肝脏,降低血浆LDL、IDL水平;④胆固醇减少,VLDL合成
减少,VLDL减少又可间接引起HDL的升高。
洛伐他汀降低胆固醇作用最强,普伐他汀最弱。
本
类药降三酰甘油作用较弱。
2.非调节血脂作用他汀类尚具有多种非调脂作用;①抑制血小板聚集和提高纤溶活性②改善血管内皮功能、提高血管内皮对扩血管物质的反应性;③抑制血管平滑肌细胞增殖,迁移和调亡;④降低血浆C反应蛋白、减轻动脉粥样硬化过程的炎性反应;⑤减少动脉壁巨噬细胞及泡沫细胞的形成等作用,使动脉粥样硬化斑块稳定和缩小。
临床应用
用于原发性高胆固醇血症、杂合子家族性和非家族性Ⅱa、Ⅱb和Ⅲ型高脂血症、多基因性高胆固醇血症,对于Ⅱ型糖尿病及肾病综合征引起的高脂血症均可作为首选药。
对病情严重者可与胆汁酸结合树脂合用。
亦可用于肾病综合征、血管成形术后再狭窄、预防心脑血管急性事件、治疗骨质疏松症及缓解器官移植后的排异反应。
不良反应与注意事项
本类药物不良反应轻,严重不良反应发生率低于0.1%。
大剂量应用约有10%的患者有胃肠
道反应、头痛或皮疹。
少数患者可有无症状性转氨酶升高,极个别(<0.1%)有肌酸磷酸激酶
(CPK)增高,停药可恢复正常,偶有横纹肌溶解症。
孕妇及有活动性肝病(或转氨酶持续升高)者禁用。
有肝病史者慎用。
此外,用药期间应定
期检查肝功能,有肌痛者应检测CPK,必要时停用。
洛伐他汀
洛伐他汀对肝脏具有高度选择性,调血脂作用稳定可靠,一般用药2周呈现明显效应,4~6周
可达最佳治疗效果,呈剂量依赖性。
临床用于治疗各种原发性或继发性高胆固醇血症,但不宜用于高三酰甘油型。
少数患者有消化不良、腹痛、腹泻或便秘、头痛等不良反应,长期大量应用转氨酶可升高,停药后恢复正常。
极少数严重者可引起横纹肌溶解、急性肾衰竭。
长期大量应用必须定期检查肝、肾功能、肌酸磷酸激酶等。
对本药过敏者、活动性肝病患者、孕妇及哺乳期妇女禁用。
普伐他汀
普伐他汀血浆蛋白结合率50%，通过肝、肾、双通道进行清除，老年人、轻度肝肾功能损害者无需调节用药剂量。
该药除降脂作用外还能抑制单核巨噬细胞的内皮的粘附与聚集，具有抗炎作用，并通过
抗炎作用减少心血管疾病。
急性冠状动脉综合征，早期服药能减少冠状动脉再狭窄和心血管事件的发生。
可用于多种类型的高胆固醇血症及冠心病的二级预防，包括冠心病合并高胆固醇血症
氟伐他汀
氟伐他汀除了具有调血脂的作用外，还能抑制血小板集聚、改善胰岛素抵抗。
不良反应发生率低，95%经胆汁排泄，是伴有肾功能不全的高胆固醇血症患者的有效治疗药物。
也常用于饮食控制无效的高胆固醇血症患者和冠心病的二级预防
二、胆汁酸螯合剂
本类药物为碱性阴离子交换树脂,在肠道内不被吸收,不溶于水,不易被消化酶破坏,统称为胆汁酸合成树脂。
常用药物有考来烯胺和考来替泊等
药理作用与临床应用
本类药物能明显降低血浆TC、LDL水平,且呈剂量依赖性,对TG和VLDL的影响较小,对HDL几无影响。
在肠道与胆汁酸络合,阻断胆汁酸的肝肠循环及肠道重吸收。
本类药物可使HMC-COA还原酶活性增加,肝脏胆固醇合成增多,与HMC-COA还原酶抑制药合用,可增强其降脂做用。
