临床问题l2022糖皮质激素诱导的糖尿病：临床诊治和进展（全文）
?临床诊治l2022单基因高血压：临床和机制进展（全,M）
临床诊治l2022单基因高血压：临床和机制进展（全,M）** CK注：原发于@CK医学 2022.07.19•临床诊治 l 2022单基因高血压的临床和分子研究进展**CK注（速览）：分子研究的进步为识别导致单基因疾病的机制开辟一个新前沿。
本文仅讨论集中目前关于具有孟德尔遗传模式的血压调节疾病的分子途径的研究，每一种都表现出独特的病理生理学:•糖皮质激素可治性醛固酮增多症(GRA/ Glucocorticoid Remediable Aldosteronism)和表观盐皮质激素过量(AME/Apparent Mineralocorticoid Excess)分别由诱导盐皮质激素生成增加或抑制糖皮质激素降解的调节酶突变引起。
•Geller综合征是由于盐皮质激素受体启动子的激素反应元件发生点突变，使受体易受孕酮激活，从而导致妊娠期高血压。
•II型假性醛固酮减少症(PHA-II)也被称为Gordon综合征或家族性高钾性高血压，是一种更具可变性的疾病，通常以高血压、高血浆钾和代谢性酸中毒为特征。
已发现导致钠重吸收增强的多种细胞内酶的突变。
•上皮钠通道(ENaC)突变导致的Liddle综合征高血压与低血浆钾和代谢性碱中毒有关。
在Liddle综合征中，ENaC蛋白亚单位之一的截短会去除泛素化和降解所需的结合位点蛋白，从而促进沿顶膜的积累和增强钠重吸收。
•磷酸二酯酶3A (PDE3A)突变引起的多种效应导致重度高血压，这是钠非依赖性常染色体显性高血压伴短指症的基础。
PDE3A突变如何导致这种疾病的表型特征本文有所涉及。
了解这些单基因性高血压疾病的病理生理，可能有助于深入了解更为普遍的原发性高血压的病因，并为揭示血压调节的复杂性提供新途径。
关于血压单基因调节障碍的更全面的框架内容可见：•临床问题 l 2021血压相关单基因遗传综合征**•临床诊治 l 2022单基因高血压-表观盐皮质激素过量**•临床诊治 l 2022单基因高血压-LIDDLE综合征**•临床诊治 l 2022单基因高血压-糖皮质激素可治性醛固酮增多症**•临床诊治 l 2022单基因高血压-II型假性醛固酮缺乏症(PHA-II)** •临床诊治 l 2022单基因高血压-常染色体显性高血压伴短指畸形**•临床诊治 l 2022单基因高血压-GELLER综合症**•本文所描述的单基因高血压并不全面，比如未纳入嗜铬细胞瘤或副神经节瘤中的单基因综合征；有关其他有关单基因高血压/低血压和相关综合征的内容另可见公众号内链接（图0）;•临床问题 l 2021单基因高血压和血压相关单基因遗传综合征**•图0 血压调节和单基因血压异常血压是心输出量和外周血管阻力的产物，受多种因素调节。
2022年更新的美国临床内分泌学会糖尿病综合护理计划临床实践指南(全文)
2022年更新的美国临床内分泌学会糖尿病综合护理计划临床实践指南（全文）问题6：DKD 或DM性CKD 应该如何管理？DKD 是指可归因于DM 的肾脏疾病。
DKD 取代了旧术语“糖尿病肾病”，后者指的是结节性肾小球硬化和肾小球基底膜增厚的特定肾小球病变，因为新出现的证据表明DM 会导致各种其他类型的结构性肾损伤。
DM和CKD或DM性CKD是指DM伴有eGFR降低和/或白蛋白尿/蛋白尿，原因不明。
这是用于DM 肾病的大多数大型结局试验的纳入标准。
因此，尽管许多研究参与者可能患有DKD，但其他人可能因DM 的其他原因而患有CKD。
推荐6.1推荐每年评估血清肌酐以确定估计的肾小球滤过率(eGFR) 和尿白蛋白与肌酐的比值，以识别、分期和监测DKD（也称为DM性CKD）的进展。
T1D 患者诊断后5 年或T2D 患者诊断时开始年度DKD 评估。
