肝素诱导的血小板减少症诊断与治疗
肝素诱导的血小板减少症(HIT)
泵入 – 有条件者可监测抗Xa因子活性，使抗Xa因子活性保持在0.5-0.8 U/ml
• 比伐卢定：
– 肝肾功能正常者：0.15 mg/Kg/hr泵入，肝肾功能不全者酌情减量。 – 每4小时监测APTT，使APTT保持在正常值/患者基础值的1.5-2倍
基本概念
• HIT：heparin-induced thrombocytopenia，肝素 诱导的血小板减少症
• 是免疫介导的药物副作用，是在应用肝素过程 中出现的以血小板计数降低及栓塞并发症为主 要表现的临床综合征。可以导致致命性的血栓 栓塞并发症，包括肺栓塞、坏疽、急性心肌梗 死及脑卒中等。
机制
7
31
磺达肝癸钠2.5 mg sc q12h
8
40
磺达肝癸钠2.5 mg sc q12h
9
71
磺达肝癸钠2.5 mg sc q12h
10
104
磺达肝癸钠2.5 mg sc q12h
11
141
磺达肝癸钠5.0 mg sc qd
12
296
磺达肝癸钠5.0 mg sc qd+华法林
病例二
• 24岁，女性，诊断“CTEPH ”14月，规律 口服华法林抗凝治疗，INR保持在2-3左 右，为行肺动脉内膜剥脱术入院。入院 后血常规：PLT 172×109/L。入院后调整 为低分子肝素钙 sc抗凝。手术当天改用 普通肝素抗凝。
病例三
手术后时间（天） 血小板计数（×109/L）
术前（手术当天晨） 156
1
肝素诱导的血小板减少症诊断及治疗研究进展
肝素诱导的血小板减少症诊断及治疗研究进展刘中洁，李莹重庆医科大学附属第一医院，重庆400016摘要:肝素诱导的血小板减少症（HIT）是使用普通肝素及低分子肝素过程中出现的一种药物免疫介导并发症，其特点是血小板计数下降，以体外循环设备反复凝血及动静脉内痿血栓形成为主要表现，严重时影响透析生命线，甚至危及患者生命。
由于既往诊断金标准限制，患者诊断较困难并018年我国HIT专家共识提出4Ts评分M6分及酶联免疫吸附试验阳性，临床即可诊断为HIT o HIT患者必须停止使用肝素类药物，使用替代抗凝药物（阿加曲班等）、新型口服抗凝药物（利伐沙班等、、免疫球蛋白和血浆置换等方式进行治疗。
关键词：肝素诱导的血小板减少症;血液透析;肝素;血小板计数;4Ts评分；阿加曲班；利伐沙班doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2020.33.029中图分类号:R558R692.5文献标志码:A文章编号:1002-266X（2020）33-0108-04对于尿毒症患者来说，肝素类药物可防止血液在体外透析通路中凝固，保证透析充分性,从而减少尿毒症并发症发生，提高透析患者生存质量。
随着肝素类药物的广泛使用，人们也逐渐认识到其使用过程中存在的出血、血小板减少等药物不良反应。
肝素诱导的血小板减少症（HIT）是使用普通肝素及低分子肝素过程中出现的一种药物免疫介导并发症，其特点是血小板计数下降，出血风险较低反而体内高凝，易形成血栓⑴。
HIT患者以 体外循环设备反复凝血及动静脉内痿血栓形成为主要表现，严重时影响透析生命线，甚至危及患者生命。
HIT发病率不高，主要原因是HIT的诊断金标准是血小板功能检测，其需在特定的实验室内完成，检测难度较大并临床未能普及，致使确诊病例较少,临床医生对其重视不足，认为只要无肝素抗凝即可，忽视了预后抗凝方式的选择及血栓并发症的处理，致使患者没有及时有效的治疗，影响生活生存质量。
近年来，有关HIT诊治的研究报道较多，现综述如下。
肝素诱导性血小板减少症(肝素诱发的血小板减少症)
肝素诱导性血小板减少症（肝素诱发的血小板减少症）肝素诱导性血小板减少症是一种常见的药物相关性疾病，通常由肝素引起。
肝素是一种抗凝血药物，用于预防和治疗血栓形成。
然而，一些患者在接受肝素治疗期间会出现血小板减少的并发症，这就是肝素诱导性血小板减少症。
病因肝素诱导性血小板减少症的具体病因尚不完全清楚，但目前认为主要有以下几个方面：1.免疫反应：肝素可能会引发机体免疫反应，导致血小板破坏，从而引起血小板减少症。
2.骨髓抑制：肝素可能对骨髓造成抑制，抑制血小板的生成，导致血小板减少。
3.其他因素：个体差异、遗传因素等也可能影响肝素引起的血小板减少。
临床表现患者患上肝素诱导性血小板减少症后，常常表现为以下症状：•流血倾向：患者出现皮肤、黏膜、消化道等不明原因的出血。
•瘀斑：皮肤或黏膜上出现紫癜、瘀痕等。
•血小板减少：患者血小板计数降低，可能伴有出血时间延长等。
诊断肝素诱导性血小板减少症的诊断通常通过以下方式进行：1.病史：了解患者用药史、过敏史等，排除其他原因引起的血小板减少。
2.实验室检查：包括血小板计数、凝血功能检查等。
3.肝素致敏试验：通过肝素致敏试验判断患者是否对肝素过敏。
治疗对于肝素诱导性血小板减少症，治疗主要包括以下方面：1.停用肝素：停止使用肝素治疗，尝试其他抗凝药物。
2.支持疗法：对症治疗，包括输血、止血药物等。
3.免疫治疗：对免疫相关性的患者可考虑使用免疫抑制剂、皮质类固醇等治疗。
预后肝素诱导性血小板减少症的预后通常较好，停用肝素后血小板计数会逐渐恢复正常。
然而，部分患者可能会出现再次发作，因此需密切监测患者的血小板计数和症状变化。
结语肝素诱导性血小板减少症是一种重要的临床问题，尤其在使用肝素治疗的患者中需要引起重视。
及时识别并处理肝素诱导性血小板减少症对患者的预后至关重要。
希望本文能够帮助读者对这一疾病有更深入的了解。
以上就是关于肝素诱导性血小板减少症的相关介绍，希望对您有所帮助。
肝素引起的血小板减少
肝素引起的血小板减少1. 介绍肝素是一种常用的抗凝药物，广泛应用于临床上预防和治疗血栓性疾病。
然而，尽管肝素的疗效显著，但它也有一些不良反应，其中之一就是引起血小板减少。
本文将详细探讨肝素引起的血小板减少的机制、临床表现、诊断方法和处理策略。
2. 机制肝素引起的血小板减少主要通过两种机制发生：免疫介导和非免疫介导。