该类药是治疗Ⅱa型高脂蛋白血症的首选药对Ⅱb型高脂蛋白血症需配合降低三酰甘油的药物如氯贝丁酯、烟酸等。
对纯合子家族性高脂血症无效,因该类患者肝细胞表面缺乏LDL受体功能。
不良反应与注意事项
可有恶心、腹胀、便秘等胃肠道刺激症状,在服用前将药物完全悬浮在水中若干小时,可大大减轻此症状。
应鼓励患者多食含纤维素的食物以促进排便,若便秘过久应停药。
长期应用可导致高氯性酸血症和脂溶性维生素缺乏。
本类药物可引起三酰甘油显著增高,严重高三酰甘油血症患者禁用。
三、烟酸类
烟酸
烟酸即吡啶-3-羧酸,属水溶性的B族维生素,多用于治疗血脂异常。
药理作用和临床应用
调血脂作用与抑制脂肪组织中的脂肪分解、抑制肝脏TG酯化等有关。
降低三酰甘油作用较
强,降低LDL作用慢而弱,与胆汁酸结合树脂合用作用增强。
烟酸是升高血浆HDL最好的药物。
本药属广谱调血脂药,对Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、V型高脂血症及低HDL血症均有效,也可用于心肌梗死。
不良反应与注意事项
可引起头、胸部皮肤潮红及瘙痒,与阿司匹林伍用可使反应减轻。
大剂量可致呕吐、腹胀、
腹泻、消化道溃疡等;可见血糖升高,尿酸增加。
用药期间应定期检查肝功能、血尿酸、血糖。
溃疡病、糖尿病、肝功能异常者禁用,痛风患者慎用。
阿昔莫司
阿昔莫司化学结构类似烟酸。
口吸收迅速且完全。
降脂作用类似烟酸,比烟酸强。
可使血浆TG、LDL、VLDL均降低,而HDL升高。
属广谱调血脂药,对Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、V型高脂血症均有效,也适用于高脂蛋白血症、2型糖尿病伴高脂血症患者及高胆固醇血症(Ⅱa型)不良反应较少而轻。
烟酸肌醇酯
烟酸肌醇酯口服吸收后在体内代谢为烟酸和肌醇,分别具有二者的药理作用。
适用于高脂血症、冠心病和各种末梢血管痉挛性疾病。
四、苯氧酸类
苯氧酸类药又称为贝特类,氯贝丁酯最早应用于临床,不良反应多且严重,现已少用。
新型苯氧酸类药吉非贝齐了、苯扎贝特、非诺贝特和
环丙贝特降脂作用较强,毒性较低。
适用于三酰甘油脂蛋白升高的高脂血症、家族性或原发性高三酰甘油血症等。
体内过程
口服吸收快而完全,大部分药物经肝脏代谢后,以葡萄糖醛酸结合物的形式从尿中排出,少量经消化道排泄。
这类药物分布广泛,肝脏、肾脏和小肠细胞的浓度高于血浆浓度。
药理作用
调血脂作用为明显降低TG、VLDL、TC、 VLDL等,增加HDL合成,使HDL增高。
对单纯高三酰甘油血症患者的LDL无影响,但可使单纯高胆固醇血症患者和TG水平正常者的LDL降低。
非调血脂作用有抗凝血、抗血小板聚集、抗炎、增加纤溶酶活性等作用。
临床应用
用于治疗以TG或VLDL升高为主的高脂血症,如原发性高TG血症,对Ⅲ型高脂血症和混合型高脂血症有较好的疗效,亦可用于伴2型糖尿病的高脂血症。
不良反应与注意事项
新型苯氧酸类药物不良反应较轻,耐受性较好。
有轻度恶心、腹痛等消化道症状。
偶有皮疹、脱发、视物模糊、阳痿、肝功及血象异常。
可见轻度一过性转氨酶升高,用药早期应监测肝功。
禁用于肝胆疾病者、孕妇、儿童及肾功能不全者。