B级；最佳证据水平2推荐6.2推荐有CKD 的DM 患者优化血糖、血压和血脂控制以及戒烟，以降低CKD 和CVD 发生和进展的风险。
（另见关于血压控制的R 4.1-R 4.5 ，关于血脂管理的R 5.1-R 5.10 ，以及关于血糖控制的R 12.1.1-R 12.2.19）。
A 级；最佳证据水平1推荐6.3推荐有蛋白尿（T1D 或T2D）的人使用ARB 或ACEI阻断RAAS，以降低DM 进展中DKD 或CKD 的风险。
（类别定义见图3）。
A 级；最佳证据水平1推荐6.4 对于eGFR ≥20 mL/min/1.73 m2 的T2D 伴CKD 患者，推荐使用经证实获益的SGLT2i 作为基础治疗以降低CKD 的进展和CVD 的风险。
A 级；最佳证据水平1推荐6.5对于eGFR≥15 mL/min/1.73 m2 的T2D 伴DKD 或CKD患者，推荐使用证实获益的GLP-1 RA以控制血糖、降低ASCVD 风险和蛋白尿进展。
A 级；最佳证据水平1推荐6.6 对于eGFR ≥25 mL/min/1.73 m2 、血清钾正常和白蛋白尿（ACR ≥30 mg/g）的T2D 患者，尽管用了较大耐受剂量的RAAS 抑制剂，推荐使用证实有肾脏和CVD 获益的非甾体类MRA（非奈利酮）。
2022糖尿病分型诊断中国专家共识解读(完整版)
2022糖尿病分型诊断中国专家共识解读（完整版）准确的病因分型是个体化精准治疗的前提。
糖尿病是一组由遗传、环境、行为等多因素复杂作用所致，包含多种病因和病理的、高度异质性的临床综合征。
因缺乏规范的诊断路径和筛查策略，临床基于现有指南对糖尿病开展病因分型仍然困难。
鉴于此，中国医师协会内分泌代谢科医师分会和国家代谢性疾病临床医学研究中心（长沙）组织专家尝试制定了《糖尿病分型诊断中国专家共识》。
笔者将介绍该共识出台的背景，并解读共识中糖尿病分型的新建议及其临床诊断流程要点。
一、糖尿病分型的历史回顾半个世纪以来，世界上主要的学术组织均对糖尿病分型诊断极为关注。
世界卫生组织（World Health Organization，WHO）分别在1965、1980、1985、1999和2019年，先后5次报告了糖尿病分型诊断建议。
美国糖尿病协会（American Diabetes Association，ADA）于1979、1997年提出的糖尿病分型建议具有广泛而重要的影响；ADA自1989年起，每年年初都会发布当年糖尿病医学管理标准的推荐意见，同时亦根据研究进展对糖尿病分型的局部内容适时更新。
中华医学会糖尿病学分会自2003至2021年，先后6次出版了《中国2型糖尿病防治指南》，且均采纳了WHO （1999年版）的糖尿病分型诊断建议。
笔者尝试概括糖尿病分型的发展历程，认为大体上可划分为以下3个阶段，即基于临床特征分型（1965至1996年）、基于病因发病机制与临床特征分型（1997至2019年）、基于病因学与精准医学分型（2020年至今）。
目前我们正处在基于病因学与精准医学分型的新阶段，这一进程未来实现的时期，有赖于学术界对糖尿病的病因发病机制及临床研究综合积累的程度与速度，以及相关科学技术进步及社会管理学创新提升的高度与广度。
二、糖尿病的病因分型建议1.新的糖尿病分型建议：中华医学会糖尿病学分会制定的《中国2型糖尿病防治指南（2020年版）》对糖尿病的分型，仍采用WHO（1999年版）的病因学分型体系，将其分为1型糖尿病（type 1 diabetes mellitus，T1DM）、2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）、特殊类型糖尿病和妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM）4种类型。
2022妊娠期糖尿病酮症酸中毒(全文)
