晚期非小细胞肺癌一线治疗策略
最新：晚期驱动基因阳性非小细胞肺癌免疫治疗专家共识(全文)
最新：晚期驱动基因阳性非小细胞肺癌免疫治疗专家共识（全文）一、EGFR突变EGFR基因突变是非鳞状NSC1C最常见的突变类型之一，EGFR突变阳性率在高加索人群中约为10%,在东亚人群中约为50%o对于伴有EGFR敏感突变的晚期NSC1C患者，一线标准治疗方案为EGFRTKIs,包括第一代EGFRTKIs（吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼\第二代EGFRTKIs（阿法替尼和达可替尼）和第三代EGFRTKIs（奥希替尼、阿美替尼和伏美替尼入研究证实，与传统化疗相比，EGFRTKIs显著改善了ORR和PFS o但随着治疗的推进，不可避免的面临耐药问题。
免疫治疗可以通过激活免疫系统发挥肿瘤杀伤作用,并可获得持续的疾病控制。
共识意见1不推荐ICIs用于晚期初治EGFR敏感突变NSC1C患者（推荐程度：一致不推荐IEGFR突变与肿瘤免疫原性低及非炎症性微环境有关，且早期临床研究表明，IQs单药或ICIs联合化疗治疗初治EGFR敏感突变患者疗效远不及标准EGFRTKIs靶向治疗，然而，在EGFRTKIs基础上联合ICIs的疗效提升有限,且存在较大安全性风险。
共识意见2推荐耐药的EGFR突变患者再次活检，同时检测肿瘤耐药基因和免疫微环境相关的生物标志物（推荐程度：一致推荐工基于EGFRTKIs治疗会影响肿瘤特征和及肿瘤微环境（TME）,建议条件允许的情况下应再次活检，为后续精准治疗提供依据。
检测标本优选肿瘤组织，组织标本无法获得时可以采用其他类型标本替代；检测范围优选高通量检测以获得全面的耐药信息，包括肿瘤相关和免疫微环境相关的生物标志物。
共识意见3对于EGFRTKIs耐药后发生广泛进展的患者，且在缺乏有效靶向治疗的情况下，推荐使用ICIs（推荐程度：一致推荐\对于ICIS的方案选择，应结合患者的体能状态和疾病进展情况进行综合判断,其中IC1s+化疗+抗血管治疗方案的临床证据较为丰富（推荐程度：强推荐）；IQs+含粕化疗方案在多项早期研究中均显示良好的治疗活性,且耐受性方面ICIs+含粕化疗方案较ICIs+含粕化疗+抗血管联合方案具有一定优势（推荐程度：强推荐）；ICIs联合抗血管治疗（推荐程度：弱推荐）的证据主要针对多线耐药的患者或体力状况较差不耐受高强度治疗的患者，疗效获益有限。
贝伐单抗联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌
Avastin every
3 weeks until
PD
progression
主要研究终点：OS
P=紫杉醇，200mg/m2 C=卡铂，AUC=6 PC方案为，最多不超过6周期
ECOG 4599: PFS & OS
Patients With PFS (%) Patients Surviving (%)
80
P < .001; HR: 0.66
Median PFS: 6.2 vs 4.5 mos
6-mo PFS: 55% vs 33%
60
1-yr PFS: 15% vs 6%
40
20 0 0
6 12 18 24 30 36 Mos
100
Carboplatin/paclitaxel
+
bevacizumab
SAiL研究:TTP
贝伐单抗联合标准治疗方案作为一线治疗非鳞癌NSCLC的安全性可，临 床可耐受
为晚期和复发非鳞癌NSCLC患者带来一定的临床获益
Lucio Crinò t,al. Lancet Oncol. 2010 Jul 20.
