口腔崩解片的研究及开发
5 口腔崩解片的研究及开发
中国药科大学 平其能
一、概述
口腔崩解片（Orally Disintegrating Tablets）是指在在口腔内能够迅速崩解或溶解的片剂。口崩片通常的崩溶时间为数秒至数十秒，一般不超过1分钟，在在口腔中不另用水或很少的水即能崩散形成混悬液或溶液。在国内外文献上，口崩片也称为口腔速崩片（oral
fast-disintegrating tablet, oral rapid-disintegrating tablet）、口腔速溶片（oral fast-dissolution
tablet）、口融片（oral melt tablet）、口腔快速分散片（oral fast-dispersing tablet） 等，FDA对此类特点的片剂均统称为口腔崩解片，简称口崩片。
二、开发口腔崩解片的意义
开发口腔崩解片的主要目的是为了提高部分人群的用药顺应性，所谓速效或快速发挥作用不是其主要的开发意图。但某些药物制备成口腔崩解片后，有可能改善其吸收程度或速度。据统计，在临床用药过程中，吞咽片剂及胶囊困难的发生率较高，在老年人群中可能有35%的病人困难吞药，大约由专门机构看护的老人中也有30%-40%难以自主吞咽药物，18%-22%需要长期看护设施的老年人；口崩片特别适合婴幼儿、咽喉疾病、帕金森氏症、艾滋病、甲状腺手术、头颈部放疗、偏头痛、精神紊乱、脑瘫、肾衰等疾病以及一些长期卧床治疗的病人。
其主要的临床意义及社会意义有，1、减少某些病人的吞咽困难，提高依从性；2、特别是一些特殊人群的用药和老、幼等吞咽障碍者；3、可以在紧急或无条件用水的环境下用药；一些不习惯于或不方便饮水的用药者；4、可以减少一引起住院病人和家庭病人护理工作的负担；5、一些药物由于在口腔中迅速吸收或减少肝肠代谢而提高生物利用度。（但多数情况下不改变吸收特征）；6、增加新颖剂型，延长药品专利，提高经济效益。
三、国内外研制情况
1、 部分上市品种
商品名 研发/生产企业 通用名
AlavertTMLoratadine CIMA/Wyeth Consumer Health 氯雷他定
BebafrylFastmeltTM Yamanouchi/Pfizer atorvastatin calcium
Claritin®rediTabs R.P.Scherer/Schering-Plough 氯雷他定
Tempra®FirsTabs CIMA/Mead Johnson 扑热息痛
Excedrin®QuickTabsTM Ethypharm/BMS 扑热息痛、咖啡因
NuLevTM CIMA/Schwarz Pharma 氢溴酸莨菪碱
Remeron®SolTabsTM CIMA/Organon 米那扎平
Triaminic®Softchews® CIMA/Novartis 扑尔敏/伪麻/右美沙芬
ZofranODT® R.P.Scherer/Glaxo SmithKline 恩丹司琼 6 ZomigZMT®and Rapimelt CIMA/Astra Zeneca 佐米曲普坦
Zyrexa®Zydis R.P.Scherer/Eli Lilly 奥兰扎平
Pepcid RPD First DataBank, Inc 法莫替丁
MAXALT-MLT® Merck & CO, Inc 雷扎曲普坦
Lachman consultant service, 卡比多巴/左旋多巴
羟可酮与扑热息痛
2、 对药物类型的选择
从上表品种可以看出，对口崩片药物的选择但并无特殊的限制，主要考虑适合的人群的需求及相应的疾病需要，并根据生产工艺、特定技术、病人的依从性等方面考虑药物及药物的剂量。例如采用冷冻干燥技术时，因为过多的水溶性药物可能引起冻干品的低共熔现象，而不能实现水分的冻干，得到的制品板结，故所能包含的水溶性药物的剂量要比水不溶性药物的剂量低。另外，过多的药物量可能产生掩蔽不良嗅味或苦味的实际困难。对口腔粘膜有强烈剌激性的药物也不宜制备成口崩片。
四、常用口崩片制剂技术
常用的口崩片制剂技术可分为以下几类：
类型 专利技术 专利企业
1. 微囊化技术
2. 冷冻干燥技术
3. 剪切成型技术
4. 湿法压片技术
5．纳米结晶技术
6. 泡腾技术 WOWTAB® Yamanouchi Pharma Technologies，USA
ORASOLV® Cima Labs,Inc，USA
EFVDAS® Elan Corp, Ireland
ZYDIS® R. P.Scherer, UK
LYOC® Farmalyoc, France
QUICKSOLV® Janssen Pharmaceutica, USA
FLASHDOSE® Fuisz Technologies
五、口崩片的避味技术
1、矫味剂
矫味剂系指药剂中用以改善或屏蔽药物苦味，使病人难以觉察药物的强烈苦味(或其它异味如辛辣、刺激等等)的药用辅料。根据其作用不同，矫味剂可分为（1）增香剂（挥发及不挥发）如香草醛、柠檬油酪酸、乳酸丁酯、香兰素及其它芳香型脂类、醇类等。（2）甜味剂：天然糖、糖精钠、甜蜜素、阿斯巴甜(天冬甜肽)、Sucralose、talin和乙酰舒泛-K等；（3）酸味剂：枸椽酸、酒石酸、苹果酸、抗坏血酸等；（4）蔽味剂：黄原胶、瓜尔胶、西黄蓍胶、盖它胶、槐豆胶、阿拉伯树胶等各种树胶高分子材料。一些表面活性剂以及卵磷脂也有矫味作用。必要时在口崩片中也可加入适呈着色剂。
