控制晶型.doc
第二章 晶型转变及其控制方法
系统中存在的相 ，可以是 稳定 、介稳或不稳定 的。其吉布斯自由能如图
2– 1 所示。当
系统的温度、 压力或对系统的平衡发生影响的电场、 磁场等条件发生改变时，
这种介稳或不
稳定状态下的自由能会发生改变，相的结构 (原子或电子分布 )也相应地发生变化。此外，在
一定的条件下， 一种稳定相也可以转变成另一种稳定相， 此即下文所说的可逆晶型转变。 对
某一特定系统而言，相的自由能改变所伴随的结构改变过程，叫做相转变或相变。
图 2–1
稳定态、介稳态和不稳定态
化学组成相同的固体，在不同的热力学条件下，常会形成晶体结构不同的同质异构体
(polymorph) [1, 2] 或称为变体 (modification) ，这种现象叫同质多晶或同质多相
(polymorphism)
[2]
现象。 当温度和压力条件变化时，变体之间会发生相互转变，此称为晶型转变。显然，晶型转
变是相变的一种，也是最常见的一种固–固相变形式。由于晶型转变，晶体材料的力学、
电学、磁学等性能会发生巨大的变化。 例如，碳由石墨结构转变为金刚石结构后硬度超强，
BaTiO 3 由立方结构转变为四方结构后具有铁电性。可见，通过相变改变结构可达到控制固
体材料性质的目的。
相律的表达式是自由度
f = C– Φ + 2， C 为独立组元（组分）数， Φ为相数，数字 2
代表温度和压力 2 个变量。 对于凝聚系统来说， 压力的影响可以忽略不计，
于是温度成了惟
一的外界条件。在这种情况下，相律可写成
f * = C– Φ + 1 ，f * 被称为条件自由度。对于单
元( 单组分 )系统来说， C = 1 ， f * = 2 –Φ。由于所讨论的系统至少有
1 个相，所以单元凝聚
系统条件自由度数最多等于
1，系统的状态仅仅由温度 1 个独立变量所决定。于是，在许多
情况下， 单元系统相变往往用流程图来表示，
例如本章§ 2.3 节对 BaTiO ３ 晶型转变所采用的
表示法。 在另一些场合下， 考虑压力变量的影响对讨论问题是有利的。 由于凝聚系统的平衡
蒸气压实际上仍比大气压低得多，所以在讨论单元凝聚系统相图时，往往把压力坐标
(纵标 )
加以夸大， 画出来的相图中的曲线仅仅表示温度变化时系统中压力变化的大致趋势， 这种情
况如在本章§ 2.4～§ 2.6 中所描述的 SiO 2、ZrO 2 和 Ca2SiO 4 (C2S)单元系统带有晶型转变的相
图。
本章在大部分场合下假定读者已具备了足够的物理化学和结晶化学的知识。
§ 2.1
可逆与不可逆晶型转变
对于一个单元系统，各种变体的吉布斯自由能 G 均服从下列关系式：
G ＝ U + pV– TS，
（ 2–1）
式中 U 为该变体的内能； p 是平衡蒸气压，对于凝聚体系， p- 般很小； V 是体积，晶型转变
时，体积变化一般不大； pV 项常可忽略不计 [2]；T 是绝对温度； S 是一定晶型的熵。绝对零度
时，吉布斯自由能 G 基本由内能项决定 [2] 。
晶型转变有可逆转变与不可逆转变之分。图 2 - 2 表示具有可
图 2 - 2 具有可逆晶型转变的某物质内能 U 与自由能
G 的关系 [2] ，
其中 U L ＞ UⅡ ＞ UⅠ ， SL ＞SⅡ ＞S
Ⅰ
逆晶型转变的不同变体晶型Ⅰ和晶型Ⅱ以及其液相 L 之间的热力学关系。对上述物质进行
加热或冷却时 ,发生了如下的晶型转变：
晶型Ⅰ 噲 ? 晶型Ⅱ 噲 ? 液相。 （2–2）
垐 ? 垐 ?