点评
ECOG 4599研究和AVAIL研究的疗效结果存在差异。AVAIL研究提示,低剂量 贝伐单抗也是安全和有效的,甚至疗效要略优于高剂量。而在ECOG 4599研 究中,PFS的获益程度(HR=0.66)要高于AVAIL研究,且紫杉醇+卡铂联合贝伐 单抗产生了明显的生存益处。造成这种分歧的原因目前尚不清楚,可能由于治 疗人群的不同和所使用的化疗方案不同,与PC方案相比,GP方案与贝伐单抗联 合应用时可能降低了贝伐单抗的附加效应。 紫杉醇联合卡铂可能是与贝伐单抗联合的更佳方案。
非小细胞肺癌诊治进展
晚期非小细胞肺癌旳治疗策略及进展
非鳞癌
鳞癌
含铂双药
+ 贝伐珠单抗
含铂双药
含铂双药
一线化疗结束后CR/PR/SD
贝伐珠单抗
(+培美曲塞)
厄洛替尼或培美曲塞*
厄洛替尼*
贝伐珠单抗合用
贝伐珠单抗不合用
组织学类型
疾病进展
EGFR活性突变
EGFR-TKI(一代、二代)
II期NSCLC旳治疗策略
首选肺叶切除加肺门纵隔淋巴结打扫术，无法手术患者可行肺段或楔形切除加肺门纵膈淋巴结打扫术完全性切除旳II期患者推荐术后辅助化疗当肿瘤侵犯壁层胸膜或胸壁时，应该行整块胸壁切除。切缘阳性推荐再次手术，无法再次手术，推荐术后化放疗。
III期（局部晚期）NSCLC旳治疗策略
局部晚期：1、可切除旳：T3N1 经新辅助化疗后可降期旳N2 同肺叶存在卫星结节旳T4N0-12、不可切除旳：纵膈融合状淋巴结 T4N2-3 胸膜心包转移
NCCN guideline China version
IASLC/UICC/AJCC NSCLC TNM分期(2023)
T：原发肿瘤T0：无原发肿瘤证据T1: 肿瘤最大径≤3cm，周围包绕肺组织及脏层胸膜，支气管镜见肿瘤侵及叶支气管，未侵及主支气管。T2： 肿瘤最大径>3cm，≤7cm；侵及主支气管，但距隆突≥ 2cm；侵及脏层胸膜；有阻塞性肺炎或者部分肺不张，不涉及全肺不张。T3： 肿瘤最大径>7cm; 直接侵犯下列任何一种器官，涉及：胸壁、膈肌、膈神经、纵隔胸膜、心包；侵及主支气管距隆突<2cm；全肺肺不张或阻塞性肺炎；同一肺叶出现孤立性癌结节。 T4：任何大小肿瘤侵及下列任何一种器官，涉及:纵隔、心脏、大血管、隆突、喉返神经、主气管、食管、椎体；同侧不同肺叶内孤立癌结节。N：区域淋巴结N0：无淋巴结转移N1：同侧支气管周围及(或)同侧肺门淋巴结以及肺内淋巴结有转移 N2：同侧纵隔和/或隆突下淋巴结转移 N3：对侧纵隔、对侧肺门、同侧或对侧前斜角肌及锁骨上淋巴结转移 M：运处转移M0：无远处转移M1：有远处转移
晚期非小细胞肺癌的一线治疗进展
RR = 1.31 (1.082-1.593)
33%
P=0.005 25%
缓解比例
10%
独立放射学评价
Abstract # LBA 7511,ASCO2010
Nab-P/C P/C
主要终点ORR--组织学分层
缓解比例
50%
鳞癌
P＜0.001
41%
40%
非鳞癌
P=0.808
Nab-P/C P/C
30%
Phase III trial
#2
27
研究设计
• III或IV期NSCLC • 年龄70-89岁
• ECOG PS 0-2
• 既往未接受治疗(手
术、姑息性放疗除
外)
R
• 放疗或术后至少3周
• 生存预期≥12周
• 分层因素
PS0-1 vs 2
研究中心
年龄>80 vs ≤80 分期III vs IV
组A: 健择® 1,150 mg/m2或 诺维本30 mg/m2; d1, d8
1-year
No. of RR
MS
survival
patients (%) (months)
(%)
208
25
8
38
202
28
8
36
292
21
8.1
31
288
21
8.1
36
293
17
7.4
31
290
15
8.3
35
205
30
9.08
37
201
32
9.09
43
201
30
9.05
2024 CSCO非小细胞肺癌诊疗指南更新
2024CSCO非小细胞肺癌诊疗指南更新2024年4月26日至4月27日，CSCO指南大会在济南香格里拉大酒店举办。
会议由中国临床肿瘤学会(CSCO)和北京市希思科临床肿瘤学研究基金会联合主办。
本次肿瘤医学论坛将为您带来非小细胞肺癌指南的更新要点整理。
1、早中期非小细胞肺癌更新一：分子分型部分1、新增“术后Ⅱ/Ⅲ期NSCLC进行PD-L1表达检测，指导辅助免疫治疗”作为I级推荐。
证据来源：IMpower010研究。
2、新增“术后Ⅱ/Ⅲ期NSCLC进行ALK融合检测，指导辅助靶向治疗”作为Ⅱ级推荐。
3、新增“不可手术Ⅲ期及IV期NSCLC肿瘤组织进行免疫组化MET蛋白过表达检测”作为Ⅱ级推荐。