2、离子交换树脂 7 常应用的药用辅料树脂是苯磺酸型阳离子或阴离子树脂，如美国药典收载的波克林钾以及Amberlite等，国内尚无批准的药用树脂生产，但例如消胆胺等治疗药物中使用的即类似的离子交换树脂，美国Rohm & Itaas公司生产的Amberlite IRP 88和Amberlite IRP 64，一般
用作避味剂的树脂直径为53-150微米，过大在口腔可能产生异物感。采用离子交换树脂作为避味剂的工艺较为简单，效果好，但对药物的解离性质有一定要求，同时时片剂制剂辅料中需减少同离子效应。离子交换树脂同时也是崩解剂。沸石、蒙脱石等强烈吸附性材料也具有矫味作用，但须注意其对吸收的影响。
3、微囊化技术
微囊化技术已经是一种比较成熟的生产工艺和方法，常用有单凝聚法、复凝聚法、乳化溶剂法、溶剂蒸发法、喷雾干燥法等已经有大量的介绍，近年来发展的超声喷雾干燥法、超临界流体法可以制备得到粒径更小的纳米囊，对一些热敏感或溶剂敏感的药物较为有利，但超临界流体技术的研究仅局限在实验室范围，实际生产问题尚未得到解决，也未见在口崩片中应用的报道。
4、流化床粉末包衣
采用流化床实现药物粉末的包衣已经取得了成功，除口崩片中应用该技术获得避味效果外，在许多干混悬剂、泡腾片等其它固体剂型中也应用了该技术，常用的包衣材料多为乙基纤维素以及丙烯酸树脂和邻苯二甲酸醋酸纤维素等薄膜材料，为了不影响药物的溶出和吸收，双及包衣技术方面的限制，粉末包衣的厚度很小，故对不良嗅味的阻滞一般持续在数分钟到十多分钟。
5、固体分散技术等其它技术
将亲水性药物包埋在如聚丙烯酸树脂类、改性淀粉类碳水化合物、环糊精类等葡萄糖低聚物、蛋白质等材料中也可以起到一定的避味作用。
六、口崩片的崩解时限测定
目前尚无法定的口崩片的崩解时限测定方法，不同的生产厂家及产品可能采用不同的方法进行检测，文献报道的的方法有，1、JP溶出度改良法溶出度法II法（浆法）；2、滤纸法取园形滤纸一张平铺在平皿中加水至完全润湿取药片置滤纸上观察溶胀和崩解时间；3、崩解时限成像法；4、崩解仪法；5、试管法；6、玻片液滴法等。一种成熟的测定方法应能反映在口腔中实际崩散或溶解的情况，即符合体内外相关性的原则。同时一种好的测定方法应具有重现性，尽可能地减少因测试者的主观因素和操作误差，这对于崩散时间以秒计算的口崩片更为重要，
七、口崩片的质量控制指标
1、崩解时限和粒度 一个良好的口崩片除在60秒以内能迅速崩溶外，其崩散后的粒度可能影响产品的可接受性，崩散速度（包括颗粒）越慢，口腔中的异物感越明显，不溶性药物及辅料的粒子大小的影响相对更大，在一些测定方法中规定颗粒的细度不超过20目筛。
2、味觉 味觉直接影响到口崩片产品的病人的依从性，也是影响产品市场的极重要 8 因素，目前还没有测试味觉的客观方法。志愿者对味道的感受常有较大的差民异。有研究采用标准苦味物质作为参照进行处方及工艺的筛选，也有的研究以测定药物的溶出量作为判别苦味是否晨显的标准。
3、溶出度和生物利用度 除以速效作用和提高生物利用度为目的的口崩片外，口崩片的溶出度及生物利用度应符合一般片剂溶出度标准。
4、脆碎度 为了有利于口崩片的快速崩解，通常口崩片的硬度都较低，常不能符合有关脆碎度的要求，特别是冷冻干燥的口崩片产品，其破损率较高，因此，须重视包材的选择以及对患者服药的指导。
5、引湿性 口崩片的处方中常加有多量引湿性辅料，且在高湿度条件下也容易潮解而崩散，除严密的单剂量的双铝包装或PVC/PP/PVDC等复合包装外，贮存及使用时的干燥条件须特别说明。
FDA发布的口腔崩解片指导原则
FDA发布的口腔崩解片指导原则
1、背景介绍
为提高药物使用的方便性，解决特定适应症和特殊患者人群的用药顺应性，制药企业开发了一类只需放在舌面上就可以咽下的产品。该类产品被设计为当接触唾液后能够迅速崩解和溶解，而无需咀嚼、整片吞咽或用水服用。这种给药方式最初希望能对儿童患者、老年患者、吞咽困难患者以及服药顺应性差的患者（如精神失常患者）带来益处。
1998年，FDA的CDER命名标准委员会根据对早期该类产品的审评情况，首次将该类产品定义为一种新的剂型――口腔崩解片（Orally disintegrating
tablet，ODT）。其定义如下：口腔崩解片是一种含药的固体制剂，当放在舌面上时，可以迅速地、通常在几秒钟内崩解。
早期开发的该类产品的特点包括片重低、尺寸小、所含组分溶解性好以及崩解迅速，这些特点支持这类产品的使用目的。
然而，当后续的制药企业使用不同的生产技术和方法生产出另外的产品时，许多后续产品显示出与早期产品较大的变异性。由于这些产品特性的变化可能会对其特定用途的适用性产生影响，因而FDA提出了该针对制药企业的指导原则。
2、讨论
该指导原则中给出的建议是基于该类产品最初定义的目的以及CDER对采用该剂型的NDAs和ANDAs申请的经验做出的。FDA针对申报单位递交的申报资料进行了调研，完成了一篇文献综述，并收集了实验室研究的信息，结果显示：尽管这些产品的崩解时间在几秒钟到1分钟以上，但绝大多数产品的崩解时间皆在大约30秒钟或更少。代表了不同生产技术、不同尺寸和片重以及不同崩解方法的多种产品表明相对快速的崩解时间较易实现。 标称为口腔崩解片的产品必须与该类产品的特征相匹配（在唾液中迅速崩解，无需咀嚼或服用时使用液体）。基于最初产品的基本原则和CDER的经验，FDA建议：除最初的定义外，口腔崩解片应被看作一种能在口腔中迅速崩解的固体口服制剂，当使用USP崩解时限实验方法或其他方法时，体外崩解时间应在大约30秒钟或更短。尽管30秒的数值是一个期望的结果，但FDA无意将其作为区分口腔崩解片和其他片剂的特性。