当晶型Ⅰ过热（超过 Ttr）而介稳存在时，其自由能 GⅠ 的变化以虚线表示，同时，当液
相过冷 (低于 TmⅡ )处于介稳态时，其自由能 GL 曲线也以虚线表示；与 GL 和 GⅠ 有关的两虚
线交于 TmⅠ ， TmⅠ 相当于晶型Ⅰ的熔点。图 2– 2 的特点是晶型转变温度 Ttr 低于两种变体的
熔点（ TmⅠ 和 TmⅡ ）。
也有一些晶体的变体之间不可能发生可逆晶型转变。
图 2– 3 表示具有不可逆晶型转变的
不同变体晶型Ⅰ、晶型Ⅱ及它们的液相
图 2– 3 具有不可逆晶型转变的某物质的内能 U 与自由能 G
的关系，其中
U L ＞U Ⅱ ＞UⅠ ，SL ＞ SⅡ ＞ S
Ⅰ
L 之间的热力学关系。 TmⅠ为晶型Ⅰ的熔点， TmⅡ相当于晶型Ⅱ的熔点。虽然在温度轴上标出了
晶型转变温度 Ttr，但事实上是得不到的，因为晶体不可能在超过其熔点的温度下发生晶型
转变。此图的特点是，晶型转变温度 Ttr 高于两种变体的熔点（
TmⅠ 和 TmⅡ）。
从图 2– 3 可看出，三种晶型相互转变的过程可由式
( 2– 3) 表示
.
先经过中间的另一个介稳相 （如晶型Ⅱ），才能最终转变成该温度下的稳定态
（晶型Ⅰ）
的规律，称为阶段转变定律。
本来相平衡图是用图解方法来表达系统中的最小自由能状态， 如将相图扩展以包含介稳
态，就能够对可能的非平衡状态做出某些推断。
可能的非平衡途径几乎总是有多种，而平衡的可能却只有 1 种 [2]。
无机固体单元系统相图中所示的蒸气压是不同相中该物质化学势的一种量度
[2]
。
§ 2.2 重构式与位移式晶型转变
从动力学过程和相结构改变的特点来看 ,晶型转变还可分为位移式（
displacive ）转变和
重构式 （也称重建式， reconstructive ）转变两种类型。 这种分类是 Buerger[1, 3] 最先提出来的。
图 2– 4 基本结构单元为［ MO 4］的金属氧化物 MO 2 的位移式转变与重构式转变的二维示意图
不需要断开和重建化学键，仅发生键角的扭曲和晶格的畸变，属于位移式转变。
图 2–5 硅氧四面体的结合方式 [5] (a)α– 方石英 ;
(b) α– 鳞石英 ; (c) β– 石英
通过化学键的断开而重建新的结构是重构式转变 ，主要有以下三种可能的机理：
一、纯固相的晶型转变
二、通过气相的晶型转变
三、通过液相的晶型转变
晶型转变的影响因素
影响晶型转变的因素众所周知,构造决定性质,而对于晶体来说，当外界条件变化时，晶体构造形式发生改变，碳、硅、金属的单质、硫化锌、氧化铁、二氧化硅以及其他很多物质都具有这一现象，所以本文通过查阅文献举例说明影响晶型的一些因素，主要有温度、压力、粒度和组成。
一、温度温度对晶型影响比拟复杂，当温度升高时，晶体中的分子或某些离子团自由旋转，取得较高的对称性，而改变晶体的构造。
下面举例说明：(1) BaO·Al2O3·SiO2(BAS)系微晶玻璃的主晶相为钡长石。
钡长石主要的晶型有单斜钡长石(monoclinic celsian)、六方钡长石( hexa celsian)和正交钡长石(orthorhombic celsian),三者的关系如图1所示:Fig. 1 The phase transformation of celsian由图中我们可以看到:六方钡长石膨胀系数高,为8. 0×10-6/℃,而且在300℃左右会发生其向正交钡长石的可逆转变,转变过程中伴随着3-4%的体积变化。
(2)当预热温度小于400℃时，反响所得到的产物氧化铝为非晶态的A12O3。
非晶A12O3。
在热力学上是一种亚稳状态，所以它有向晶态转化的趋势。
当温度不够高时，非晶A12O3中的原子的运动幅度较小，同时晶化所必不可少的晶核的形成和生长都比拟困难，因此非晶态向晶态的转化就不易。
为研究所制备的非晶A12O3。
向晶态Al2O3转变的规律，我们把在300℃时点火得到的非晶A12O3 进展了锻烧处理，结果见表2:Fig.1 XRD Patterns of Produets kept for 1.5h at 700一900℃Fig.2 XRD Pattems of produets kept for o.5h at l000一l200℃Fig.3 XRD Pattems of produets kept for o.5h at l000℃and l200℃Fig.4 XRD Pattems of produets kept for different time at l000℃Fig.5 XRD Pattems of produets kept for different time at 1100℃从图1中可以看到，非晶态的氧化铝经700、800、900℃锻烧1.5h后，氧化铝从非晶态转变为r-A12O3，并且随着温度的升高r- A12O3。