2022妊娠期糖尿病酮症酸中毒（全文）妊娠期糖尿病酮症酸中毒是一种可危及孕妇与胎儿生命的严重但可预防的并发症，以急性高血糖、代谢性酸中毒和酮症三联征为特征，其发生率约占妊娠期糖尿病的1%～3%左右。
这一产科急症，如果不及时诊断和治疗，可导致孕产妇和胎儿死亡。
然而，随着对妊娠期糖尿病的深入了解和优化管理，相关的母婴发病率和死亡率近年来有所改善[1]。
妊娠期糖尿病(Gestational diabetes mellitus，GDM)是妊娠期并发症之一。
妊娠期间的糖尿病筛查会检出约7%糖代谢异常孕妇，诊断为糖尿病，其中约90%为妊娠期糖尿病，此时要区分妊娠期糖尿病和妊娠前糖尿病并非易事。
随着肥胖、久坐不动的生活方式、高龄孕产妇的增多，育龄期女性糖尿病的发生率在全球范围内呈上升趋势。
2009年139,848 名美国孕产妇调查显示，亚洲族裔的妊娠期糖尿病高达6.8%，居所有族裔之首[1]。
无论是妊娠期糖尿病还是妊娠前糖尿病，相关性研究明确显示，妊娠期高血糖与巨大儿等多种不良妊娠结局有直接关系。
妊娠期高血压、子痫前期、肩难产、剖宫产发生率增加；妊娠期糖尿病患者产程长，易发生产后出血、低血糖昏迷及糖尿病酮症酸中毒；再次妊娠时妊娠期糖尿病、糖尿病肾病、未来患2型糖尿病的风险也增高；新生儿巨大儿、低血糖、高胆红素血症、手术产、肩难产产伤及产后感染等并发症的风险均升高[2] 。
另有研究表明，胎儿暴露于母亲糖尿病会导致其儿童期和成人期发病的肥胖以及糖尿病，是除了肥胖和遗传易感性以外的风险因素[3, 4]。
糖尿病酮症酸中毒的发病诱因包括长期饥饿（如妊娠剧吐、进食不足）、高脂饮食、酒精中毒、糖尿病治疗不当、创伤、分娩、感染等因素，可导致糖代谢紊乱，脂肪酸分解加速，肝脏产生酮体增加，继而发生代谢性酸中毒[2, 3]。
更为重要的是由于几个与妊娠相关的代谢环境改变，使得孕妇不论是否存在糖尿病都能发生酮症酸中毒（图1）。
妊娠被认为是一种处于“抗胰岛素”状态，在妊娠36 周时，胰岛素敏感性降低了56%。
胰岛素抵抗相关临床问题专家共识(2022版)要点
胰岛素抵抗相关临床问题专家共识（2022版）要点 【摘要】 胰岛素抵抗是常见的临床现象，是2型糖尿病、非酒精性脂肪性肝病、动脉粥样硬化性心血管疾病等慢性代谢相关性疾病和一些少见病、罕见病的病理生理学基础。为增进广大临床医师对胰岛素抵抗的认识，中华医学会糖尿病学分会组织专家编写了《胰岛素抵抗相关临床问题专家共识（2022版）》。本版共识以问答的形式对胰岛素抵抗相关问题进行解读，旨在提高临床医师对胰岛素抵抗的管理水平，改善临床疗效和患者预后。
胰岛素抵抗不仅是2型糖尿病（T2DM）、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）、多囊卵巢综合征（PCOS）、动脉粥样硬化性心血管疾病（atherosclerotic ASCVD）等慢性代谢相关性疾病的“共同壤”，还是一些少见病和罕见病的病理生理学基础。胰岛素抵抗在临床上极为常见。国内的一项研究显示，中国≥25岁成人胰岛素抵抗的标化患病率为29.22%。科学评估和管理胰岛素抵抗具有重要意义。
第一章 胰岛素抵抗的定义、机制、病因及危害 问题1：何谓胰岛素抵抗？ 胰岛素抵抗是胰岛素敏感性降低和（或）胰岛素反应性下降的状态。胰岛素抵抗一般特指其降糖作用下降。 问题2：胰岛素抵抗的机制如何？ 胰岛素抵抗的机制极为复杂，不同病因所致胰岛素抵抗的机制亦有差异。 问题3：胰岛素抵抗的病因有哪些？ 胰岛素抵抗的病因包括遗传因素和获得性因素两方面。遗传因素包括基因突变、染色体异常及某些遗传易感性。获得性因素是诱发胰岛素抵抗的主要原因，包括增龄、肥胖、脂肪组织发育不良、骨骼肌量减少、运动不足、营养失衡、环境污染物、微量营养素缺乏、昼夜节律紊乱、精神应激、药物应用（包括糖皮质激素、抗精神病药物等）、高胰岛素血症及高血糖等。此外，胰岛素或胰岛素受体的自身抗体亦能引起严重的胰岛素抵抗。