曲克芦丁口腔崩解片的研制及质量评价
曲克芦丁口腔崩解片的研制及质量评价
【摘要】 目的 制备曲克芦丁口腔崩解片并进行质量评价。方法 以微晶纤维素、乳糖和甘露醇为主要辅料,通过正交试验优化处方,采用直接压片法制备口腔崩解片,并对其崩解时限、口感进行考察。结果 制备1000片曲克芦丁口腔崩解片的最佳处方为曲克芦丁100 g、微晶纤维素50 g、乳糖10 g、甘露醇15 g、交联羧甲纤维素钠5 g、甜菊素3 g、枸橼酸0.5 g、碳酸氢钠0.5 g、硬脂酸镁1.0
g。制得的口腔崩解片在 30 s内能完全崩解。结论 制备的曲克芦丁口腔崩解片为快速崩解型片剂,制备工艺方法可行,符合用药要求。
【Abstract】 Objective To prepare troxerutin oral disintegrating tablets and
evaluate its quality.Methods Microcrystalline cellulose,lactose and mannitol were
used as main adjuvants.The formulation was optimized with disintegration time as a
reference parameter by an orthogonal design.And the oral disintegrating tablets were
prepared by direct powder compressing method.The disintegration time and were
assessed.Results The optimal excipients for 1000 tablets were composed of troxerutin
100 g,microcrystalline cellulose 50 g,lactose 10 g,mannitol 15 g,croscarmellose
口腔崩解片吸水动力学研究
亘堡堂 兰堡 堡蔓 鲞蔓 期 Ａｃａｄｅｍｉａｅ Ｍｅｄｉｃｉｎａｅ Ｊｉａｎｇｘｉ ２００６，Ｖｏｌ ４６，Ｎｏ４
口腔崩解片吸水动力学研究
李晓芳，易军，郭波红
（广东药学院药剂教研室，广州５１０００６） ・４９・
摘要：目的探讨口腔崩解片的吸水动力学过程对片剂崩解的影响。方法用自制的实验装置测定不同崩解剂 及其用于扑热息痛口腔崩解片的吸水过程，并进行统计学处理，得到吸水动力学方程。将吸水特性常数与片剂崩 解时间进行比较，考察水渗透与片剂崩解的关系。结果 （１）以低取代羟丙基纤维素为崩解剂的片剂吸水速度快， 很快达到吸水饱和；而以羧甲基淀粉钠为崩解剂的片剂，吸水量远高于前者，但初始吸水速度较慢，吸水达饱和时 间长；（２）扑热息痛１：３腔崩解片水渗透过程符合零级速度方程；（３）１：３腔崩解片崩解时间与吸水滞后时间呈正相关 （ｒ一０．９８９，Ｐ＜Ｏ．０５）。结论 口腔崩解片吸水滞后时间是评价其崩解性能的重要参数之一。 关键词：口腔崩解片；吸水动力学；崩解
中图分类号：Ｒ９８８．２ 文献标识码：Ａ 文章编号：１０００－－２２９４（２００６）０４－－００４９－－０３
Ｓｔｕｄｙ ｏｎ Ｗａｔｅｒ Ｕｐｔａｋｅ Ｋｉｎｅｔｉｃｓ ｏｆ Ｏｒａｌｌｙ Ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｎｇ Ｔａｂｌｅｔ
ＬＩ Ｘｉａｏ－ｆａｎｇ，ＹＩ Ｊｕｎ，ＧＵＯ Ｂｏ－ｈｏｎｇ （Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，Ｇｕａｎｇｄｏｎｇ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，
Ｇｕａｎｇｚｈｏｕ ５１０００６，Ｃｈｉｎａ）
ＡＢＳＴＲＡＣＴ：０ｂｊｅｃｔｉｖｅ Ｔｏ ｓｔｕｄｙ ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｗａｔｅｒ ｕｐｔａｋｅ ｏｎ ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ ｔｉｍｅ ｏｆ ｏｒａｌｌｙ ｄｉｓｉｎ—
ｔｅｇｒａｔｉｎｇ ｔａｂｌｅｔ．Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｔｈｅ ｐｒｏｃｅｓｓ ｏｆ ｗａｔｅｒ ｕｐｔａｋｅ ｂｙ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｎｔｓ ａｎｄ ｐａｒａｃｅｔａｍｏｌ
口腔崩解片辅料选用研究
