恶性黑色素瘤的免疫治疗进展
2020年恶性黑色素瘤治疗进展(最新推荐)
其他？
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2020 ASCO 涉及4项口头发言
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ASCO 10005（标准剂量-回顾性研究）
• 真实世界里，与单免疫治疗相比，双免疫治疗ORR（32% vs 13%）与OS（20.4 vs 8.8 mo）更优； • 安全性方面，G3/4级副反应，双免疫组31%，Ipi组33%；
OpACIN-neo研究
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ASCO 10002 PRADO研究-小结
Q3：近期看大手术可以不做远期疗效？
• 研究进一步证实了OpACIN-neo研究使用的低剂量Y药联合O药的高缓解率且低毒； • 影像学缓解率（低）与病理缓解率（高）不一致； • 与TLND（治疗性淋巴结清扫）相比，标记性淋巴结切除手术方式降低了副反应，提高了生活质量； • 从近期研究结果看，对于新辅助治疗后获得CR或接近CR的患者，可以避免大手术.
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ASCO 10004（剂量减量/疗程不减）
• 低剂量ipi(1mg/kg)联合K药显示了显著的抗肿瘤效应，iORR为27%； • 低剂量ipi(1mg/kg)联合K药的3-4级不良反应发生率（27%）要低于标准剂量的Y药联合O药的发生率
（59%，历史数据）
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新辅助目前不是临床常规，特别是肢端型和粘膜型患者 需要降期的手术患者只建议BRAF突变的患者（疗效好）
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三、PD-1单抗耐药后治疗策略
10003 10004 10005 10006
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SITC于2020.3耐药定义
晚期治疗——原发耐药：PD/SD<6m；继发耐药：CR/PR/SD>6m 辅助治疗——原发耐药（早期复发）：<12周；晚期复发：>12周
恶性黑色素瘤的免疫治疗进展
恶性黑色素瘤的免疫治疗进展齐忠慧;斯璐【摘要】恶性黑色素瘤病死率高、预后差,但随着基础免疫学和肿瘤生物学的迅速发展,针对恶性黑色素瘤发生发展、侵袭转移的过程所进行的免疫治疗正进入一个新时期,黑色素瘤患者的生存获得可观改善.目前免疫治疗主要围绕PD-1单克隆抗体、CTLA-4单克隆抗体、免疫联合治疗展开.Pembrolizumab、Nivolumab、Ipilimumab单用、Nivolumab联合Ipilimumab以及Talimogene laherparepvec均已被证明是有效和安全的,已被美国食品药品管理局(FDA)批准用于恶性黑色素瘤的治疗.该文概述了目前免疫治疗药物的最新进展,并探讨其前景及挑战.【期刊名称】《医药导报》【年(卷),期】2019(038)008【总页数】7页(P997-1003)【关键词】恶性黑色素;免疫治疗;免疫检查点抑制剂;免疫联合治疗【作者】齐忠慧;斯璐【作者单位】北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所肾癌黑色素瘤内科、恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室,北京 100142;北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所肾癌黑色素瘤内科、恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室,北京 100142【正文语种】中文【中图分类】R979.1恶性黑色素瘤(malignant melanoma，MM)恶性程度极高，全球每年新发病例约20万例，我国每年新发病例达2万例[1]。
早期黑色素瘤患者术后5年总体生存率(overall survival，OS)较高，晚期黑色素瘤患者术后5年OS为24%～29%，ⅢC、Ⅳ期患者5年OS仅10%～19%。
传统化疗单药总体反应率(overall response rate，ORR)均小于20%，BRAF抑制剂的ORR虽达50%，但存在爆发性耐药问题。