问题4：胰岛素抵抗有何危害？ 胰岛素抵抗的危害是多方面的： （1）使胰岛β细胞胰岛素分泌代偿性增加，诱发代偿性高胰岛素血症，促进脂质合成，引起肥胖、脂肪异位沉积和血脂紊乱。（2）随着胰岛β细胞代偿功能的减退，逐渐出现高血糖直至糖尿病。（3）代偿性高胰岛素血症可兴奋交感神经系统，激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统，增加肾小管钠水重吸收，引起血压升高。（4）引起血管内皮细胞功能紊乱，一氧化氮产生减少，而内皮缩血管物质产生增加。内皮细胞损伤连同血脂紊乱、高血压可促进动脉粥样硬化，引起ASCVD。（5）胰岛素抵抗还与PCOS、肿瘤、Alzheimer病和衰老等有关。
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临床问题l2022糖皮质激素诱导的糖尿病：临床诊治和进展（全文）**糖皮质激素在20世纪40年代被发现用作强效抗炎和免疫抑制治疗剂，其持续使用和发展成功地彻底地改变了急性和慢性炎性疾病的治疗。
然而，长期使用糖皮质激素会受到不良代谢并发症(包括发展为2型糖尿病)的严重阻碍。
这些效应是由于多个组织内的糖皮质激素受体激活导致的，这会导致器官间串扰，从而增加肝脏葡萄糖生成并抑制外周葡萄糖摄取。
尽管糖皮质激素诱导的高血糖症的高患病率与其常规临床应用相关，优化管理代谢不良作用的治疗方案是缺乏的，或并未充分利用。
糖皮质激素的类型、剂量和效力决定应选择向患者提供的降糖干预(非胰岛素或胰岛素治疗)。
长期以来，人们一直在寻找作用分离的糖皮质激素受体激动剂，以将糖皮质激素的高血糖并发症与其治疗上有益的抗炎作用分开，并在临床试验中使用选择性糖皮质激素受体调节剂。
有希望的临床前研究领域包括以组织选择性方式调节糖皮质激素信号传导的新机制，以及鉴定可选择性分离糖皮质激素作用的新靶点。
这些研究领域的最终目标是在不产生代谢后果的情况下实现糖皮质激素的抗炎作用。
核心内容可见：临床问题l 2022糖皮质激素诱导的糖尿病：临床诊治**临床问题 l 2022糖皮质激素诱导的糖尿病新见解和新的治疗方向编译：陈康要点•糖皮质激素药物被广泛用于治疗炎性疾病和预防器官移植排斥反应，但会促进高血糖和糖尿病。
•糖皮质激素诱导的高血糖症直接表现为代谢器官和组织(肝、脂肪组织、肌肉、骨和胰腺β细胞)中的糖皮质激素信号传导，以及间接表现为器官间激素和代谢产物流。
•尽管建议对餐后血糖(而非空腹血糖)进行分析，但对于临床个体相关因素导致的糖皮质激素诱导的高血糖症的最佳筛查频率，目前尚无单一共识。
•降糖药物(如胰岛素增敏剂和胰岛素)可提供满意的血糖控制，但需要根据所用糖皮质激素的剂量和类型进行个体化。
•开发选择性糖皮质激素调节剂，将致糖尿病作用与糖皮质激素的抗炎作用分离开来仍然具有挑战性；然而，预防糖尿病效应的新的药理学靶点即将出现。
概述皮质醇是一种人体糖皮质激素，是在应激时期生存所必需的。
在1949年，外源性糖皮质激素补充治疗类风湿性关节炎患者被证明可提供疼痛缓解【Proc. Staff. Meet. Mayo Clin. 24, 181–197 (1949)】。
这一发现使人们认识到糖皮质激素具有有效的抗炎和免疫抑制作用，并促进其作为治疗剂在各种免疫相关疾病中的应用，以及预防器官移植排斥【Nat. Rev. Immunol. 17, 233–247 (2017)】。
目前，约有1%的普通人群接受口服糖皮质激素治疗，在70-79岁的老年人中，这一患病率上升至2.5%【QJM 93, 105–111 (2000)；Arthritis Care Res. 65, 294–298 (2013)】。