药物晶型的制作流程
药物晶型的制作流程
药物晶型的制作流程通常包括以下几个步骤：
1. 配制溶液：首先，将药物与适量的溶剂（例如水、有机溶剂等）混合，形成溶液。
溶剂的选择通常基于药物的物化性质和所需晶型的特点。
2. 结晶：将配制好的溶液慢慢加热或者缓慢挥发溶剂，使药物分子逐渐从溶液中聚集在一起形成晶体。
选择适当的结晶条件（如温度、压力、溶剂浓度、搅拌速度等）可以控制晶体的形貌和晶型。
3. 晶体收集和干燥：将产生的药物晶体从溶液中过滤或离心分离，并用适当的方法（如烘干、真空干燥等）去除残留的溶剂，得到干燥的晶体。
4. 表征和分析：对制得的药物晶体进行表征和分析，确定晶型的特征（例如形貌、晶体结构等），通过X射线衍射、红外
光谱、热分析等手段判断药物晶型的纯度和稳定性。
需要注意的是，药物晶型的制备过程受多种因素的影响，如药物的化学性质、溶解度、溶剂选择、结晶条件等，因此不同的药物可能需要采用不同的制备方法和优化步骤来获得所需的晶型。
此外，制备药物晶型还需要善于观察和调控晶体生长过程，以获得理想的晶体形态和晶体结构。
晶型鉴别方法
晶型鉴别方法
晶型鉴别主要有以下几种方法：
1. X-射线衍射法：这是研究药物晶型的主要手段，可用于区别晶态和非晶态，鉴别晶体的品种，区别混合物和化合物，测定药物晶型结构，测定晶胞参数（如原子间的距离、环平面的距离、双面夹角等），还可用于不同晶型的比较。
2. 单晶衍射：这是国际上公认的确证多晶型的最可靠方法，利用该方法可获得对晶体的各晶胞参数，进而确定结晶构型和分子排列，达到对晶型的深度认知。
而且该方法还可用于结晶水/溶剂的测定，以及对成盐药物碱基、酸
根间成键关系的确认。
然而，由于较难得到足够大小和纯度的单晶，因此该方法在实际操作中存在一定困难。
以上信息仅供参考，如需了解更准确的信息，建议查阅晶体学专业书籍或咨询专业人士。
晶型常见共性问题汇总
不管是制剂端还是原料端，涉及到的晶型问题越来越多。
本文汇总整理了药物研究工作中遇到的新药、仿药常见的共性问题。
希望本文能对关注药物晶型的读者有帮助。
1.新药晶型研究的介入时机、研究目标及内容？①药物发现阶段（找到候选化合物）晶型研究目标：a.一种晶体形式，用于分离纯化；b. 一种满足溶解度需求并有一定稳定性的固体形式；用于药代和毒理实验；晶型研究内容：化合物表征、结晶、成盐等；②早期开发阶段（药物耐受剂量预实验DRF、GLP实验室毒理研究，I、II期临床）晶型研究目标：a.一种合适的固体形态（晶型、盐型、共晶、无定型）用于GLP毒理实验；b. 评估并选择晶型/盐型（一般为最稳定的晶型）用于I期临床实验晶型研究内容：盐型、晶型、共晶筛选研究、竞争性实验以及溶解度测试；评估晶型间相互转化及稳定性关系，晶型专利布局及保护。
③后期开发（III期临床、上市）晶型研究目标：a.一种最终的固体形式，用于关键研究上市；b. API的制备；晶型研究内容：更全面的晶型筛选、原料及制剂过程中晶型的控制研究，结晶工艺开发、优化及放大；④完整生命周期的管理晶型研究目标：a.选择最优晶型用于新的适应症、新处方（延长药物生命周期，如奥氮平双羟萘酸盐用于缓控释制剂，通过盐型专利延长了一年专利保护期）；b. 所有重要晶型的专利申请；晶型研究内容：完整的盐型、晶型、共晶筛选，中间体的固体形态筛选及专利保护综上，新药开发，每个阶段都需要开展晶型研究，但不同阶段的侧重点都不一样。
在新药早期研发，还没有确定分子结构的时候，对所选的分子进行简单的多晶型筛选，叫初选晶型。
然后要做一个最稳定的晶型筛选，保证所选晶型是热力学最稳定晶型。
但即便是做了这些工作，后期开发还是出现各种问题，比如会不断的发现更稳定的晶型。
也有可能所选晶型是最稳定的晶型，但是达不到所需的生物利用度，这时候就需要改。
最后在申报的时候，要做一个更广泛的全方位的筛选，找到所有能找到的固体形式，主要是出于专利保护的目的。
制剂的晶型
制剂的晶型
制剂的晶型是指药物或化合物在固态下的结晶形式。