2.1 免疫介导机制免疫介导的肝素引起的血小板减少是指肝素与体内抗体结合形成复合物，进而激活免疫系统，导致血小板被消耗。
这种机制通常发生在既往没有接触过肝素的患者中。
2.2 非免疫介导机制非免疫介导的肝素引起的血小板减少是指肝素直接影响骨髓中血小板的生成和释放，导致血小板减少。
这种机制通常发生在长期使用肝素的患者中。
3. 临床表现肝素引起的血小板减少可以表现为以下症状：•容易出血：皮肤、黏膜出现紫癜、瘀斑等出血点。
•出血时间延长：常规止血时间延长。
•鼻出血、牙龈出血：常见的局部出血症状。
•月经过多：女性患者可能出现月经过多的情况。
4. 诊断方法肝素引起的血小板减少的诊断主要依靠以下方法：4.1 血小板计数通过检测患者的全血细胞计数，可以确定患者是否存在血小板减少。
4.2 凝血功能检测肝素引起的血小板减少还会导致凝血功能异常，可以通过检测患者的凝血功能指标来辅助诊断。
4.3 肝素抗体检测对于免疫介导机制引起的肝素引起的血小板减少，可以通过检测患者的肝素抗体来确认诊断。
5. 处理策略肝素引起的血小板减少的处理策略主要包括以下几个方面：5.1 停用肝素对于免疫介导机制引起的肝素引起的血小板减少，停用肝素是最关键的处理方法。
一旦诊断明确，应立即停止使用肝素并选择其他合适的抗凝药物。
5.2 补充血小板对于严重的血小板减少患者，可以考虑进行血小板输注来快速增加患者体内的血小板数量。
5.3 对症治疗根据患者具体情况，可以采取一些对症治疗措施，如止血药物、促进骨髓生成等。
结论肝素引起的血小板减少是一种常见但重要的不良反应。
肝素诱导的血小板减少症
CRRT患者给予1~2μg/(kg·min)持续滤器前输注；
02
血液净化治疗结束前20～30分钟停止追加。
03
依据患者血浆部分活化凝血酶原时间的监测来调整剂量 《血液净化标准操作规程(2010版)》
04
阿加曲班(asgatroban)：
给予抗血小板、抗凝或促纤溶治疗，预防血栓形成。HIT治疗时间难以确定，抗凝治疗至少持续2~3月。
积极寻找血小板减少的原因，除外非药物诱发的血小板减少(脾亢、病毒感染、缺铁、叶酸缺乏等)；
肝素诱发的血小板减少症的诊断
使用肝素5~14d出现新发血栓事件(动、静脉血栓形成或栓塞)、肝素注射部位出现皮肤损害或坏死等；
01
血透患者出现动静脉内瘘、静脉留置血透导管等部位血栓栓塞，应注意HIT的可能
01
可表现为深静脉血栓栓塞、肺栓塞、心肌梗死、脑梗死和肢体动脉栓塞。 有条件时，怀疑HIT者检测抗肝素-PF4抗体；
临床类型:针对血清H-PF4抗体阳性的患者，根据抗体的产生、血小板减少或血栓形成情况，HIT可分为三个类型: 隐性HIT：患者产生H-PF4抗体，无血小板减少症； HIT：患者产生H-PF4抗体，同时伴有血小板减少症； HITT：患者产生H-PF4抗体，同时伴有血小板减少症和血栓栓塞症；
HIT
2分
1分
0分
血栓形成或其他后遗症 Thrombosis or other sequelae
明确的新血栓形成、皮肤坏死，或静脉注射负荷剂量普通肝素后出现急性全身反应
血栓形成进展或再发，皮肤红斑，或可疑的血栓形成
无
其他引起血小板减少的原因 Other cause for thrombocytopenia
预防血栓形成：
肝素诱导血小板减少症课件
治疗方案：根据患者的具体情况，制定个性化的治疗方案， 包括停用肝素、使用替代药物、输注血小板等
预防措施：对于高危人群，如肝素使用史、家族史等，建 议采取预防措施，如监测血小板计数、使用替代药物等
肝素使用注意事项
01
肝素剂量：根据患者体重、病情等因素调整 肝素剂量
建议患者定期进行血小板计数检查，以便及时发现 病情变化 鼓励患者保持良好的生活习惯，如健康饮食、适量 运动、保持良好的心理状态等，以降低患病风险。
谢谢
减少症等。
治疗和预防
1
治疗方法：抗凝血 药物、血小板生成
素受体激动剂等
2
预防措施：避免使 用肝素、监测血小 板计数、定期检查
等
3
饮食建议：多吃富 含维生素C、维生素 K的食物，如新鲜水
果、蔬菜等
4
生活习惯：保持良 好的生活习惯，如 戒烟、限酒、适量
运动等
肝素对血小板的影响
01
肝素是一种抗凝血药物，
肝素诱导血小板减少症的症状包括皮肤瘀点、 瘀斑、牙龈出血、鼻出血等。
临床表现和诊断
临床表现：皮肤瘀 点、瘀斑、牙龈出
血、鼻出血等
实验室检查：血小 板计数减少，凝血
功能异常
诊断标准：血小板 计数减少，排除其 他原因引起的血小
板减少
鉴别诊断：与其他 原因引起的血小板 减少症相鉴别，如 免疫性血小板减少 症、药物性血小板
血小板生成素：如重组人 血小板生成素，用于治疗
血小板减少症
非药物治疗
饮食调整：增加富含维生素C、 维生素K、叶酸等食物摄入
运动锻炼：适当增加运动量， 提高身体素质
ASH临床实践指南：肝素诱导血小板减少症（HIT）的诊断和治疗说明书
Diagnosis and Management of Heparin-Induced Thrombocytopenia (HIT)A POCKET GUIDE FOR THE CLINICIANDECEMBER 2018ASH CLINICAL PRACTICE GUIDELINES VENOUS THROMBOEMBOLISM (VTE)Allyson M. Pishko, MD, University of Pennsylvania Lori-Ann Linkins, MD, MSc, McMaster University Theodore E. Warkentin, MD, McMaster University Adam Cuker, MD, MS, University of Pennsylvania The recommendations in this guide are based on the 2018 American Society of Hematology (ASH) Clinical Practice Guidelines for