在新冠肺炎疫情期间，糖皮质激素的使用日益突出，因为地塞米松是市场上最有效的糖皮质激素药物之一，可有效治疗重度新冠肺炎病患者(JAMA 324, 1330–1341 (2020))(BOX 1)。
BOX1 地塞米松治疗重症新冠肺炎病新冠肺炎治疗随机评估(RECOVERY/ Randomized Evaluation of COVID-19 Therapy)试验和其他临床试验报告的结果强调了地塞米松(每日6 mg)在降低新冠肺炎住院患者死亡率方面的有益抗炎作用【JAMA 324, 1330–1341 (2020)；N. Engl. J. Med. 384, 693–704 (2021)】。
然而，有报告也表明，新冠肺炎增加了发生偶发糖尿病和/或肥胖患者的高血糖症的风险，这反过来将恶化总体新冠肺炎病进展【Risks and burdens of incident diabetes in long COVID: a cohort study. Lancet Diabetes Endocrinol；Diabetes 69, 2048–2053 (2020)；Nat. Rev. Endocrinol. 17, 11–30 (2021)】。
糖皮质激素诱导的新冠肺炎病患者高血糖的患病率尚不清楚。
然而，地塞米松治疗导致的高血糖发生预计会对新冠肺炎患者的结局产生负面影响【Clin. Infect. Dis. 73, e2848–e2849 (2020)】。
尽管糖皮质激素治疗炎性疾病的疗效极佳，但长期糖皮质激素治疗受到广泛不良作用的限制。
与本文相关的是，糖皮质激素会导致：•高血糖•胰岛素抵抗•血脂异常•中心性肥胖•肝脂肪变性。
随着时间的推移，这些代谢作用会导致糖尿病(也称为“类固醇糖尿病”)，这是高糖皮质激素作用最确定的不良作用之一。
在全球范围内，口服糖皮质激素与2%的新发糖尿病病例有关【Diabetes Care 29, 2728–2729 (2006)】。
健康个体接受糖皮质激素1 -7d给药后，观察到胰岛素抵抗和葡萄糖稳态受损【J. Clin. Endocrinol. Metab. 54, 131–138 (1982)；J. Clin. Invest. 72, 1814–1820 (1983)】。
此外，荟萃分析发现，在接受糖皮质激素治疗1个月以上的无既往糖尿病患者中，糖皮质激素诱导的高血糖发生率为约32%，糖尿病发生率为19%【Ann. Nutr. Metab. 65, 324–332(2014)】。
对于既往患有糖尿病的患者，开始糖皮质激素治疗可加重高血糖【J. Diabetes 6, 9–20 (2014)/ 根据观察到的病理生理学和使用的糖皮质激素给药方案，全面指导糖皮质激素诱导的高血糖症的治疗，从诊断到治疗策略】。
值得注意的是，在库欣综合征中，内源性皮质醇分泌过多会产生与医源性皮质醇增多症相似的并发症[ Lancet 367, 1605–1617 (2006)]。
内源性库欣综合征患者的糖尿病患病率为20–45%，另有10–30%的患者表现出葡萄糖耐量异常【Endocr. Rev. 38, 189–219 (2017)】。
尽管糖皮质激素广泛使用，且与高血糖和糖尿病有密切联系，但对减轻和管理这些不良作用的潜在机制和策略缺乏深入的理解。
糖皮质激素的作用主要由位于靶组织细胞质中的糖皮质激素受体介导【Rev. Endocr. Metab. Disord. 8, 321–330 (2007)】。
在糖皮质激素结合时，糖皮质激素受体易位至细胞核，并可作为同型二聚体直接结合至称为糖皮质激素反应元件(GRE)的DNA序列，其位于整个基因组中。
共调节蛋白和组蛋白修饰物促进与GREs的结合。
此外，配体结合的糖皮质激素受体可以与其他转录因子连接，间接上调或下调基因表达。
对最小化或预防糖皮质激素诱导的糖尿病的机制和治疗的研究正在进行中，并且迫切期望改善糖皮质激素使用者的临床经验【J. Diabetes 6, 9–20 (2014)】。