更新二：不可手术IA、IB期NSCLC的治疗部分新增”SABR联合免疫治疗”作为Ⅱ级推荐。
证据来源：2023年6月18日发表在The Lancet上的一项立体定向放射治疗(SABR)联合纳武利尤单抗对比SABR用于早期或孤立性复发NSCLC的随机对照、Ⅱ期研究。
更新三：可手术IA、IB期NSCLC的治疗部分1、辅助靶向治疗：新增”根治性手术且术后检测为ALK融合患者，术后阿来替尼辅助治疗”作为Ⅱ级推荐。
证据来源：ALINA研究。
2、围手术期免疫治疗：1)新增“含铂化疗联合帕博利珠单抗或替雷利珠单抗新辅助+辅助治疗”作为Ⅱ级推荐；证据来源：KEYNOTE-671研究、RATIONALE-315研究。
2)新增“含铂化疗联合度伐利尤单抗新辅助+辅助治疗”作为Ⅲ级推荐；证据来源：AEGEAN研究。
3)新增”新辅助含铂化疗联合纳武利尤单抗治疗后的纳武利尤单抗辅助治疗”作为Ⅲ级推荐。
证据来源：CheckMate77T研究。
更新四：可手术ⅢA或IIB期NSCLC的治疗部分1、辅助靶向治疗：新增”根治性手术且术后检测为ALK融合患者，术后阿来替尼辅助治疗”作为Ⅱ级推荐。
证据来源：ALINA研究。
2、围手术期免疫治疗：1)新增“含铂化疗联合特瑞普利单抗新辅助+辅助治疗”作为I级推荐；证据来源：NEOTORCH研究。
非小细胞肺癌的治疗方案选择
Meta分析： 三代药在晚期NSCLC的立即进展风险比较
吉西他滨VS无吉西他滨 多西他赛VS无多西他赛 长春瑞滨VS无长春瑞滨
紫杉醇VS无紫杉醇
HR
0.86(Cl 95% 0.77-0.95 P=0.005)
0.91(Cl 95% 0.80-1.04 P=0.16)
1.02(Cl95%0.91-1.16 P=0.69)
• 脱发 • 紫杉醇（尤其是3周方案）
你应选择哪个含铂两药方案？
病理分型 患者经济 合并禁忌症
顺铂+培美曲塞 非鳞癌 强
肝功
顺铂+吉西他滨 鳞癌
中
出血
顺铂+多西他赛
中
肺炎、肝功
顺铂+长春瑞滨
低
冠脉、肺炎、肝功
顺铂+紫杉醇
中
周围神经、脱发、
络氨酸激酶抑制剂（TKI)
• 不推荐厄洛替尼或吉非替尼联合化疗一线治疗未经选择的患 者 • 没有充分证据推荐厄洛替尼或吉非替尼一线单药治疗未经 选择的患者 • 对于EGFR突变的患者，一线使用吉非替尼可能是一种选择 • 如果患者EGFR突变阴性或状态未知，应首选化疗
非小细胞肺癌的治疗方案选择
晚期非小细胞肺癌
当开始一线治疗时，你的主要目标？
1、提高生存 2、改善生活质量 3、肿瘤稳定 4、肿瘤反应率 5、保存病人复发后可再次治疗的能力
• 考虑患者的整体治疗方案（一线到三线）
对于一线治疗，要考虑患者的哪些条件
1、PS 2、肿瘤病理类型 3、EGFR状态 4、并发症 5、年龄 6、经济条件
1.22(Cl 95% 1.091.37, P=0.0008)
0.6 0.7 0.8 0.9
EGFR突变晚期非小细胞肺癌最佳一线治疗方案
EGFR突变晚期非小细胞肺癌最佳一线治疗方案肺癌是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，约50%的亚洲患者和11%～16%的西方患者存在表皮生长因子受体（EGFR）敏感突变（主要包括Exon 19 Del和21 L858R）；对这类患者，NCCN国际指南目前推荐一线使用表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）的靶向治疗。
近年来，第二代、第三代EGFR-TKI横空出世，同时众多研究表明联合EGFR-TKI和其他治疗方式（比如化疗和抗血管治疗等）的策略在一线使用也表现出良好的疗效。
在如此众多的可选方案中，探究哪种一线治疗方案是EGFR敏感突变的晚期非小细胞肺癌患者的优选，具有重要的临床意义和应用价值。
广州医科大学附属第一医院、呼吸系统疾病国家临床医学研究中心何建行教授、梁文华教授为共同通讯作者，在读硕士研究生赵毅为主要第一作者，针对“EGFR敏感突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）一线治疗的最佳治疗方案”以网络荟萃分析的形式进行了深入分析。
2019年10月7日，这项研究在线发表于世界四大顶级医学期刊之一The BMJ （British Medical Journal，最新影响因子为27.604），这是BMJ正刊首次发表来自中国的肺癌治疗相关研究，是我国肺癌治疗领域的一大突破。
文章一览当前EGFR-TKI呈现“三代同堂”的盛况：一代的吉非替尼（Gefitinib）、厄洛替尼（Erlotinib）和埃克替尼（Icotinib）；二代的阿法替尼（Afatinib）和达克替尼（Dacomitinib）；三代的奥希替尼（Osimertinib）。