Management of VTE: HITEvaluating the Clinical Probability of HITIn patients with suspected HIT, the ASH guideline panel recommends using the 4Ts score to estimate the probability of HIT rather than a gestaltTHE 4Ts: A CLINICAL PROBABILITY SCORING SYSTEM1,2(≤ 3 points)Missing or inaccurate information may lead to a faulty 4Ts score and inappropriate management decisions. Every effort should be made to obtain accurate and complete information necessary to calculate the 4Ts score. If key information is missing, it may be prudent to err on the side of a higher 4Ts score. Patients should be reassessed frequently. If there isa change in the clinical picture, the 4Ts score should be recalculated.1 Adapted from Lo et al., J Thromb Haemost 2006;4:759 and Warkentin et al., J Thromb Haemost 2010;8:1483.2 The 4Ts score may be used as a guide for clinicians but should not substitute for clinical judgment. Laboratory DiagnosisIn patients with a low-probability 4Ts score, the ASH guideline panel recommends againstuncertainty about the 4Ts score (for example, due to missing data).If there is an intermediate- or high-probability 4Ts score, the ASH guideline panel recommendssuggests a functional assay.platelet factor 4; SRA, serotonin release assay1 Includes chemiluminescence assay, lateral flow immunoassay, latex agglutination assay, particle gel immunoassayDifferent immunoassays and functional assays are available. The choice of assay maybe influenced by diagnostic accuracy, availability, cost, feasibility, and turnaround time.If an ELISA is used, a low threshold is preferred over a high threshold. Diagnostic and Initial Treatment Algorithm1 If the patient has an intermediate-probability 4Ts score, has no other indication for therapeutic-intensity anticoagulation, and is judged to be at high risk for bleeding, the panel suggests treatment with a non-heparin anticoagulant at prophylactic intensity rather than therapeutic intensity. If the patient has an intermediate-proba-bility 4Ts score and is not judged to be at high risk for bleeding or has another indication for therapeutic-intensity anticoagulation, the panel suggests treatment with a non-heparin anticoagulant at therapeutic intensity rather than prophylactic intensity. In a patient with a high-probability 4Ts score, the panel recommends treatment with a non-heparin anticoagulant at therapeutic intensity.2 For all intermediate/high-probability patients with a positive immunoassay, including those who were receiving prophylactic-intensity treatment with a non-heparin anticoagulant