喹啉-4-羧酸合成的新方法

喹啉-4-羧酸合成的新方法
摘要：本研究以靛红为原料，经碱化环合反应、缩合、脱水、氧化、脱羧反应分别得到喹啉-2,4-二羧酸和喹啉-4-羧酸，最后经ft-ir、1h-nmr和ms鉴定，与标准图谱相符合。

关键词：靛红喹啉-2,4-二羧酸喹啉-4-羧酸a new synthesis method of quinoline-4- carboxylicaciliu cunling1 xue shengjiang2 duan yijie2（1.school of pharmaceutical sciences ,shandong university,jinan250012;2.shandong fangming pharmaceutical group co.,ltd.,heze274500,china）abstract in our study, was based on isatin as raw material to get the target compoundthrough chemical reaction involving alkalization, cyclization, condensation，dehydration，oxidation，decarboxylation. and further, all the compounds were characterized by ft-ir, 1h nmr and ms identify. keywords: isatin quinoline-2,4-dicarboxylic acid quinoline-4- carboxylicaci
一、引言
喹啉-4-羧酸是一个重要的医药中间体，在医药行业有重要的应用。

例如它是vla-4拮抗剂、urotensinⅱ拮抗剂、速激肽拮抗剂、钙蛋白酶的拮抗剂、合成抗血小板聚集剂等药物的原料之一。

国外对它的应用作了大量的研究，然而国内研究和生产这个原料的机构
和厂家并不多见，大部分需求都是由进口来满足，价格昂贵。

本研究采用pfitzinger反应以靛红和丙酮为起始原料在碱性条件下加热生成2-甲基喹啉-4-羧酸，此产物不需纯化直接进入下一步反应，减少处理步骤，提高产率。

此反应路线如下图所示：图 1 喹啉-4-羧酸的合成路线
二、材料与方法
1.实验试剂
靛红为生物染色剂(bs)购于上海展云化工有限公司。

氢氧化钠、丙酮、苯甲醛、乙酸酐、硝基苯、高锰酸钾、乙醇均购于国药集团化学试剂有限公司分析纯试剂。

2.实验仪器
x-5控温型显微熔点测定仪（北京泰克），zkd-6050a真空干燥箱（上海生银），shb－iii型循环水式多用真空泵（陕西太康），dw-2型调温电热套（江苏通州市申通），红外光谱仪（tensor-2傅立叶红外吸收图谱仪），质谱仪（lcms-it-tof），核磁共振光谱仪（nuclear magnetic resonance spectroscopy）。

三、实验方法
1. 2-甲基喹啉-4-羧酸（a）的合成
在500ml三口烧瓶中加入25 g靛红，54.4g氢氧化钠，加水109ml，在室温下搅拌25分钟,底部有少量黄色沉淀。

加入 300 ml的丙酮。

混合溶液在水浴中加热回流13个小时。

冷却，所得混合物用盐酸酸化到ph=5-6，有大量黄色固体析出，过滤，干燥。

产率 36g（99 %）
m.p. 248-251℃（文献[9]238-240℃）
2. 2-乙烯基-4-喹啉羧酸一水合物（b）的合成在250ml三口烧瓶中加入 35 g 2-甲基喹啉-4羧(a)和120 ml苯甲醛混合溶液，加热120℃，反应3小时，然后冷却，过滤，少量乙醇洗涤滤饼三次，干燥。

产率50 g（85 %）m.p. 2＞298 ℃（文献[10]294-295 ℃）
3. 2-乙烯基-4-喹啉羧酸（c）的合成
在500ml三口烧瓶中加入 21 g 2-乙烯基-4-喹啉羧酸一水合物和300ml乙酸酐。

混合物在140℃下加热3小时，冷却结晶，过滤，小量水洗涤，干燥，得黄色晶体。

产率16.5 g (84%) m.p.＞298 ℃（文献[10]295-296℃）
4.喹啉-2,4-二羧酸（d）的合成
在500ml三口烧瓶中加入15g 2-乙烯基-4-喹啉羧酸(c)。