EGFR-TKI的问世极大改善了EGFR突变晚期NSCLC患者的生存预后。
而一线EGFR-TKI单药治疗一段时间后，不可避免的出现耐药，为了进一步改善患者的生存、延缓耐药的出现，在现有可行药物的基础上联合更多临床可用的治疗手段的联合治疗亦进入人们视线，比如，NEJ026研究中厄洛替尼联合贝伐单抗（Erlotinib+Bevacizumab）以及NEJ009研究中吉非替尼联合培美曲塞为基础的含铂双药化疗（Gefitinib+PbCT:gefitinib+pemetrexed based chemotherapy），较相应EGFR-TKI 单药治疗，均显示出更好的PFS生存获益。
非小细胞肺癌一线二线化疗
治疗非小细胞肺癌的一线化疗方案治疗非小细胞肺癌的一线化疗方案仍然是:NP方案(长春瑞宾+顺铂或卡铂)、GP方案(双氟胞苷+顺铂或卡铂)、TP方案(紫杉醇+顺铂或卡铂,多西紫杉醇+顺铂或卡铂).于这些方案中都含有铂类,铂类的副作用主要是胃肠道反应、肾脏毒性；卡铂的胃肠道毒性比顺铂轻，应用时不需要水化，但是骨髓抑制重于顺铂。
长春瑞宾的主要毒性是神经毒性、脉管炎；双氟胞苷的主要毒性是骨髓抑制；紫杉醇和多西紫杉醇的主要毒性是骨髓抑制、脱发、过敏反应。
当与铂类组成方案时，两种药物都存在的毒性可能相加。
这三种化疗方案的有效率在30-40%左右，其中含有紫杉类的略高一些，NP和GP相差不多，他们之间的差别没有统计学意义。
对于晚期患者都可以延长患者的生存期，中位生存期（50%的患者生存时间超过的时间）9-14个月，超过此时间的患者可能是正好9-14个月，可能1.5年、2年、3年、5年......不等。
三个方案之间没有交叉耐药，也就是说先用那一种都可以，这种耐药了可以选用另一种。
三种方案的价格NP最低，其次是GP，最高是TP。
患者具体应用那个化疗方案，应该与肿瘤科医生协商，切不可自行应用或听从非肿瘤科医生的建议，因为化疗除外毒性反应，其方案中每种药物应用时间顺序对毒性反应和疗效是用影响的。
何为非小细胞肺癌的一线、二线化疗。
石远凯：非小细胞肺癌分为两类，一类是可以手术切除的，一类是不能手术切除的。
手术切除的病人要根据病期决定是否进行术后化疗，清除不能手术的微小病变或者残留的病变。
对于不能手术切除的病人主要是化疗和分子靶向治疗，一般现在首选是化疗。
常常讲的几线是学术上的用语，不能手术切除的病人最先用的化疗方案就叫做一线。
这个化疗方案用完之后病人有效，但是一段时间后疾病又复发进展了，再用的化疗方案就是二线化疗方案。
第二个化疗方案肯定和第一个化疗方案不一样，基本就是这样一个概念。
二线方案如果没效，可以再选择第三个方案，这第三个方案就是三线化疗方案。
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Right Patient, Right Drug, Right Time
ECOG 1594
• 试验设计
分层因素:
随
• 病情发展程度(IIIB
vs IV 或复发)
机
• PS (0,1 Y/N)
N = 1155
组
*对照组 Right Patient, Right Drug, Right Time
晚期非小细胞肺癌的 一线治疗策略
Right Patient, Right Drug, Right Time
肺癌的全球影响
1 肺癌是发病率和死亡率最高的肿瘤之一 2 其中80%以上是非小细胞肺癌 3由于60-70%患者在诊断时已是晚期，故也是疗效得不到提高
的主要因素 4 晚期NSCLC的病程为4-6月
A组* q 3 wk
B组 q 4 wk
C组 q 3 wk
D组 q 3 wk
紫杉醇 135 mg/m2 d 1 顺铂 75 mg/m2 d 2
顺铂 100 mg/m2 d 1 健择® 1,000 mg/m2 d 1, 8, 15
泰索帝 75 mg/m2 d 1
顺铂
75 mg/m2 d 1
紫杉醇 225 mg/m2 d 1 卡铂 AUC = 6 d 1
Right Patient, Right Drug, Right Time
晚期非小细胞肺癌一线治疗策略 • 化疗在晚期NSCLC的应用 • 三代化疗药物在晚期NSCLC中的应用比较 • 靶向治疗的解读
Right Patient, Right Drug, Right Time
晚期NSCLC治疗的转折 • 荟萃分析显示：晚期NSCLC含铂化疗方案优于支 持治疗
NSCLC Meta-Analyses Collaborative Group. BMJ. 1995; 311(7010): 899-909.