白细胞介素2、肿瘤疫苗、过继T细胞疗法因为不良反应重或疗效欠佳未得以推广[2-3]。
相比之下，以免疫检查点抑制剂为首的免疫治疗可显著延长患者OS，降低死亡及复发风险，改善无进展生存期(progression-free survival，PFS)。
黑色素瘤的治疗进展
• 60 •中_美容整形外科杂志202丨年1月第32卷第1期Chin J Aes丨h Plast Surg，Jan 2021 \ 〇l. 32 No. 1•综述.黑色素瘤的治疗进展陈珂欣吴敏靓王宇钟薛春雨【摘要】黑色素瘤是一种致死性较高的皮肤恶性肿瘤,易广泛转移且存在多种突变。
在全球范围内发病率持续上升。
尽管 进行了广泛的基础和临床研究，但黑色素瘤的治疗选择仍然十分有限，且疗效不佳：常规的放疗、化疗等辅助治疗因为敏感度差，毒副作用强而限制了其临床应用。
近年来由于免疫学及分子生物学的重大进展，免疫疗法及靶向治疗等方面有了重大突破,患者的生存率也显著提高，外科治疗和非手术治疗的关系也愈加密切：现对近年来黑色素瘤治疗方面的研究进展作一综述【关键词】黑色素瘤;手术治疗;免疫治疗;靶向治疗黑色素瘤是一种来源于转化黑素细胞的恶性肿瘤，发病率在全球范围内持续上升尽管黑色素瘤与其他皮肤癌相比并不常见，伹其致命性更强，约占皮肤癌相关死亡病例的73%1死亡的主要原因是广泛转移到淋巴系统和其他重要器官|3]。
皮肤黑色素瘤（cutaneous m elanom a,C M)的丨~IV期 5年生存率分别为97%(I A期）、84%(I B期）、68%(I I期）、55%(111期）J7%(IV期P。
黑色素瘤也可能发生在任何正常黑素细胞出现的非皮肤部位，包括眼部、胃肠道、泌尿生殖系统和鼻咽部等I":,C M主要有4种亚型，分别为浅表播散型、结节型、恶性雀斑样痣型和肢端雀斑样痣型；西欧高加索人种主要以浅表播散型为主（约占C M的70%而肢端雀斑样樣型黑色素瘤（arral lentiginous m elanom a,A L M)却在我国最为常见。
黑色素瘤预后极差，早期易转移，除化疗外,生物治疗、皮肤导向治疗和放疗是其他广泛应用于黑色素瘤治疗的辅助疗法。
然而，由于敏感度差、毒副作用强、抗药性强，这些治疗方法的疗效有限，需要探索新型有效的方法来应对逐渐进展的黑色素瘤。
黑色素瘤免疫治疗作用机制研究进展
生物技术进展 2023 年 第 13 卷 第 6 期 900 ~ 906Current Biotechnology ISSN 2095‑2341进展评述Reviews黑色素瘤免疫治疗作用机制研究进展张鹏晓1 ， 胡念2*1.上海理工大学健康科学与工程学院，上海 200093；2.上海健康医学院附属第六人民医院南院，上海 201499摘 要：皮肤癌是临床中皮肤科常见的恶性肿瘤，以皮肤恶性黑色素瘤（cutaneous malignant melanoma, CM ）侵袭性最强。
随着人们生活习惯的改变，黑色素瘤的发病率逐渐升高，其发病主要与紫外线辐射引起黑色素细胞突变有关，具有极强的免疫原性，研究CM 的发生发展机制对于疾病的治疗至关重要。
对皮肤恶性黑色素瘤的免疫治疗及其相关作用机制的研究进行了综述，以期为黑色素瘤的治疗提供新的思路。
关键词：黑色素瘤；靶向治疗；免疫检查点抑制剂；肿瘤微环境DOI ：10.19586/j.20952341.2023.0094中图分类号：Q939.91， R739.5 文献标志码：AThe Research Progress on Action Mechanism of Melanoma ImmunotherapyZHANG Pengxiao 1 ， HU Nian 2*1.School of Health Science and Engineering ， University of Shanghai for Science and Technology ， Shanghai 200093， China ；2.Shanghai University of Medicine & Health Sciences Affiliated Sixth People ’s Hospital South Campus ， Shanghai 201499， ChinaAbstract ：Skin cancer is a common malignant tumor in dermatology in clinical practice ， and among which cutaneous malignant melanoma （CM ） is the most aggressive one. With the change of