本文总结的内容包括：•糖皮质激素诱导的高血糖的流行病学，•目前对糖皮质激素在不同器官内的致糖尿病作用的理解，这些作用有助于糖皮质激素诱导的糖尿病的发生。
•根据糖皮质激素的类型和时间表以及确定的高血糖程度，讨论当前的诊断标准和治疗方案。
•对有希望的临床前方法和即将出现的潜在靶点提供了新见解，这些方法和靶点可以消除糖皮质激素药物的致糖尿病作用，同时保留其抗炎作用。
流行病学和影响因素暴露于甚至单剂量的外源性糖皮质激素与伴或不伴既往糖尿病患者的血糖浓度异常升高相关【J. Neurosurg. Anesthesiol. 16, 122–125 (2004)；Br. J. Anaesth. 97, 164–170 (2006)】。
实际上，糖皮质激素以剂量依赖性方式加重高血糖，与是否有糖尿病既往病史无关【Am. J. Med. 122, 472–478 (2009)；Arch. Intern. Med. 154, 97–101 (1994)】。
回顾性审查报告称，56%无糖尿病史的住院患者在皮质类固醇治疗后出现至少一次高血糖发生(定义为血糖水平≥200 mg/dl)【Endocr. Pract. 12, 358–362 (2006)】。
在用糖皮质激素治疗呼吸系统疾病、肾脏疾病、癌症、实体器官移植和类风湿性关节炎等的患者中，新发糖皮质激素诱导的糖尿病的发病率在15%和40%之间。
此外，由于诊断依赖空腹血糖水平，因此可能低估了糖皮质激素诱导的高血糖发生率(稍后讨论)。
药物类型和给药方案的影响由于糖皮质激素用于不同疾病的剂量、效力、给药途径和治疗持续时间的组合可变，很难预测任何个体发生糖皮质激素诱导的高血糖和糖尿病的相对风险。
本文使用以下定义:•急性治疗，最长24小时；•短期治疗，24小时至2周；•长期治疗，2周至6个月或更长时间。
市场上的糖皮质激素制剂的药理学性质和抗炎作用的持续时间各不相同。
相对于最常用的短效氢化可的松(半衰期为8小时)，中效泼尼松龙(半衰期为16-36小时)和甲基强的松龙(半衰期为18-40小时)的抗炎作用强4-5倍。
长效地塞米松和倍他米松(半衰期均为36-54小时)的效力（抗炎作用）是氢化可的松的25倍【Diabet. Med. 35, 1011–1017 (2018)/ 一份来自英国的实践指南，为住院和出院后的患者提供了糖皮质激素诱导的高血糖和糖尿病的管理共识】。
糖皮质激素的所有常见给药途径(口服、吸入和局部)都与高剂量处方时高血糖风险增加有关【Diabetes Care 42, 1095–1103 (2019)；BMJ Open Diabetes Res. Care 8, e001220 (2020)】；然而，口服皮质类固醇由于其全身暴露而赋予最大风险【J. Gen. Intern. Med. 17, 717–720 (2002)】。
局部注射糖皮质激素(关节内或病变内)也会糖尿病患者控制的血糖增加高血糖情况【Clin. Rheumatol. 28, 85–87 (2009)；J. Cutan. Med. Surg. 18, 275–276 (2014)】。
糖皮质激素发挥剂量依赖性作用，如最终降糖干预的比值比(在90天期间)所示，每日口服氢化可的松等效剂量从20mg/天开始，增加到≥120mg/天，比值比分别在1.7和10.3之间【Arch. Intern. Med. 154, 97–101(1994)】。
在接受器官移植的患者中，还发现静脉注射泼尼松龙剂量每增加0.01mg/kg/天，发生移植后糖尿病的风险增加5%【Transplantation 64, 979–983 (1997)】。
高剂量(氟替卡松≥1，000ug/天)吸入性皮质类固醇使呼吸系统疾病患者的糖尿病发病率增加34%【Am. J. Med. 123, 1001–1006 (2010)】。