prior to the availability of the immunoassay result, the panel recommends treatment with a non-heparin anticoagulant at therapeutic intensity.3 In some settings, a functional assay may not be available and decisions may need to be made based on the results of the 4Ts and immunoassay. A functional assay may not be necessary in patients with a high 4Ts score and a strongly positive immunoassay (e.g., an ELISA > 2.0 optical density units).4 Most patients with a negative functional assay do not have HIT and may be managed accordingly. However, depending on the type of functional assay and the technical expertise of the laboratory, false-negative results are possible. Therefore, a presumptive diagnosis of HIT may be considered for some patients with a negative functional assay, especially if there is a high-probability 4Ts score and a strongly positive immunoassay. This is represented in the figure by a dashed line.TreatmentIn patients with acute HIT complicated by thrombosis (HITT) or acute HIT without thrombosis (isolated HIT), the ASH guideline panel recommends discontinuation of heparin and initiation of a non-heparinsuggests argatroban, bivalirudin, danaparoid, fondaparinux, or a direct oral anticoagulant (DOAC) .2 Dosing for treatment of acute HIT is not well-established. Suggested dosing is extrapolated from venous thromboembolism and based on limited published evidence Selecting a Non-Heparin AnticoagulantChoice of agent may be influenced by drug factors (availability, cost, ability to monitor the anticoagulant effect, route of administration, half-life), patient factors (kidney function, liver function, bleeding risk, clinical stabili-ty), and experience of the clinician.TRANSITIONING TO AN ORAL AGENTIn patients with HIT initially treated with a parenteral agent, the ASH guideline panel suggests transitioning to a DOAC rather than warfarin . The ASH guideline panel recommends against initiation of warfarin prior to platelet count recoveryClinical Practice Guidelines for Management of VTE: HIT.Clinically stableFondaparinux or a DOAC may bepreferred due to ease of administration,lack of need for lab monitoring, andfeasibility of outpatient useLife or limb threateningthrombosisArgatroban, Bivalirudin, Danaparoid,or Fondaparinux may be preferredbecause few such patients have beentreated with a DOACModerate or severehepatic dysfunction(Child-Pugh Class B and C)Avoid Argatroban or use a reduceddose. Avoid DOACs.Heparin Re-Exposure in Patients with a History of HITCARDIAC AND VASCULAR SURGERYIn patients with a history