黑色素瘤的治疗现状

药理学文献综述题目：黑色素瘤的治疗现状

姓名：

班级：

专业：临床医学

青岛大学医学院

2011年12月

综述

黑色素瘤的治疗现状

摘要：目的：总结分析近五年来临床上应用的治疗或控制黑色素瘤的方法，从而归结出比较有效的方法，了解新的治疗手段，以便进一步推动对该病相关治疗的研究。方法：从手术治疗、生物疗法、中医治疗以及最新的科研药物等方面探讨治疗或控制黑色素瘤的有效途径。结果：手术治疗是目前临床最常用的手段，但易复发、易扩散；中医领域目前发现的药物控制或治疗黑素瘤的机制尚不清楚，有待进一步的研究；相对于前两种手段，生物疗法给人们指出了一条新的道路，是一个治疗黑素瘤的新领域，尚待人们的进一步开发。结论：目前的治疗手段效果甚微，而生物疗法为人们治疗黑素瘤指出了一个新的方向；在开拓这个新领域的同时，也应注重改善手术治疗手段及中医方面的探索。

关键词：黑色素瘤生物疗法哨兵淋巴结 A375黑素瘤细胞

黑色素瘤（Melanoma）是起源于神经外胚叶的恶性肿瘤。大多发生在皮肤，如躯干、头颈、手背、下肢等部位，也可发生于皮肤以外的粘膜、脑膜、虹膜、脉络膜、腮腺、呼吸道、胃肠道、阴道、心脏等。由于肿瘤恶性程度高且多发、易转移，故患者的缘年生存率极低，近年越来越引起人们的广泛重视。黑色素瘤常规治疗方法有：手术治疗、化疗、放疗、免疫治疗等【1】。现着重从以下几方面介绍现有的治疗技术及其应用。

一、生物疗法：

随着分子生物学、免疫学、细胞生物学等学科的发展，人们对黑素瘤发生的分子机制和信号转导途径的认识逐步加深，生物治疗以其比传统治疗有更好的靶向性与特异性的特点成为极有发展前景的方法。当前用于黑素瘤的生物治疗方法大致有基因治疗、免疫治疗、针对肿瘤血供的治疗等【2】。

1 基因治疗

基因治疗是“以基因作为靶点的治疗”。黑素瘤的发生发展与多个致癌基因和抑癌基因的突变有关【3】黑色素瘤成为基因治疗研究的主要对象之一

【4-6】，包括Ras信号通路中的c—Kit、Nras、Braf、MEK、磷脂酰肌醇3激酶(phosphatidylin0sit0l 3-kinase，PI3K)等基因的高表达和PTEN基因的低表达，制约肿瘤生长的细胞周期依赖性激酶抑制基因(CDKN2A)信号通路中抑癌基因CDKN2A的低表达，以及调控细胞凋亡的Bcl-2／p53信号通路中的基因改变。

1．1 RNA干扰技术在黑素瘤基因治疗中的应用

RNA干扰【7】是指由于目标mRNA降解或翻译抑制所引起的转录后基因沉默。在黑素瘤的基因治疗中SiRNA主要靶向于各种类型活化癌基因的mRNA。O Connell等【8】发现应用siRNA沉默孤立酪氨酸激酶受体Ror2可以抑制由Wnt5A介导的黑素瘤细胞的转移。Singh等【9】通过短发夹RNA转染剔除了A375人黑素瘤细胞CXCR1和(或)CXCR2(均为CXC趋化因子家族的CXC-8受体)的功能，体外试验发现黑素细胞的增殖、存活、迁移和侵袭潜力受到抑制；裸鼠皮下移植瘤模型在生长、增殖及微血管密度等方面显著受抑，黑素瘤细胞凋亡显著增加。

1．2 miRNA 在黑素瘤基因治疗中的作用

miRNA通过与靶向mRNA的3＇末端非翻译区不完全碱基配对来调控靶mRNA降解或阻遏其转录后翻译【10】。

1．3 靶向基因一病毒治疗在黑素瘤治疗中的应用

靶向基因一病毒治疗是由刘新垣院士最先提出的结合基因治疗和病毒治疗优点的抗癌新策略【11】。Zheng等【11】将携带ZD55-IL-18的质粒与含有腺病毒右臂的质粒pBHGE3共转染293细胞获得重组腺病毒ZD-55-IL-18，可在黑素瘤细胞中高效表达IL-18基因，并能抑制黑素瘤细胞生长。实验证明，靶向基因．病毒可以增加肿瘤细胞对化疗药物的敏感性、提高化疗有效率，Jiang等【12】联合应用ZD55-IL-24与DTIC治疗黑素瘤在体外实验中取得了比单用更好的治疗效果。令人兴奋的是靶向基因．病毒还可以与RNA干扰技术结合应用，Zheng等【13】应用荷载端粒酶反转录酶(human telomeras ereverset ranscrip tase，hTERT)基因小干扰RNA的条件增殖型腺病毒(ZD-hTERT)在对肾癌的体内和体外试验中发现病毒特异性在肿瘤细胞内复制，有效沉默了肾癌的hTERT基因，抑制其增殖、促进其凋亡。这提示可以

联合RNAi技术构建与黑素瘤有关癌基因的小干扰RNA插入病毒基因组中，为黑素瘤治疗提供新的思路。

2 免疫治疗在黑素瘤治疗中的应用

免疫治疗的目的是激发或调动机体的免疫系统，增强肿瘤微环境的抗肿瘤免疫力，从而控制和杀伤肿瘤细胞【14】。主要有细胞因子治疗、过继性细胞治疗及黑素瘤的疫苗治疗等几种。

2．1 细胞因子治疗

目前干扰素α主要是作为佐剂用于高风险黑素瘤的治疗【15】。IL-2是美国食品药物管理局唯一批准的用于治疗Ⅳ期黑素瘤的细胞因子。可以促进T 淋巴细胞的增殖与分化，有着广谱的免疫增强活性，还可诱导外周血单个核细胞活性，从而产生抗肿瘤作用【16】。但因其毒性反应严重【17】，IL-2只限专门治疗机构有经验的医师应用于的器官功能良好的患者身上。IL-21作为单药治疗已进入黑素瘤I期和Ⅱ期临床试验【18,19】。

2．2 过继性细胞治疗

过继性细胞治疗绕过了机体免疫系统对肿瘤抗原的免疫耐受效应，通过向体内回输经体外扩增活化的过继转移免疫细胞，靶向肿瘤进行治疗【20】。2．3 黑素瘤的疫苗治疗

目前Ⅲ期临床试验报道的黑素瘤疫苗有MSMM-1和MSMM-2的裂解物Melacine、黑素瘤相关抗原CanVaxin、黑素瘤相关抗原vitespen和树突状细胞【21】。

3 针对肿瘤血液供应的治疗在黑素瘤治疗中的应用

肿瘤的生长、代谢、浸润转移和复发均与肿瘤的血液供应密切相关。黑素瘤独特的血液供应方式和多种血管生成因子的分泌是其生长迅速、转移早、恶性度高的原因之一。

3．1 血管生成拟态

血管生成拟态是黑素瘤在血管生成外的另一种获得血液供应的方式，其调节与基因、血管上皮钙黏素、Twistl细胞核的表达等相关。血管生成拟态是预后不良的标志，采用经典抗血管治疗联合抗血管生成拟态治疗已成为抗肿瘤治疗的必要手段【22】。