２０１ ３年３月第１ １卷第７期 近年，国内也有ＳＫ２通道与房颤相关性的研究。本实验室通过全 细胞膜片钳技术研究表明，持续性房颤患者心房肌细胞的ＳＫ２电流 密度比窦性心律患者明显增加 ，ＥＬＩＳＡ方法检测到慢性心房颤动 患者心房肌组织ＳＫ２蛋白的表达水平明显高于窦性心律患者” ，这说 明ＳＫ２通道表达及功能的改变可能与房颤时心房电重塑有关。而于涛 等 的研究表明ｓＫ２在持续性房颤患者的心房肌细胞动作电位复极期 ＳＫ２的作用是减弱的，同时ＳＫＩ和ＳＫ２的蛋白及ｍＲＮＡ表达水平也是下 降的，且慢性房颤和窦性患者ＳＫ２电流密度及蛋白、ｍＲＮＡ的表达水 平没有区别，这与先前国内外研究的结果存在矛盾。 ３临床应用的可能性 目前临床治疗房颤仍然没有最理想的方法，传统的治疗房颤的药 物具有潜在的致室性心律失常的副作用，这使我们今后房颤药物的研 究和开发必须具备高度的心房选择性。以往的研究表明，ＳＫ２通道具 有高度的心房选择性分布的特性，且与房颤的发生及维持息息相关， 所以对ＳＫ２通道深入系统的研究对房颤的发生机制及今后的临床治疗 具有重要的意义。 参考文献 ［１】Ｋａｎｎｅｌ ＷＢ，Ｂｅｎｊａｍｉｎ ＥＪ．Ｃｕｒｒｅｎｔ ｐｅｒｃｅｐｔｉｏｎｓ￣ｆｔｈｅ ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ ｏｆａｔｒｉａｌ ｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｃａｒｄｉｏｌ Ｃｌｉｎ，２００９，２７（１）：１３－２４． ［２］Ｔａｍａｒｉｎａ ＮＡ，Ｗａｎｇ Ｙ，Ｍａｒｉｏｔｔｏ Ｌ，ｅｔ ａ１．Ｓｍａｌｌ—ｃｏｎｄｕｃｔａｎｃｅ ｃａｌｃｉｕｍ・ ａｃｔｉｖａｔｅｄ Ｋ＋ｃｈａｎｎｅｌｓ ａｒｅ ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ｉｎ ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ｉｓｌｅｔｓ ａｎｄ ｒｅｇｕｌａｔｅ ｇｌｕｃｏｓｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ［Ｊ］．Ｄｉａｂｅｔｅｓ，２００３，５２（８）：２０００・２００６． ［３】Ｇｒｕｎｎｅｔ Ｍ，Ｊｅｎｓｅｎ ＢＳ，Ｏｌｅｓｅｎ ＳＰ，ｅｔ ａ１．Ａｐａｍｉｎ ｉｎｔｅｒａｃｔｓ ｗｉｔｈ ａｌｌ ｓｕｂｔｙｐｅｓ ｏｆ ｃｌｏｎｅｄ ｓｍａｌ１．ｃｏｎｄｕｃｔａｎｃｅ Ｃ 一ａｃｔｉｖａｔｅｄ Ｋ ｃｈａｎｎｅｌｓ ［Ｊ】．Ｐｆｌｕｇｅｒｓ Ａｒｃｈ，２００１，４４１（４）：５４４－５５０． ［４］Ａｌｌｅｎ Ｄ，Ｆａｋｌｅｒ Ｂ，Ｍａｙｌｉｅ Ｊ，ｅｔ ａ１．Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ ａｎｄ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｍａｌｌ ｃｏｎｄｕｃｔａｎｃｅ Ｃａ２＋一ａｃｔｉｖａｔｅｄ Ｋ＋ｃｈａｎｎｅｌ ｍｕｌｔｉｐｒｏｔｅｉｎ ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ［Ｊ］．Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ，２００７，２７（９）：２３６９－２３７６． ［５］Ｓｃｈｕｍａｃｈｅｒ ＭＡ，Ｒｉｖａｒｄ ＡＦ，Ｂａｃｈｉｎｇｅｒ ＨＰ，ｅｔ ａ１．Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｏｆ ｔｈｅ ｇａｔｉｎｇ ｄｏｍａｉｎ ｏｆ ａ Ｃａ －ａｃｔｉｖａｔｅｄ Ｋ ｃｈａｎｎｅｌ ｃｏｍｐｌｅｘｅｄ ｗｉｔｈ Ｃａ ＋／ｃａｌｍｏｄｕｌｉｎ［Ｊ］．Ｎａｔｕｒｅ，２００１，４１０（６８３２）：１１２０。１１２４． ［６］Ｘｉａ ＸＭ，Ｆａｋｌｅｒ Ｂ，Ｒｉｖａｒｄ Ａ，ｅｔ ａ１．Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ ｃａｌｃｉｕｍ ｇａｔｉｎｇ ｉｎ ｓｍａｌｌ－ｃｏｎｄｕｃｔａｎｃｅ ｃａｌｃｉｕｍ—ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ［Ｊ］． Ｎａｔｕｒｅ，１９９８，３９５（６７０１）：５０３—５０７． ［７］Ｗｉｊｆｅｌｓ ＭＣ，Ｋｉｒｃｈｈｏｆ ＣＪ，Ｄｏｒｌａｎｄ Ｒ，Ａｌｌｅｓｓｉｅ ＭＡ．Ａｔｒｉａｌ ｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ 文献综述・４６３ ｂｅｇｅｔｓ ａｔｒｉａｌ ｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ．Ａ ｓｔｕｄｙ ｉｎ ａｗａｋｅ ｃｈｒｏｎｉｃａｌｌｙ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｅｄ ｇｏａｔｓ［Ｊ］．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，１９９５，９２（７）：１９５４－１９６８． ［８】ＮａＲｅｌ Ｓ．Ｎｅｗ ｉｄｅａｓ ａｂｏｕｔ ａｔｒｉａｌ ｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ ５０ ｙｅａｒｓ ｏｎ［Ｊ］．Ｎａｔｕｒｅ， ２００２，４１ ５（６８６８）：２ １ ９－２２６． 【９】Ｅｈｒｌｉｃｈ ＪＲ，Ｚｉｃｈａ Ｓ，Ｃｏｕｔｕ Ｐ，ｅｔ ａ１．