将12g 高锰酸钾溶解在325ml 水中，加入烧瓶中，室温下搅拌反应6小时，过滤，滤饼用水洗涤。

滴加浓盐酸调节ph=1-2 ，静置过夜。

第二天早上过滤，滤饼用水洗涤，干燥，得黄色晶体。

产率3.2g (27.5%) m.p. 245-246 ℃（文献[12245-246 ℃）
5.喹啉-4-羧酸（e）的合成
在50ml三口烧瓶中加入3g 的喹啉-2,4-二羧酸（d）加入硝基苯15ml，加热回流10分钟（接近回流时固体溶解，呈淡黄色，反应结束后溶液呈褐色。

）室温下静置2h，过滤，小量水洗，得棕灰色固体。

水重结晶，有浅黄色晶体析出。

产率1.04 g (43%) m.p. 254-257 ℃（标准品253-257 ℃）
四、结果与讨论
1. 2-甲基喹啉-4-羧酸（a）
2-甲基喹啉-4-羧酸合成通常是利用pfitzinger反应，产率是50%。

而在合成2-甲基喹啉-4-羧酸的衍生物过程，碱和靛红和丙酮酸的混合物一起加热时，丙酮酸和靛红在升温加热过程中会发生加成反应。

这样会影2-甲基喹啉-4-羧酸的产率。

对此我们作了改进，提出先让靛红在碱性条件下水解，使靛红先发生开环反应，再加入酮的方法。

确定靛红:丙酮:氢氧化钠:水=1:23.6:8:35.5（摩尔比）。

我们成功地以很高的产率合成了2-甲基喹啉-4-羧酸。

碱的浓度为33%,如果浓度降低，收率会有比较大的影响。

酸化ph=5-6(过酸会有大量副产物析出，酸度不够只会得到少量的产品)。

加热回流时间为了13小时(时间过短会影响产率)。

2. 2-乙烯基-4-喹啉羧酸一水合物（b）2-乙烯基-4-喹啉羧酸一水合物的引入主要是为了合成喹啉-2,4-二羧酸。

我们通过引入双键后再进行氧化反应的方法来克服了高锰酸钾和2-甲基喹啉-4羧酸反应副反应多，甲基活性低产率很低，产物成份复杂，分离困难等技术难题。

文献[10,11]中反应时间多，产率低，我们延长了反应时间，从而把产率由69%提高到85%。

3. 2-乙烯基-4-喹啉羧酸（c）
我们曾设计实验尝试直接用2-乙烯基-4-喹啉羧酸一水合物(b)和高锰酸钾反应，把它氧化为喹啉-2,4-二羧酸，但由于含有洁净水照成高锰酸钾氧化反应失败，为此我进行脱结晶水的反应，产率在90%以上。

4.喹啉-2,4-二羧酸（d）
这是整个反应中最关键的一步，我们参考了它的类似物6-甲基-4-甲氧基喹啉-2-羧酸的合成方法。

在丙酮作溶液中，6-甲基-4-甲氧基-2-苯乙烯基喹啉被高锰酸钾氧化生成6-甲基-4-甲氧基喹啉-2-羧酸，这样苯乙烯基就被氧化为羧基[12]。

然而当我根据它所描述的方法以2-苯乙烯基-4-喹啉羧酸为原料时，却出现了2-乙烯基-4-喹啉羧酸在丙酮中的溶解度过小反应困难的问题。

尽管加入了大量的丙酮作溶剂，反应仍然难以进行。

于是我们重新选择溶剂，考滤到2-苯乙烯基-4-喹啉羧酸和高锰酸钾发生氧化反应后生成的是钾盐，具有较大的水溶性，尽管2-苯乙烯基-4-喹啉羧酸不溶于水，但它的产物能够溶于水，有利于反应的进行。

于是我们用水作溶剂，在常温下反应5个小时，成功制备了高纯度喹啉-2,4-二羧酸。