可用于口腔崩解片的高效崩解剂的发展与研究前景

可用于口腔崩解片的高效崩解剂的发展与研究前景【摘要】口腔崩解片是指不需用水或需用少量水，无需咀嚼，片剂置于舌面，遇唾液迅速溶解或崩解后，借吞咽动力，药物即可入胃起效的片剂。

【关键词】口腔崩解片；崩解剂；崩解机制；崩解时限【前言】口腔崩解片的研制始于20世纪70年代末，由于其具有起效快、服用方便等特点，目前已有几十个该品种在各国上市。

我国SFDA已将口腔崩解片作为一种新剂型，国家药审中心已受理300多个该品种的申请，该市场正在迅速发展壮大。

本文着重对口腔崩解片中崩解剂进行综述。

1 口腔崩解片的概念和特点口腔崩解片是指不需用水或需用少量水，无需咀嚼，片剂置于舌面，遇唾液迅速溶解或崩解后，借吞咽动力，药物即可入胃起效的片剂。

尤其适用于老人、儿童、吞咽困难或饮水不便等特殊环境下的病人用药。

与普通片剂相比，口崩片的优点为：起效快，生物利用度高，服用方便，减少药物对食管和胃肠道的刺激。

2 崩解剂的概念崩解剂是促进片剂在胃肠液中迅速破裂成细小颗粒的辅料。

片剂经过压缩，如果其中不含有可以促进崩解作用的辅料，则片剂在胃肠道中崩解很慢，影响疗效。

由于崩解剂具有很强的吸水膨胀性，能够瓦解片剂的结合力，使片剂从一个整体的片状物裂碎成许多细小的颗粒，实现片剂的崩解，所以非常有利于片剂中主药的溶解和吸收。

3崩解机制3.1 毛细管作用这类崩解剂在片剂中保持压制片的孔隙结构，形成易于润湿的毛细管通道，并在水性介质中呈现较低的界面张力，当片剂置于水中时，水能迅速地随毛细管通道进入片剂内部，使整个片剂润湿而促进崩解。

属于此类崩解剂的有淀粉及其衍生物和纤维素类衍生物等。

3.2 膨胀作用自身能遇水膨胀而促使片剂崩解。

如淀粉衍生物羧甲淀粉钠，在冷水中能膨胀，其颗粒的膨胀作用十分显著，致使片剂迅速崩解。

这种膨胀作用还包括由润湿热所致的片剂内部残存空气的膨胀作用。

3.3 产气作用产生气体的崩解剂，主要用于那些需要迅速崩解或快速溶解的片剂，如泡腾片等。

泡腾片中的崩解剂常用枸橼酸或酒石酸叫碳酸钠或碳酸氢钠，遇水产生二氧化碳气体，借助气体膨胀而使片剂崩解。

3.4 酶解作用有些酶对片剂中某些辅料有用，当它们配制在同一片剂中时，遇水即能迅速崩解，如以淀粉浆作黏合剂时，可将淀粉酶加入到干颗粒中，由此压制的片剂遇水即能崩解。

用酶作崩解剂的应用还不是很多。

4 空腔崩解片中常用的崩解剂4.1 微晶纤维素（MCC）MCC可压性好，兼有粘合、助流等作用，适合于直接压片法。

含有MCC的片剂具有崩解快、硬度大和脆性低的特性。

由于其溶胀性能弱，一般不单独作用崩解剂，往往和其他溶胀性能强的辅料如LHPC联合使用［1］，兼有稀释剂和干黏合剂的作用。

4.2 低取代羟丙基纤维素（LHPC）LHPC有较强的亲水性、膨胀性和吸湿性，遇水溶胀而不溶解，其颗粒表面具有毛糙结构，可增强药粉和颗粒间的镶嵌作用，同时具有较大的表面积和孔隙率，可压性强，易成形，压制片外观整洁美观，硬度大而又崩解迅速，溶出速率高，是优良的崩解剂和黏合剂，用量为2%~5%。