Ａｔｒｉａｌ ｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ—ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｍｉｎＫ３ ８Ｇ／Ｓ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ ｍｏｄｕｌａｔｅ￣ｄｅｌａｙｅｄ ｒｅｃｔｉｆｉｅｒ ｃｕｒｒｅｎｔ ａｎｄ ｍｅｍｂｒａｎｅ ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｒｅｓ，２００５，６７（３）： ５２０－５２８． ［１０】Ｘｕ Ｙ，Ｔｕｔｅｊａ Ｄ，Ｚｈａｎｇ Ｚ，ｅｔ ａ１．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｒｏｌｅｓ ｏｆ ａ Ｃａ（２＋）－ａｃｔｉｖａｔｅｄ Ｋ ｃｈａｎｎｅｌ ｉｎ ｈｕｍａｎ ａｎｄ ｍｏｕｓｅ ｈｅａｒｔｓ［Ｊ］．Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ，２００３，２７８（４９）：４９０８５—４９０９４． ［１ １】Ｔｕｔｅｊａ Ｄ，Ｘｕ Ｄ，Ｔｉｍｏｆｅｙｅｖ Ｖ，ｅｔ ａ１．Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆｓｍａｌｌ— ｃｏｎｄｕｃｔａｎｃｅ Ｃａ ．ａｃｔｉｖａｔｅｄ Ｋ ｃｈａｎｎｅｌｓ ＳＫ１，ＳＫ２，ａｎｄ ＳＫ３ ｉｎ ｍｏｕｓｅ ａｔｒｉａｌ ａｎｄ ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ ｍｙｏｃｙｔｅｓ［Ｊ］．Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｈｅａｒｔ Ｃｉｒｃｕｌａｔｏｒｙ Ｐｈｙｓｉｏｌ，２００５，２８９（６）：Ｈ２７１４—２７２３． ［１２］Ｏｚｇｅｎ Ｎ，Ｄｕｎ Ｗ Ｓｏｓｕｎｏｖ ＥＡ，ｅｔ ａ１．Ｅａｒｌｙ ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌ ｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇ ｉｎ ｒａｂｂｉｔ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｖｅｉｎ ｒｅｓｕｌｔｓ ｆｒｏｍ ｔｒａｆｆｉｃｋｉｎｇ ｏｆ ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ ＳＫ２ ｃｈａｎｎｅｌｓ ｔｏ ｍｅｍｂｒａｎｅ ｓｉｔｅｓ［Ｊ］．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｒｅｓ，２００７，７５ （４）：７５８－７６９． ［１３］Ｌｉ Ｎ，Ｔｉｍｏｆｅｙｅｖ Ｔｕｔｅｊａ Ｄ，ｅｔ ａ１．Ａｂｌａｔｉｏｎ ｏｆ ａ Ｃａ２￣－ａｃｔｉｖａｔｅｄ Ｉ（． ｃｈａｎｎｅｌ（ＳＫ２ ｃｈａｎｎｅ１）ｒｅｓｕｌｔｓ ｉｎ ａｃｔｉｏｎ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｐｒｏｌｏｎｇａｔｉｏｎ ｉｎ ａｔｒｉａｌ ｍｙｏｃｙｔｅｓ ａｎｄ ａｔｒｉａｌ ｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ，２００９，５８７（Ｐｔ ５）： １０８７． ［１４］Ｎａｇｙ Ｎ，Ｓｚｕｔｓ Ｖ，Ｈｏｒｖａｔｈ Ｚ，ｅｔ ａ１．Ｄｏｅｓ ｓｍａｌｌ－ｃｏｎｄｕｃｔａｎｃｅ ｃａｌｃｉｕｍ— ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅ ｔｏ ｃａｒｄｉａｃ ｒｅｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎ？ ［Ｊ］．Ｊ Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｃａｒｄｉｏｌ，２００９，４７（５）：６５６—６６３． 【１ ５］Ｌｉ ＭＬ，Ｌｉ Ｔ，Ｌｅｉ Ｍ，ｅｔ ａ１．Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｓｍａｌｌ ｃｏｎｄｕｃｔａｎｃｅ ｃａｌｃｉｕｍ— ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ（ＳＫ２ ｃｈａｎｎｅ１）ｃｕｒｒｅｎｔ ｉｎ ａｔｒｉａｌ ｍｙｏｃｙｔｅｓ ｏｆｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｐｅｒｓｉｓｔｅｎｔ ａｔｒｉａｌ ｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ［５］．Ｚｈｏｎｇｈｕａ ＸｉｎＸｕｅＧｕａｎＢｉｎｇＺａｚｈｉ，２０１１，３９（２）：１４７・１５１． ［１６】李涛，毛亮，谭晓秋．ＥＬＩＳＡ方法检测慢性心房颤动患者心房肌中 ＳＫ２蛋白的表达［Ｊ］．