of HIT, HIT laboratory testing may be used to define the phase of HIT and an appropriate strategy for intraoperative anticoagulation.1If heparin is used, exposure should be limited to the intraoperative setting and avoided before and after surgeryCARDIAC CATHETERIZATION/PERCUTANEOUS CORONARYINTERVENTION1If heparin is used, exposure should be limited to the intraprocedural setting and avoided before and after the procedureSCREENING FOR ASYMPTOMATIC DVT AND DURATION OF ANTICOAGULATIONIn patients with acute HIT without clinically apparent thrombosis, the ASH guideline panel suggests bilateral lower extremity compression ultrasonography to screen for asymptomatic proximal DVT .If an upper extremity central venous catheter is present, the ASH guide-line panel suggests ultrasonography of the limb with the catheter to screen for asymptomatic DVT .In patients with acute HIT without clinically apparent thrombosis and no asymptomatic DVT identified by screening ultrasonography, the ASH guideline panel suggests that anticoagulation be continued, at a minimum, until platelet count recovery (usually a platelet count of ≥150 × 109/L). The ASH guideline panel suggests against continuing treat-ment for more than three months unless the patient has persisting HIT without platelet count recovery . In patients with HIT complicated by thrombosis and no other indication for anticoagulation, anticoagulation is typically given for 3-6 months.PLATELET TRANSFUSIONIn patients with acute HITT or acute isolated HIT who are at average bleeding risk, the ASH guideline panel suggests against routine plate-let transfusion . Platelet transfusion may be an option for patients with active bleeding or at high bleeding risk.Renal Replacement in Patients with a History of HIT1Citrate is not appropriate for patients with acute HIT, who require systemic rather than regional anticoagulation .American Society of Hematology 2021 L Street NW, Suite 900 Washington, DC 20036 © 2018 American Society of HematologyAll rights reserved. No part of this publication may be reproduced, stored in a retrieval system, or transmitted in any form or by any means, electronic or mechanical, includingphotocopy, without prior written consent of the American Society of Hematology.For expert consultation on HIT and other hematologic diseases, submit a request to the ASH Consult a Colleague program at /consult(ASH members only).Strength of Recommendations and Quality of EvidenceThe methodology for determining the strength of each recommendation and the quality of the evidence supporting the recommendations was adapted from GRADE: an emerging consen-sus on rating quality of evidence and strength of recommendations. Guyatt GH, et al; GRADE Working Group. 