陈岚等［2］考察了MCC与LHPC的崩解性能。

结果表明，影响崩解时限的主要因素在于片剂的孔隙率（与硬度有很大关系）、辅料亲水性、颗粒的膨胀性。

当MCC和LHPC的配比为9∶1，硬度为5 kg，硬脂酸镁的用量为0.1%时，空白口崩片有最短的崩解时间（3.02 s）。

Bi等［3］用显微镜测定物理常数法研究了MCC和LHPC的溶胀特性，观察到MCC颗粒几乎没有扩展，而LHPC则明显地溶胀了，而且溶胀过程经常伴随着扩展力的变化。

溶胀性越强，扩展力越大。

据报道，LHPC的溶胀能力是MCC的10倍，MCC颗粒溶胀性能差，因而扩展力小，两者合用作为崩解剂，效果最好。

张建春等［4］用高浓度的MCC制得的片剂，在高湿度时片剂会变软，且用量太多时会有沙砾感，后选用MCC用量10%，赤藓醇（erythritol）作为填充剂，蛋白糖与甘露醇作为矫味剂，获得了口味较佳、无沙砾感的口崩片。

4.3 交联羧甲基纤维素钠（CCMCNa）CCMCNa最重要的崩解机理是孔隙率和强溶胀性。

高浓度的CCMCNa对疏水性药物能起到润湿和分散作用，大大改善药物的溶出。

Fererro C 等［5］用水不溶性药物鞣酸蛋白作模型药，较系统地研究了CCMCNa在直接压片中的崩解效果。

结果表明，其含量为5%~10%，压力为250~280MPa时，崩解时间最短。

4.4 交联聚乙烯吡咯烷酮（PVPP）PVPP具有高效毛细管作用和显著的水合作用，崩解效果好。

研究表明［6］，PVPP的含量为5%~8%时，润湿时间短，而在8%~15%之间，润湿时间反而延长。

PVPP含量约为8%时，能获得最佳的崩解性能。

4.5 交联羧甲基淀粉钠（CCMSNa）CCMSNa具有良好的吸水性和膨胀性，充分膨胀后体积可增大200~300倍，具有良好的可压性，常用于直接压片，可改善片剂的成形性，增加片剂的硬度而不影响其崩解性能。

用量一般为4%~8%。

CCMCNa、PVPP和CCMSNa由于崩解性能优良，被称为超级崩解剂。

孔隙率和强溶胀性是这类崩解剂最重要的崩解机理，尤其是溶胀性。

4.6 处理琼脂（TAG）琼脂（Agar）常温下吸水溶胀但不会转变为凝胶。

Ito等［7］首次将Agar用于口崩片，发现Agar经过吸水溶胀再干燥处理后（处理琼脂），有良好的崩解性能。

这是由于在干燥溶胀的琼脂时，水分从琼脂中蒸发，使形成的TAG内存在大量的多孔颗粒。

TAG的速崩性就是因为它有大的孔径和总孔体积，这能使水分快速渗透，加快崩解。

5 崩解时限5.1 崩解仪法有文献报道采用《中国药典》2000年版附录崩解时限测定法测定口崩片的崩解时限。

也有人将此仪器改进后再行测定，刘华等［8］采用此装置，拆去挡板，在吊篮的每个玻璃管中加入一个5 ml的试管，不锈钢筛网的孔径为0.425 mm。

照规定调整吊蓝位置，在每个试管中加水1 ml，调节水温至（37±1）℃。

取药片6片，分别置上述试管中，每加入1片，无需启动崩解仪，立即开始计时，各片均应在60 s内全部崩解，如有一片崩解不完全，应另取6片，按上述方法复试，均应符合规定。

将上述试管中的崩解溶液用水完全转移至吊篮的每个玻璃管中，启动崩解仪进行检查，崩解后的颗粒应全部通过不锈钢筛网。

5.2 日本药局方溶出装置改良法Bi等［9］参考该装置测定了口崩片的崩解时间，容器内盛水900 ml，37℃，搅拌浆转速为100 r/min，容器壁上挂有转篮，转篮底部为10目不锈钢筛网。