重庆医学，２０１２，４１（８）：７５６—７５８． ［１７】Ｙｕ Ｔ，Ｄｅｎｇ Ｃ，Ｗｕ Ｒ，ｅｔ ａ１．Ｄｅｃｒｅａｓｅｄ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｓｍａｌｌ－ｃｏｎｄｕｃ－ ｔａｎｃｅ Ｃａ２＋＿ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｃｈａｎｎｅｌｓ ＳＫ１ ａｎｄ ＳＫ２ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｃｈｒｏｎｉｃ ａｔｒｉａｌ ｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ，２０１２，９０（５／６）：２１９－２２７． 口腔崩解片辅料选用研究 代琴 郑 兴 姚旭 薄少伟 余柳英 伍芷毅 曾贤良 （１南华大学药物药理研究所，湖南衡阳４２１００１；２南华大学科研兴趣小组，湖南衡阳４２１００１） 【摘要】口腔崩解片（Ｏｒａｌｌｙｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｎｇｔａｂｌｅｔｓ，ＯＤＴ）生物利用度比普通制剂高，服用方便、起效快、肝脏首过效应小、胃肠道刺激性 小，为当前新剂型领域倍受关注的研究热点。为确保ＯＤＴ片剂崩解快速、口感良好并且硬度适中，要求口腔崩解片辅料具有较好的可压 性和流动性，且能够迅速崩解。因此，筛选合适的辅料对优良ＯＤＴ的研制是至关重要的。文章根据近年来国内外学者对辅料的选用及Ｉ２＂ 腔崩解片的研制，对如何筛选口腔解片的辅料进行综述。 【关键词】口腔崩解片；药用辅料；选用 中图分类号：Ｒ９４４ 文献标识码：Ａ 文章编号：１６７１—８１ ９４（２０１３）０７—０４６３—０４ 基金项目：国家教育部重点项目（课题编号：２０８０９） ｝通讯作者：Ｅ－－ｍａｉｌ：ｐｈａｒｍａｃｙｎｈｕ＠ｓｏｈｕ．ｃｏｍ 口腔崩解片（Ｏｒａｌｌｙ ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｎｇ ｔａｂｌｅｔｓ，简称ＯＤＴ）是一种新 型的口服剂型，是指放置于舌面，不需要水或只需少量水，不需要咀
口腔崩解片制剂的研究与应用进展
２００８年第ｌ７卷第２期
口腔崩解片制剂的研究与应用进展 综述报告
’ 刘玉荣
．， （山冻省烟台市兽药监察昕，山东烟台 ２６４０００）
摘要：目的介绍口腔崩解片的研究与应ｌ用进展 方法查阅国内外有关文献并进行综述。结果总结了口腔崩解片的制备工艺、国内外应用
状况以及研发中存在的问题琢改进方法 结论口’腔崩解片是一种服用方便的新剂型，具有广阔的应用前景一
关键词：口腔崩解片；研究；应用；进展．
中图分类号：Ｒ９４５；Ｒ９８８，２ ’ 文献标识码：Ａ 文章编号：１００６—４９３１（２００８）０２—００６３—０２
口腔崩解片是指在’口腔内可以快逮崩解。 分散或溶解于唾液
中，药物借吞咽动力即可入胃起效的片利，服用时不需用水辅助或
只需用少量水，无需咀嚼，是近年来 国外迅速发展起来的新型固体
制剂，目前国外已有数十种产品，国内该领域的研究、应用较少。
１ 制备工艺 ’
直接压片法：这是制备口 腔崩解片－－种常用工艺。Ｂｉ等…采用
８０％～９０％’微晶纤维素（ｒＭ￡ｃ，ＡＧｅｌ Ｐｈｉ ●与低取代羟丙基纤维
素（Ｌ—ＨＰＣ，ＬＨ－．１１）制备的口腔崩解片，在 ｔ０ ｓ内即能崩解完全。
Ｗａｔａｎａｂｅ等 以ＭＣＣ—Ｌ—ＨＰＣ（８：２）、压片力０．９８ Ｘ ｌ ～２ ９４ Ｘ
１０ Ｎ制备的Ｅｌ腔崩解片，基本可存５ ｓ内完全崩解。 一
冷冻干燥法：其制备原理是将药物制成混悬液后迅速冷冻成
固体，于真空条件下，从冻结状态直接升华除去水分。所得产物结
构疏松、富含细小孔隙，因而能迅速吸水溶解 １。
湿法制粒法：这是目前国内最常用的压片方式，主要采用易溶
于水的甘露醇、乳糖等作稀释剂，选用优良的崩解剂制备。该法对
崩解时限有着十分显著的影响。滚圆制粒法制得的片剂其崩解时
间较摇摆式颗粒机制得的颗粒短得多。 、
喷雾干燥工艺 １．将含有静电荷的聚合物及增溶剂、膨胀剂等
加入乙醇及缓冲液中，以喷雾干燥的方法制得多孔性颗粒，作为片
口腔崩解片的技术发展与质量评价及临床应用
口腔崩解片的技术发展与质量评价及临床应用
摘要 口腔崩解片系指在口腔内不需要用水即能迅速崩解或溶解的片剂。本文对影响口腔崩解片的药物吸收因素、工艺制备技术、质量评价及临床应用这4个方面进行了比较详细的综述。
ABSTRACT Orally disintegrating tablets refer to the ones that can be rapidly
disintegrated or dissolved in the oral cavity without water. The four portions of orally
disintegrating tablets including the influencing factors of drug absorption，
preparation process， quality evaluation and clinical application were reviewed in
details in this article.