Right Patient, Right Drug, Right Time
以铂类为基础的三代化疗药仍是NSCLC一线治疗基石
Study
Kelly,2001 SWOG 9503
17.3
16.3
7.4
8.1
3.7
3.1
1YS (%)
31
36
Right Patient, Right Drug, Right Time
31
34
*p = 0.001
Schiller et al., NEJM, 346:2, 92-98, 2002.
2005年荟萃分析
• 研究设计
研究对象:
所有在晚期非小细胞肺癌中比较含健择®铂类化疗与其 他含铂化疗的单个研究
37
82
32
9.9
43
67
25
10.1
41
67
32
11.3
46
67
24
9.4
38
Right Patient, Right Drug, Right Time
晚期非小细胞肺癌一线治疗策略
• 化疗在晚期NSCLC的应用 • 三代化疗药物在晚期NSCLC中的应用比较
*总体疗效等指标的比较 *不同病理类型疗效的比较
剂量 (mg/m2) 方案
紫杉醇/顺铂 135 (24h)/75
Q3w
健择®/顺铂 1000 (1,8,15)/100
Q4w
多西他赛/顺铂 75/75 Q3w
紫杉醇/卡铂 225/AUC6
Q3w
N
288
288
289
290
ORR (%)
21.3
MST (月)
7.8
TTP (月)
3.4
22.0 8.1
4.2*
Schiller,2002 ECOG 1594
Scagliotti,2002 ILCP
Belani,2002 TAX 326
Drugs
Vnr/Cis Tax225/Cb
Tax135/Cis Gem/Cis Txt/Cis Tax225/Cb Vnr/Cis Gem/Cis Tax225/Cb Vnr/Cis Txt/Cis TxT/Cb
# Pts
202 208
292 288 293 290 201 205 201 404 408 402
%, St. IV %,ORR MST %, 1-YS
88
28
8
33
89
25
8
36
89
21.3
8.1
31
86
21
8.1
36
86
17.3
7.4
31
86
15.3
8.3
35
81
30
9.5
37
81
30
9.8
1 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1
0 0
Survival probability .
健择® + 铂
Vs.
其他含铂方案
研究目的：
评估是否有一种治疗方案 在晚期非小细胞肺癌中有优势
T. Le Chevalier et al. Lung Cancer. 2005; 47: 69-80.
Right Patient, Right Drug, Right Time
2005年荟萃分析：研究设计
主要分析 所有以铂类为基础的化疗方案比较
(13项研究, 4556例患者)
亚组1 第1或2代含铂化疗方案 5项研究 (1752例患者)
Right Patient, Right Drug, Right Time
亚组2 第3代含铂化疗方案 8项研究 (2804例患者)
Le Chevalier et al Lung Cancer, 47, 69-80, 2005.
2005年荟萃分析
• 研究结果： 疾病无进展生存期(PFS)
Survival probability .
1 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1
0 0
健择® /铂类方案 (N=1739) 其它含铂方案 (N=2510)
5.1月 vs. 4.4月 p<0.001
3
6
Schiller et al. N Engl J Med. 2002; 346:92-98.
NSCLC一线化疗方案的选择 (E1594):三代新药 与铂类联合疗效相当 总生存<12个月
Right Patient, Right Drug, Right Time
ECOG 1594：健择® /顺铂方案的TTP时间 显著长于其他方案
9
12
15
18
Progression-free survival time (months)
T. Le Chevalier et al. Lung Cancer. 2005; 47: 69-80.
Right Patient, Right Drug, Right Time
2005年荟萃分析
• 研究结果：