people's lifestyle ， the incidence of melanoma is gradually increasing ， and its development is mainly related to the mutation of melanocytes caused by ultraviolet radiation ， which is extremely immunogenicity ， and the study of the mechanism of CM development is crucial for the treatment of the disease. This article reviewed the research on immunotherapy of cutaneous malignant melanoma and its related mechanisms of action ， with the aim of providing a new way of thinking about the treatment of melanoma.Key words ：melanoma ； targeted therapy ； immune checkpoint inhibitors ； tumor microenvironment恶性黑色素瘤（cutaneous malignant melanoma ， CM ）是最具有转移性的人类癌症之一，在人类生活方式改变和全球气候变化的双重影响下，皮肤黑色素瘤的发病率逐渐升高［1］。
黑色素瘤的印戒细胞免疫治疗研究进展
黑色素瘤的印戒细胞免疫治疗研究进展随着医学技术的不断发展，治疗黑色素瘤的方法也在不断更新。
从传统的手术治疗、放疗、化疗，到免疫治疗和靶向治疗，每一种治疗方式都在不断地完善和改进。
而随着印戒细胞免疫治疗的逐渐成熟，对于黑色素瘤的治疗提供了新的思路。
印戒细胞免疫治疗是近年来发展起来的一种新型治疗方法。
它的基本思想是通过激发患者体内免疫系统的反应，从而达到对黑色素瘤细胞的杀伤作用。
而印戒细胞免疫治疗的关键在于寻找到恰当的免疫刺激剂。
目前，印戒细胞免疫治疗已经在黑色素瘤的临床治疗中发挥了重要作用，虽然印戒细胞免疫治疗还存在一些安全性的问题，但是它的疗效已经得到过多项研究的证明。
以下将对印戒细胞免疫治疗的发展历程和疗效进行分析探讨。
一、印戒细胞免疫治疗的发展历程印戒细胞免疫治疗的发展历程可以追溯到20世纪70年代初期。
1975年，Zagala等人在研究黑色素瘤细胞的过程中，发现了一种具有杀伤黑色素瘤细胞能力的T淋巴细胞，他们将这种细胞称之为“印戒细胞”。
在此基础上，人们开始针对印戒细胞的特性，寻找针对黑色素瘤细胞的新型治疗方法。
到了20世纪90年代初期，随着免疫治疗技术的不断发展，印戒细胞免疫治疗在黑色素瘤治疗中逐渐得到了应用。
当前，印戒细胞免疫治疗已经成为黑色素瘤治疗的重要手段之一。
二、印戒细胞免疫治疗的疗效印戒细胞免疫治疗作为一种新型治疗方法，在临床治疗中已经展现出了良好的疗效。
针对印戒细胞免疫治疗的研究，众多学者和科研人员都进行了大量的工作。
以下就是一些重要的疗效研究：1. Melanoma Antigen Recognized by T Cells 1(MART-1)的免疫治疗MART-1是黑色素瘤细胞中常见的抗原，它对印戒细胞免疫治疗具有重要作用。
2005年，Lakhani等人研究发现，在接受MART-1免疫治疗的黑色素瘤患者中，可以产生免疫反应，有效地杀伤黑色素瘤细胞。
而这种治疗的副作用也相对较小，没有严重不良反应的出现。
新一代免疫疗法治疗癌症的进展
新一代免疫疗法治疗癌症的进展癌症是一种严重威胁人类生命健康的疾病，长期以来一直是医学界的难题。
传统的治疗方法包括手术、放疗和化疗等，虽然这些方法也有一定的疗效，但是常常会带来副作用，且不能完全治愈病患。
近年来，基于免疫学原理的新一代免疫疗法得到了迅速发展，并逐渐成为治疗癌症的重要手段。
一、免疫学原理免疫学原理是新一代免疫疗法的基础，它是研究机体免疫系统如何识别和攻击病原体、细胞和分子等外来物质的学科。
在这一原理基础上，免疫疗法的理念就是让机体自身的免疫系统来杀死癌细胞，从而达到治疗癌症的目的。
目前，主要有三种新一代免疫疗法：抗CTLA-4抗体疗法、抗PD-1/PD-L1抗体疗法和CAR-T 细胞疗法。
二、抗CTLA-4抗体疗法CTLA-4（cytotoxic T-lymphocyte antigen-4）是一种表达在T淋巴细胞表面的重要调节分子，能够通过与B7分子结合而抑制T细胞的活化和扩增。