2008;336(7650):924–926. More details on this specific adaptation of the GRADE process can be found in the 2018 ASH Clinical Practice Guidelines for Management of VTE: HIT.1How to Use This Pocket GuideASH pocket guides are primarily intended to help clinicians make decisions about diagnostic and treatment alternatives. The information included in this guide is not intended to serve or be construed as a standard of care. Clinicians must make decisions on the basis of the unique clinical presentation of an individual patient, ideally through a shared process that considers the patient’s values and preferences with respect to all options and their possible outcomes. Decisions may be constrained by realities of a specific clinical setting, including but not limited to institutional policies, time limitations, or unavailability of treatments. ASH pocket guides may not include all appropriate methods of care for the clinical scenarios described. As new evidence becomes available, these pocket guides may become obsolete. Following the guid-ance in these pocket guides cannot guarantee successful outcomes. ASH does not warrant or guarantee any products described in these pocket guides.The complete 2018 ASH Clinical Practice Guidelines for Management of VTE: HIT 1 include additional remarks and contextual information that may affect clinical decisionmaking. To learn more about these guidelines, visit /vte .Drs. Pishko, Linkins, Warkentin, and Cuker declare no competing financial interests.1Cuker A, Arepally GM, Chong BH, et al. American Society of Hematology 2018 guidelines for management of venous thromboembolism: heparin-induced thrombocytopenia. Blood Adv . 2018;2(22). In press.。
肝素诱导的血小板减少诊断与处理
HIT的诊断
• 1. 4Ts评分法
• 2.实验室检查
4Ts评分法：
高度可能： 6-8 分；中度可能：4-5分；低度可能：≤3分 。
指标
Thrombocytopenia 血小板减少
2分
血小板计数降低＞50% 且最低值≥20*109/L
1分
血小板计数降低30-50%或 最低值10-19*109/L 应用肝素后5-14天存在降低 但是不明确起始时间；发 生于应用肝素后第14天或 ＜1天（在过去30-100天内 接触过肝素）
Thrombosis or other sequelae 血栓形成或其它后遗症
oTher causes of thrombocytopenia其它 原因导致的血小板减少
再发血栓或血栓加重；非 坏死性（红疹）皮肤损伤； 无 有可疑的（不确定的）血 栓形成 可能存在 明确存在
实验室检查
• （一）血小板计数
0分
血小板计数降低＜ 30%或最低值＜ 10*109/L
Timing of platelet count fall 血小板数量减少的时间
明确发生于应用肝素后 第5-14天或＜1天（在过 去30天内接触过肝素）
明确的新血栓；肝素注 射部位皮肤坏死；大剂 量注射肝素后发生过敏 反应 无
应用肝素4天内出现 且近期无肝素接触史
华法林
• 患者诊断HIT时没有服用华法林，需要立即停用肝 素类药物，给予非肝素类抗凝药，待血小板计数 升高至150×109/L或恢复至基线水平，给予华法 林与非肝素类抗凝药物重叠至少5d，待华法林起 效后停用非肝素类抗凝药物，继续口服华法林。 • 诊断HIT时已经使用了华法林，在启动初始抗凝治 疗的同时，建议使用维生素K中和华法林的作用。 • 华法林还会通过延长APTT，使得根据APTT调整的 直接凝血酶抑制剂应用的剂量偏低。