KEY WORDS orally disintegrating tablets； influencing factors of drug
absorption； preparation technology； quality evaluation； clinical application
口腔崩解片具有起效快，生物利用度高，避免首过效应，胃肠道刺激性小，患者的依从性高等特点，非常适合于婴幼儿、老年患者、吞咽困难等患者使用。口腔崩解片的经济、社会价值潜力均比较大。
1 影响口腔崩解片药物吸收的因素
人类口腔黏膜是由上皮细胞以及下层的基底膜、层膜和黏膜下层构成。药物通过以上脂质膜，进行跨膜被动吸收，因此，药物分子的理化性質、药用辅料的理化性质和口腔黏膜的生理特性都会影响药物的吸收。
1.1 药物的理化性质
口腔崩解片的研究及开发
5 口腔崩解片的研究及开发
中国药科大学 平其能
一、概述
口腔崩解片（Orally Disintegrating Tablets）是指在在口腔内能够迅速崩解或溶解的片剂。口崩片通常的崩溶时间为数秒至数十秒，一般不超过1分钟，在在口腔中不另用水或很少的水即能崩散形成混悬液或溶液。在国内外文献上，口崩片也称为口腔速崩片（oral
fast-disintegrating tablet, oral rapid-disintegrating tablet）、口腔速溶片（oral fast-dissolution
tablet）、口融片（oral melt tablet）、口腔快速分散片（oral fast-dispersing tablet） 等，FDA对此类特点的片剂均统称为口腔崩解片，简称口崩片。
二、开发口腔崩解片的意义
开发口腔崩解片的主要目的是为了提高部分人群的用药顺应性，所谓速效或快速发挥作用不是其主要的开发意图。但某些药物制备成口腔崩解片后，有可能改善其吸收程度或速度。据统计，在临床用药过程中，吞咽片剂及胶囊困难的发生率较高，在老年人群中可能有35%的病人困难吞药，大约由专门机构看护的老人中也有30%-40%难以自主吞咽药物，18%-22%需要长期看护设施的老年人；口崩片特别适合婴幼儿、咽喉疾病、帕金森氏症、艾滋病、甲状腺手术、头颈部放疗、偏头痛、精神紊乱、脑瘫、肾衰等疾病以及一些长期卧床治疗的病人。
其主要的临床意义及社会意义有，1、减少某些病人的吞咽困难，提高依从性；2、特别是一些特殊人群的用药和老、幼等吞咽障碍者；3、可以在紧急或无条件用水的环境下用药；一些不习惯于或不方便饮水的用药者；4、可以减少一引起住院病人和家庭病人护理工作的负担；5、一些药物由于在口腔中迅速吸收或减少肝肠代谢而提高生物利用度。（但多数情况下不改变吸收特征）；6、增加新颖剂型，延长药品专利，提高经济效益。
中药口腔崩解片的研究进展
2010 年 第 12 卷 第 6 期(总第80 期)1089
药物分析
中药口腔崩解片的研究进展#
刘晓睿*1,赵安敏2
(1上海医药高等专科学校药学系,上海 201318；2丹东市中医院,丹东 118000)
#基金项目：上海高校选拔培养优秀青年教师科研专项基金(编号yyz08003)。*通讯作者：刘晓睿(1978-),女,满,硕士,讲师,研究方向为药物制剂新剂型开发。联系方式：lxrui1102@。【关键词】口腔崩解片；中药；制备工艺；质量评价；综述【中图分类号】R283.6;TQ460.6 【文献标识码】A 【文章标号】1009-0959(2010) 06-01089-03
口腔崩解片为近年来发展起来的一种新型口服固体
制剂,国内外已有多个品种成功上市[1]。此类剂型服用时
在口腔中遇唾液能快速崩解或溶解,患者无需饮水既能将
药物顺利服下,特别适合于老年人、儿童、吞咽困难的患
者及卧床体位难变动患者(如外科术后患者)用药,提高了
患者的顺应性,也为普通患者在取水不便时服药提供了方
便[2]。
随着口腔崩解片的迅速发展,近几年中药口腔崩解片
的研究也开始不断深入,目前已逐渐成为中药药物制剂领
域倍受关注的研究热点。为推动中药口腔崩解片的发展,
本文就中药口腔崩解片的辅料选择、制备工艺及质量评
价等方面的研究进展进行综述。1 中药口腔崩解片的研制近况
自上世纪90年代末口腔崩解片首次收载入《欧洲药
典》以来,全球已有约14家公司拥有口腔崩解片技术平台
以及相关速崩产品上市[3]。我国虽然在中药口腔崩解片
的研究领域起步较晚,但国内药研机构对此做了大量研发
工作。近五年来的中药口腔崩解片相关文献呈逐年增长
的趋势,也体现出了国内药研工作者对于中药口腔崩解片
的研究热情高涨,此研究领域已成为新的研究热点。2 制备工艺
口腔崩解片的制备方法包括冷冻干燥法、固态溶液