用秒表测定颗粒完全通过筛网的时间即为崩解时间。

5.3 崩解时限成像法国外发明了一种装置用于测试口崩片的崩解时间［10］。

该装置是由崩解浴槽、CCD摄像机以及配备有动态捕捉和图象处理软件的电脑组成。

用这种装置，可以检测到不同处方口崩片崩解时间上的微小差别，同时，还可得到一些定性的信息，比如，口崩片在崩解过程中形态上的变化。

另外，还有试管法、玻片液滴法等方法。

6 最新研究成果近年，国外报道了一些新的崩解材料。

Kumar等用UICEL作为崩解剂直接压制口崩片。

UICEL是将天然纤维素用不低于5mol/L的氢氧化钠水溶液处理后由乙醇沉淀制得，结构类似于MCC（AvicelPH-102）。

两者属于不同类型的纤维素类聚合物，且UICEL的真密度、松密度、敲实密度（tap density）、Carr' s 指数和Hausner 值更高。

所制得的口崩片硬度随压力增大成直线增加，而在相同压力下用后者制得的片剂硬度较大。

用这两种材料在不同压力分别压片，结果各种压力制得的UICEL片均能在15s内崩解，而相同压力制得的Avicel PH-102 片却经历12h 保持完整不崩解。

因此，UICEL用作直接压片的辅料尤适于口崩片。

Yang等报道了一种高效崩解剂——聚丙烯酸超多孔水凝胶微粒［poly（acrylic acid）superporous hydrogel microparticles，SPH］。

这种微粒拥有独特的多孔结构，用作骨架材料可加速口崩片的崩解。

S P H 微粒在片剂中以无定形形式存在，在水和pH6.8 磷酸盐缓冲液中可分别膨胀至原体积的80倍和50倍。

用Kawakita方程评价了该材料粒径对片剂崩解时间的影响，结果发现SPH微粒的可压性随着粒径的增大明显增加。

用2.5％的SPH 微粒（75～106μm）、63MPa 压力制得的酮洛芬口崩片抗张强度为（84.4±4.1）N/cm2，崩解时间为（15.0±2.0）s。

7 展望口腔崩解片不但具有携带、服用方便等优点，而且提高了药物的起效速度，进一步扩大了适用范围，增加了患者的顺应性，但是，该剂型在开发中还存在一些难点，诸如崩解时间的重现性、体内外相关性问题、苦味药物的掩味问题、大剂量药物的载药量问题、湿热环境下药物的稳定性问题等等。

这些问题还有待于进一步研究和解决。

参考文献：［1］Watanabe Y,Koizumi K,Zama Y, et al.New compressed tablet rapidly disintegrating in saliva in the mouth using crystalline cellulose and a disintegrant ［J］.Biol Pharm Bull,1995,18(9)：1308.［2］陈岚，武新安，张国荣，等.口腔速崩片的研制与评价［J］.中国医院药学杂志，2002，22（9）：515.［3］Bi Y X,Sunada H,Yonezawa Y, et al.Preparation and evaluation of a compressed tablet rapidly disintegrating in the oral cavity［J］.Chem Pharm Bull,1996,44(11)：2121.［4］张建春，蒋雪涛，陈鼎继，等.法莫替丁口溶片的研制及体外释放特性［J］.第二军医大学学报，2001，22（3）：294.［5］Fererro C,Munoz N,VelascoA, et al.Disintegrating efficiency of croscarmellose sodium in a direct compression formulation［J］.Int J Pharm,1997,147(1)：11.［6］Fererro C,Munoz N,Velasco A, et al.Disintegrating efficiency of croscarmellose sodium in a direct compression formulation［J］.Int J Pham,1997,147(1)：11.［7］Ito A,Sugihara M.Development of oral dosage form for elderly patients：use of agar as base of rapidly disintegrating oral tablets［J］.Chem Pharm Bull, 44(11)：2132.［8］刘华，宋伟，刘孝霞.脑得生口崩片的研制和考察［J］.中药研究与信息，2005，7（4）：13.［9］Bi Y X,Sunada H,Yonezawa Y,et al.Preparation and evaluation of a compressed tablet rapidly disintegrating in the oral cavity［J］.Chem Pharm Bull,1996,44(11)：2121.［10］Yutaka MORITA,Yuki TSUSHIMA,Masanobu YASUI, et al. Evaluation of the disintegration time of rapidly disintegrating tablets via a novel method utilizing a CCD camera ［J］.Chem Pharm Bull , 2002,50(9)：1181.许海燕04800910509药物制剂1班。