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万方数据
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Ｉ朋ｗＨ不可用于Ｈ１．ｒ的抗凝治疗，因为它与普通肝素 诱导产生的抗体存在交叉反应【２】。华法林也不用于ＨＩｒＩ＇早 期抗凝治疗，因为有一过性的促凝副作用，可导致静脉性坏 疽；只有当使用直接凝血酶抑制剂抗凝治疗使患者处于稳定 的抗凝状态且血小板数母已开始恢复时，才可换用华法林作 为口服抗凝治疗口１。也不可因血小板降低而输注血小板治 疗，因为可能使血栓形成的风险增加Ｈ Ｊ。 １．直接凝血酶抑制剂：（１）蘑组水蛭素（１ｅｐｉｒｕｄｉｎ）：重组 水蛭素是从酵母细胞中提取的水蛭素的蕈组衍牛物，是高度 特异的凝血酶抑制剂，通过和凝血酶结合来抑制其凝血活 性。重组水蛭索已被美国ＦＤＡ批准为ＨＩｒｒ的预防和治疗用 药。临床．卜可通过监测活化部分凝血活酶时间（ＡＰｒｒ）来监 测重组水蛭素的疗效，保持ＡＰｌＴｒ是基础值的１．５—２．５倍。 重组水蛭素通过肾脏排泄，所以当血肌酐水平＞１４１¨ｍｏＬ／Ｌ （１．６ ｍｇ／ｄ１）时应注意监测血中重组水蛭素的水平，且在进 行血滤治疗或急性肾衰的患者禁止应用蕈组水蛭素。重组 水蛭素静脉用量为０．Ｉ～０．４ ｍｇ・ｋｇ～・ｈ～，因增加出血风 险，目前主张起始剂量用Ｏ．１ ｍｇ・ｋｇ～．ｈ～，老年人或肾功 能不伞的人要酌减用量旧ｏ。初次应用苇组水蛭素后约３０％ 的患者会产生抗重组水蛭素抗体，再次应用时有约７０％会 产牛此抗体，对重组水蛭素过敏者町产生致死性过敏反应， 故不应重复应用重组水蛭素旧１。（２）阿加曲班（州弘ｔｒｏｂａｌｌ）： 阿加曲班是一种直接凝血酶抑制剂，通过和凝血酶的活性部 位可逆性结合起抗凝作用，它叮延长凝血酶原时间，其抗凝 效果Ｉ喇羊是通过ＡＰＩ’１１来监测。阿加曲班通过肝排泄，它町 用于肾功能不全患者№１。临床治疗ＨＩＴ的静脉应用剂量为
ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍ丑ｊ．ｉ８ｓｎ．０２５３．３７５８．２００９．０４．０２１
统性反应如发热、寒战、伴心动过速、高血压、呼吸急促、呼吸 循环骤停、头痛、腹泻等类似急性肺栓塞的症状。３％一５％ 的Ｈ１１＇患者会出现出血性肾上腺坏死，表现为腹痛或上腹痛
作者单位：ｌｏ００３７中国医学科学院北京协和医学院阜外心血 管病医院心内科
生堡：叠鱼鳘瘟盘查兰Ｑ堕生堡旦筮！！鲞筮堡翅曼堕翌』堡！趟丛：叁．
肝素诱导的血小板减少症诊断与治疗
申玉静杨跃进
肝素是临床心血管疾病治疗最常用的抗凝药，所有接受 肝素治疗的患者，不管接触的剂量及途径，都有可能发生肝 素诱导的血小板减少症（ＨＩＴ），若伴有血栓形成，则称为肝
素诱导的血小板减少症伴血栓形成综合征（ＨＩ偈）。血小
板减少一般发生在应用肝素后的第５一１４天内，血小板较基
础值下降５０％或绝对值降至５０×１０９／Ｌ一８０×１０９几，而停
用肝素后血小板计数一般可在１周内恢复正常。其临床表 现可为无症状的血小板计数减少或广泛的致死性的血栓栓 塞症。一旦怀疑ＨＩｒＩ．，则应立即停用肝素，且禁输血小板治 疗，必要时予直接凝血酶抑制剂治疗。 一、发生机制 ＨＩＴ是一种一过性的自身免疫性疾病，导致ＨＩｒＩ＇的主要 抗原是肝素－ＰＦ４复合物，ＰＦ４是在血小板的俚颗粒内发现 的，也在一些细胞表面表达如血小板及血管内皮细胞，当血 小板被激活脱颗粒后，ＰＦ４被释放入血并可以和肝索结合， 两者结合后构象发生改变而形成一种新的抗原，并刺激机体 产生抗此复合物抗体，主要是ＩｇＧ，此抗体通过与血小板表 面的Ｆｃ＿ｙＩＩａ受体结合而激活血小板并导致其促凝微颗粒 （如血清素、组胺、血小板衍生生长因子及ｃａ２＋）和更多的 ＰＦ４释放。一方面，此过程周而复始，凝血效应放大；另一方 面，促凝颗粒可促进凝血酶大量产生，并导致矛盾性血栓形 成。此外肝素－ＰＦ４．抗体复合物可与单核细胞相互作用而导 致组织因子释放和内皮细胞损伤，又增加ｒ血栓形成的风 险。且ＰＦ４本身还可以减弱肝素的抗凝作用而导致血液高 凝状态…。 普通肝素和低分子肝素（ＬＭｗＨ）均可导致ＨＩ．Ｉ’发生， 约１７％接触肝素的患者和约８％接触ＬＭｗＨ的患者体内会 产生抗肝素－ＰＦ４抗体，但为什么其中仅２０％的人会出现血 小板减少，更少的人（约０．０３％～０．０９％）会表现为明显的 血小板激活及矛盾的血栓形成？目前的假设之一是，在体内 存在肝素－ＰＦ４抗体的患者中，只有内源性ＰＦ４在血小板或 内皮细胞表面表达水平较高的人发生ＨＩＴ的风险较高，容易 出现临床上所见的ＨＩＴ综合征口Ｊ。 肝素一ＰＦ４抗原化需要有２个决定因素：分子链足够长 和每个糖单位上有一定的硫酸化基团，因此分子量越小的肝 素引起ＨＩＴ发生的概率越低，ＬＭｗＨ发生ＨＩＴ的概率较普 通肝素更低…。 二、临床特点
等，如果两侧肾上腺坏死，由此导致的肾上腺危象可致死亡， 如及时应用皮质类固醇可挽救患者生命一１。虽然出血的并 发症较少，但一旦发生就很严重，可发生颅内、腹膜后、消化 道和肾上腺出血¨…。 三、诊断 １．４Ｔ评分系统：ＨＩ，Ｉ＇诊断的主要依据是使用肝素后血小 板计数减少而疑诊，但因为并发血栓栓塞症者不常见，故不 易诊断。目前临床上诊断主要参考４Ｔ评分系统（表１）先评 价患者患ＨＩｒＩ’的可能性，如果高度或中度怀疑ＨＩ，Ｉ＇，则应进 行相关的实验室检查来确诊或排除ＨＩＴ诊断；如果只是低度 怀疑ＨＩｒＩ＇时，是否需要行实验室检查来明确或除外诊断尚无 定论‘６１。
ｄ…；女性发生ＨＩｒＩ．的风险大于男性＂ｏ；从牛身上提取的肝