而抗CTLA-4抗体疗法就是通过抑制CTLA-4的功能，来增强机体免疫系统对肿瘤细胞的攻击能力。
目前，抗CTLA-4抗体疗法已经成功用于恶性黑色素瘤治疗，并取得了一定的疗效。
三、抗PD-1/PD-L1抗体疗法PD-1（programmed cell death protein-1）和PD-L1（programmed death-ligand 1）是一组重要的分子对，PD-1位于T淋巴细胞表面，PD-L1则广泛表达于肿瘤细胞和免疫细胞表面。
当PD-1与PD-L1结合时，就能抑制T细胞的活化和扩增，从而影响其攻击癌细胞的效力。
而抗PD-1/PD-L1抗体疗法就是通过抑制PD-1/PD-L1的结合，来增强机体免疫系统对肿瘤细胞的攻击能力。
目前，抗PD-1/PD-L1抗体疗法已经成功用于多种癌症的治疗，并在某些类型的肿瘤中表现出了令人鼓舞的疗效。
四、 CAR-T细胞疗法CAR-T细胞疗法是一种新兴的免疫疗法，它通过工程化的T细胞来攻击癌细胞。
肿瘤免疫治疗的研究进展
肿瘤免疫治疗的研究进展随着科技的发展和医学的进步，肿瘤治疗方法和手段不断更新和完善。
其中，肿瘤免疫治疗已成为新兴领域，备受关注。
肿瘤免疫治疗的核心是通过激活人体自身免疫系统，利用免疫细胞的功能，从而攻击、杀死肿瘤细胞。
肿瘤免疫治疗涉及诸多技术和方法，包括某些药物、基因治疗、细胞治疗等。
但是，最引人注目的是免疫检查点抑制剂的研究和应用。
免疫检查点抑制剂是目前欣欣向荣的肿瘤免疫治疗新药。
这类药物作用于免疫检查点，从而抑制体内抗肿瘤细胞免疫反应中免疫抑制途径的多种细胞表面蛋白分子，加强人体免疫系统对癌细胞的攻击能力。
目前，已经有多种免疫检查点抑制剂被批准用于治疗肺癌、乳腺癌、黑色素瘤、淋巴瘤等多种癌症。
然而，免疫检查点抑制剂的应用也存在一些问题。
首先，免疫检查点抑制剂并非是对所有类型的癌症都有效。
其次，尽管免疫检查点抑制剂对许多癌症都有治疗效果，但该药物也会带来很多的不良反应，如肝毒性、免疫介导性肺炎、免疫相关性胰腺炎、免疫介导性甲状腺炎、肌病等等。
因此，临床治疗中需谨慎使用。
针对上述问题，一些研究人员不满足于目前的疗效水平，并不断尝试创新方法，提高肿瘤免疫治疗的成功率。
目前一些进展值得关注：一、CAR-T细胞免疫疗法：CAR-T细胞疗法通过改变体内T 细胞对肿瘤细胞的识别和攻击特性，以增强T细胞与癌细胞的互动。
研究显示，CAR-T细胞疗法对淋巴瘤、白血病等血液肿瘤效果突出，已经被FDA批准上市。
二、肿瘤疫苗：肿瘤疫苗是一种用来触发人体免疫系统对肿瘤细胞进行攻击的疫苗。
相比于其他治疗方法，肿瘤疫苗具有良好的毒性和副作用控制，而且不会破坏健康细胞。
但是目前，肿瘤疫苗还没有被FDA批准上市。
三、基因编辑技术：这是目前普及较少的肿瘤免疫治疗方法。
基因编辑技术是通过对人体免疫系统的基因进行修饰，以增强其对肿瘤细胞的攻击力。
与其他治疗方法相比，基因编辑技术所需时间和成本更高，但可能是未来肿瘤免疫治疗的首选方法之一。
恶性黑色素瘤生物治疗进展
生物化疗
生物化疗指化疗与IFN和/或IL-2联合应用。
生物化疗 Vs 化疗
Oncology (Williston Park). 2009, 23(6): 488–496.
Meta分析: 生物化疗是否优于化疗?
Meta分析：包括2621名患者的18个临床试验。
Ives NJ, et al. J Clin Oncol, 25:5426-5434, 2007.
索拉非尼
Int J Oncol. 2009 Jun;34(6):1481-9.
联合化疗药物
达卡巴嗪/替莫唑胺
Ⅱ期
卡铂/紫杉醇
Ⅲ期 （E2603） OS
Ⅲ期 PFS
一线
二线
索拉非尼+达卡巴嗪
安慰剂+达卡巴嗪
中位 PFS
21.1w
11.7w
HR,0.665 P=0.068
中位 TTP
抗CTLA-4抗体
Ipilimumab
Tremelimumab
Ipilimumab
J Clin Oncol 2008, 26(15s): abstract 9025
剂量摸索试验：ipilimumab 治疗不可手术的Ⅲ/Ⅳ期患者。
CR+PR(%) P=0.0015
Ipilimumab
ASCO, 2009, abstract 9038
ASCO, 2010, abstract # 8521
白蛋白结合紫杉醇与贝伐单抗联合一线治疗III期和IV期无法切除的患者
ASCO, 2009, abstract # 9061
初步的结果表明: –白蛋白结合紫杉醇与贝伐单抗联合治疗与过去的研究对比显示对延长PFS和OS具有优势。 – 安全性好。 – 由于病例数较少以及较短的随访时间，无法对安全性和疗效做进一步的评价。