技术、喷雾干燥法、模制法、直接压片法、湿法制粒
法、闪释技术等,其中直接压片法和湿法制粒压片法在中
替米沙坦口腔崩解片的研制
替米沙坦口腔崩解片的研制
摘 要
替米沙坦（Telmisartan）是一种特异性血管紧张素Ⅱ受体(ATⅠ型)拮抗剂，
用于原发性高血压的治疗，具有长效、高效、高选择性的特点。
口腔崩解片(Orally disintegrating tablets，ODT)在口腔内无需咀嚼，依靠少量
唾液，即可达到快速崩解和释放的目的。是吞咽困难、无法自主服药及服药不配
合等患者的理想口服给药剂型。
由于高血压患者多为老年人，吞咽功能明显下降，本课题研制替米沙坦口腔
崩解片，目的在于方便老年患者及吞咽有困难的人群使用以及在缺少饮用水配合
吞服的条件下使用。
本文对不同体外崩解时限的测定方法进行了考察，并以片剂的体外崩解时间
和口感为考察指标对处方进行筛选；采用正交表设计实验，对崩解剂、填充剂的
用量、片剂硬度等因素进行优化，优选出口崩片的基本处方。
根据优选出的基本处方制备口腔崩解片，制定质量标准，并进行影响因素考
察，确定口腔崩解片的包装材料和包装形式。在市售包装条件下对片剂进行长期
和加速稳定性研究。
试验结果如下：
1.以崩解时间为依据，筛选出交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)作为崩解剂，微晶
纤维素为填充剂，片剂硬度为2.5～3.5kg。
采用正交实验，优选出替米沙坦口腔崩解片的最佳处方为每1000片加入替
米沙坦20 g，增溶剂葡甲胺6 g，成盐助剂NaOH 1.68 g经喷雾干燥法干燥后，
加入pH调节剂碳酸氢钠4.5g、填充剂甘露醇60 g，微晶纤维素40g，崩解剂交
联聚维酮13.29 g和润滑剂硬脂酸镁1.47 g，混匀后，粉末直接压片，片剂硬度
为2.5～3.5kg。
2.根据优选出的基本处方制备口腔崩解片。结果表明，制得的口腔崩解片体
外崩解时间小于40s，志愿者口腔中的崩解时间也小于40s，且口感可接受，仅
略有轻微的砂砾感。
3.建立了替米沙坦口腔崩解片的质量标准。在磷酸盐缓冲液(pH值为7.5)中
15min的溶出度达到80%以上，说明所制备的口腔崩解片能迅速释药。影响因素
口腔崩解片
口腔崩解片
详细内容：
口 崩 片
约50%的人对吞服片剂和胶囊有困难--
速溶片开发进展
随着人类平均寿命的延长以及年龄增长吞咽能力的下降，口服片剂给药方式成为人们关注的一个问题。据估计，约有50%的人对吞服片剂和胶囊有困难，影响了药物治疗的顺应性。在儿科和老年医药学领域，对能在水中溶解或悬浮、可咀嚼或能在口中迅速溶解的固体制剂有很大的需求，无需用水和吞咽动作就能迅速分散或溶解的口服快速分散制剂就可解决这一问题。这种剂型放入口中后能迅速分散或溶解在唾液中，药物可通过口腔或食道内的黏膜吸收，生物利用度比普通制剂高，由首过代谢引起的副作用也可以减轻。
1998年，速溶片的定义首次出现在出版物中。在《欧洲药典》开始使用这一术语，并将其定义为“放置于口中后能在吞咽前迅速溶解的片剂”后，速溶片的重要性得到了进一步的加强，其优点日益受到制药业和学术界的关注。速溶片，又称快速分散制剂，比其他能提高患者顺应性的剂型，如泡腾片、混悬液、咀嚼胶、咀嚼片有更多的优点。例如， 泡腾片和混悬液在服用前还需有额外的处置；老年人由于咀嚼困难，片剂在口中的停留时间延长，当制剂中有苦味药物存在时，咀嚼片的苦味会大大增加。伽玛射线闪烁扫描技术研究显示，口内速溶片在口腔和胃内的停留时间、穿过食道的时间与普通的片剂、胶囊和液体制剂相当。对乙酰氨基酚速溶片的吸收率比普通片高，但生物利用率相同。藤黄酚、螺内酯速溶片的生物利用度和患者顺应性都得到提高。
开发速溶片的最大挑战就是片剂的物理性能和崩解性能都要良好。意大利Eurand公司开发了Ziple ts技术，可适用于水不溶性药物。研究发现，加入适量的水不溶性无机辅料和泡腾剂后，即使在压片力和片剂硬度均较低的情况下，速溶片也能同时具有良好的物理性能和崩解性能。水不溶性无机辅料比常用的水溶性糖类或盐类更能提高片剂的崩解性能。这是因为，主要由水溶性物质组成的片剂溶解的趋势大于崩解，当片剂外层的水溶性成分溶解后，由于形成了粘稠的溶液，水向片心扩散的速率降低，从而导致崩解时间延长。目前《美国药典》和《欧洲药典》都未对速溶片的崩解试验做出特别的规定，速溶片崩解性的评价方法只能参考分散片和泡腾片的试验方法。用分散片的试验方法测试速溶片得出的结果只能粗略地反映速溶片在口中的实际崩解时间。只有在同一系列的制剂和单个制剂的稳定性试验中，崩解试验才与体内试验的数据表现出良好的相关性。同一系列制剂是指制剂的组成成分相同，成分用量的差异不致显著影响片剂的一般特性。