素比从猪身上提取的抗原性强∞１；静脉应用肝素比皮下注射 发生ＨＩ，Ｉ＇的风险高；病情重（如肿瘤或败血症）和高龄患者 发生Ｈ１１’的风险高ｏ¨；黑人比白人发生Ｈ ｒＩ＇的比例高哺Ｊ。 肝素用量对ＨＩｒＩ＇发生亦有影响。Ｇｒｅｉｎａｃｈｅｒ等就普通肝 素、ＬＭｗＨ及磺达肝睽钠在不同临床状况下不同的免疫原 性做了研究，结果显示在大多数的临床情况下仅少量的血小 板被激活，而通常使用的普通肝素或ＬＭｗＨ的剂量都远大 于形成肝素－ＰＦ４复合物的最佳剂量，这就可能是大手术（血 小板激活较多）比小手术发生ＨＩｒＩ．的概率高的原因。而磺 达肝睽钠与此相反，它的剂量一般都小于形成磺达肝睽钠一 ＰＦ４复合物的最佳剂量，且９８％的磺达肝睽钠和抗凝血酶紧 密结合，加上磺达肝睽钠比普通肝素和ＬＭｗＨ分子量小，所 以少数的磺达肝睽钠．ＰＦ４复合物不支持血小板的激活，目 前为止，还没有关于治疗剂量的磺达肝睽钠导致抗肝素一ＰＦ４ 抗体产生的报道一Ｊ。 ２．血小板减少：对大多数患者来说，血小板减少是诊断 ＨｒＩ＇的先决条件。ＨＩｒＩ＇患者的血小板绝对值通常可降至 ５０×１０９／Ｌ一８０×１０９／Ｌ（＜１００×１０９／Ｌ），或较基础值下降≥ ５０％，并且通常可在停用肝素ｌ周后恢复正常。血小板减少 多在应用肝素５～１４ ｄ后出现，如果患者最近曾接受过肝素 治疗且体内存在抗肝素．ＰＦ４抗体，则再次接触肝素时血小 板减少可在数分钟内出现，也有在停用肝素３个星期后出现 血小板减少的，但无血小板减少并不能排除ＨＩｒＩ＇诊断，且 Ｈ１１’相关的血栓事件可在血小板减少之前出现∞ｏ。 ３．临床表现：ＨＩＴ虽然血小板减少，但临床主要表现为 因凝血酶产生过多并发的血栓栓塞症，但严重出血的并发症 很少发生。因此，应用肝素后的患者如果出现以下心血管血 栓栓塞症如静脉桥堵塞、中心静脉导管内血栓形成、心房或 心室内血栓形成、心肌梗死、肺栓塞、外周动脉栓塞时，均可 能是ＨＩＴ的临床表现。约１０％一２０％的ＨＩＴ患者会出现肝 素注射部位的皮肤损伤，可以是坏死性的，也可仅表现为红 斑。体内已存在ＨＩＴ相关抗体的患者重复静脉应用肝素后 ２５％可在５～３０ ｍｉｎ内（或皮下应用肝素２ ｈ后）激发急性系
１．危险因素：ＨＩｒＩ＇的危险因素除肝素种类外还有肝素 应用的时间、病种和性别等。不同类型的肝素的ＨＩＴ发生率 为：普通肝素＞ＬＭｗＨ＞磺达肝睽钠（ｆｏｎｄ印丽ｎｕｘ）；外科 术后患者发生Ｈ１１’的风险＞内科患者＞妊娠妇女ｐ１。肝素 应用时间与ＨＩｒＩ’发生率的关系为：４～ｌＯ
４ ｄ＞１１—１４ ｄ＞１～
万方数据
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史垡：垒壹萱痘盘壶２Ｑ鲤生垒旦筮！！鲞筮堡期ｇｈｉ壁』ｇ！鲤ｉ！！，叁四！！Ｑ螋。！丝：ｉ！盟！：璺 统或其他症状和体征，要立刻测血小板数量并与基础值相比 较，以及时发现血小板减少；使用普通肝素治疗期间，应隔日 测１次血小板数量，直到停用肝素为止。对于接受预防剂量 普通肝素、ＬＭｗＨ、由普通肝素换为ＬＭｗＨ的内科或产科患 者、甚至使用普通肝素冲洗血管内留置管的患者（ＨｒＩ．发生 率Ｏ．１％一ｌ％），肝素治疗起应每２—３ ｄ测定１次血小板数 量。对于使用ＬＭｗＨ治疗和仅使用普通肝素冲管的患者 （Ｈ１１．发生率＜Ｏ．１％），也应该监测血小板计数¨引。 如果患者在肝素治疗后出现血小板减少或血栓形成，则 应高度疑诊为ＨＩｒＩ’，可通过４Ｔ评分系统进行评价，如结果仍 高度怀疑ＨｒＩ＇，则应立即停用肝素，进一步行血ＨＩ－Ｉ＇相关抗 体检测。如血ＨＩ，Ｉ’相关抗体为阳性，则可确诊ＨＩｒＩ．，并考虑 表ｌ Ｈｒｒ疑诊患者的４Ｔ评分系统 预防血栓形成的治疗；但如果抗体为阴性，则可排除ＨＩｒｒ的 诊断。对４Ｔ评分系统仅中度怀疑ＨｒＩ’而血中相关抗体为阳 性，则应进一步行血小板激活试验，如为阳性，则叮确诊 Ｈ１１．；如为阴性，则可除外Ｈｒｒ的诊断，应寻找其他可能 原因。 四、箍别诊断 Ｈ１１１的鉴别诊断主要与其他血小板减少的临床情况相 鉴别，临床上血小板减少的原因包括：（１）假性血小板减少： 如血液稀释、脾功能亢进时血小板在脾脏内储留等。（２）血 小板生成减少：病毒如人类免疫缺陷病毒、ＥＢ病毒、麻疹病 毒等感染累及骨髓，放化疗抑制骨髓增生，骨髓增生不良，维 生素Ｂ１２或叶酸缺乏，酒精中毒等均可导致骨髓生成血小板
注：将每组所得的分数相加，其预测ＨｌＴ发生的可能性如下： ６—８分，高度可能；４—５分，中度可能；Ｏ一３，低度可能
减少。（３）血小板破坏增加：输血或移植后反应，传染性单 核细胞增多症，球囊反搏、心窜辅助装置，药物导致血小板破
２．实验室检查：目前有多种检测Ｈ１１ｒ相关抗体的方法， 主要包括免疫学检测（即直接检测患者体内存在的ＨＩ－Ｉ＇相 关抗体）和功能性检测（即检测血小板被激活的情况）。免 疫学方法主要是检测患者循环中存在的ＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＡ，敏感 性高达９７％，但特异性较低，约７４％一８６％，仅检测ＩｇＧ特 异性高些，特别是对于心脏手术的患者，其阴性预测率可＞ ９５％∞。。功能性检测可检测血小板聚集或活化后脱颗粒情 况，它的特异性和阳性预测率可达８９％一１００％［６】，两种检 测方法可互补。因此对中度或高度怀疑ＨＩｒｒ者，建议行免疫 学检测，若抗体是阴性，可除外ＨｒＩ．诊断；抗体检测阳性时， 建议行功能性检测则可明确诊断№］。对于高度怀疑或确诊 ＨＩｒｒ的患者，建议还应行下肢血管超声检查以明确有无下肢 深静脉血栓形成。 另外，检测凝血系统激活的指标包括标志凝血酶原合成 增多的如：凝血・抗凝血酶复合物和纤维蛋白降解物增加（如 Ｄ－二聚体）。约１０％～１５％的ＨＩｒｒ患者出现弥漫性血管内 凝血，表现为凝血酶原时间增加和纤维蛋白原减少¨¨。 ３．诊断：为了及时发现或诊断ＨＩＴ，对于使用肝素治疗 的患者（ＨＩ，Ｉ＇发生率＞１％）应常规行血小板计数监测，具体 方法如下：所有患者在使用肝素前应测基础血小板计数，并 在应用肝素后２４ ｈ内再测１次血小板数最；如果患者在使 用肝素３０ ＩＩｌｉｎ内出现急性炎症反应、呼吸循环系统、神经系