不同的晶型可以对药物的性质、稳定性、溶解性以及生物利用度产生显著影响。
以下是晶型的一些重要概念：
1. 多态性(Polymorphism)：
多态性是指化合物在固态下能够形成两个或两个以上的晶型，而且这些晶型在结构上是不同的，但是分子组成是相同的。
每种晶型具有特定的晶体结构和物理性质。
多态性对于药物的稳定性和溶解度等方面有重要影响。
2. 同质异形体(Pseudopolymorphs)：
同质异形体是指化合物的固态形式，其化学组成相同，但晶体结构不同。
同质异形体可能由于结晶条件的不同而形成。
3. 溶解性和生物利用度(Solubility and Bioavailability)：
药物的晶型可以直接影响其在体内的溶解性和生物利用度。
一些晶型可能更容易溶解，从而提高药物的生物利用度，而其他晶型则可能导致药物难以溶解，从而影响药物的吸收和效果。
4. 药物稳定性(Drug Stability)：
不同的晶型可能具有不同的化学稳定性。
某些晶型可能更加稳定，更不容易受到湿度、温度或其它环境因素的影响，从而增加药物的保存期限。
5. 制剂工艺(Formulation Processing)：
制剂工艺对于药物晶型也可能产生影响。
在制备药物的过程中，晶型可能会发生改变，这可能会影响到药物的最终性能和效果。
因此，药物制剂中晶型的选择和控制对于药物的效果和性能至关重要。
在药物研发和制造过程中，需要对晶型进行系统的研究和控制，以确保药物的质量、疗效和稳定性。
药物晶型的分类及特点
药物晶型的分类及特点
药物晶型是指药物分子在结晶过程中所形成的具有特定结构和特征的晶体形态。
药物晶型的分类主要包括单质晶型和共晶型，同时还可以根据晶体结构、物理性质和热学性质等特点进行进一步的细分。
单质晶型是指药物分子在结晶过程中只存在一种结构形态。
根据晶体结构的不同，单质晶型可以分为α晶型、β晶型等。
这些不同晶型的形成可以由多种因素引起，包括温度、溶剂、浓度、晶体生长速率等。
不同晶型的药物可能具有不同的物理性质和稳定性，对药物的效果和剂型设计有重要影响。
共晶型是指两种或多种物质以化学反应的形式结合形成的晶体结构。
共晶型的
药物结晶通常具有更好的溶解度和生物利用度，因此具有更好的药效。
共晶型的形成一般由药物分子和辅助物质之间的相互作用和相对比例决定。
共晶型的药物更易于制备和吸收，因此对于药物的研发和制造具有重要意义。
药物晶型的特点主要包括物理性质、溶解度和生物利用度等方面。
不同晶型的
药物可能具有不同的结晶形态、熔点和储存稳定性。
药物晶型的选择和控制可以对药物的质量、稳定性和疗效产生重要影响。
在药物开发过程中，了解药物晶型的分类和特点对于药物的研发、制造和质量
控制非常重要。
研究药物晶型可以帮助科学家们理解药物的结构和性质，并提供指导药物制造工艺和剂型设计的依据。
同时，药物晶型的探索还可以为药物的结构优化和性能改善提供新的思路和方法。
常见的改变某化学物质晶型工艺
常见的改变某化学物质晶型工艺
改变化学物质晶型的工艺有许多种，常见的几种如下：
1. 溶液结晶法：将溶解于溶液中的化学物质慢慢凝固结晶，通过控制溶液的浓度、温度、pH值和搅拌速度等参数来改变晶体的形态和晶型。
2. 熔融结晶法：将化学物质加热到熔融状态，然后通过快速冷却来形成晶体。
通过控制冷却速度和温度可以改变晶体的晶型和晶格。
3. 水热合成法：将化学物质与适当的溶剂在高温高压条件下反应，通过调整合成温度、时间和溶剂比例等条件可以改变晶体的生长速度和晶型。
4. 真空蒸发法：将溶解于溶剂中的化学物质溶液放入真空容器中，在适当的温度和压力下，通过蒸发溶剂使溶液浓度升高，达到饱和状态后，化学物质开始结晶。
通过控制溶液浓度、温度和压力等条件可以改变晶体的晶型和晶格。
5. 微波辐射法：将化学物质溶解于适当的溶剂中，然后通过微波辐射加热溶液，使其快速升温并结晶。
微波辐射加热可以加快晶体的生长速度，同时改变晶体的晶型和晶格。
这些工艺方法可以根据不同的化学物质和晶体要求选择合适的工艺，以改变化学物质的晶型和晶格。
药物制剂开发中对晶型的考虑
药物制剂开发中对晶型的考虑随着药物开发研究的深入，难溶性药物在新药中的比例不断的增大，晶型问题越来越被重视。
不同晶型会影响药物在体内的溶出、吸收，进而影响药物的临床疗效和安全性，特别是一些难溶性口服固体和半固体制剂。
因此，对于多晶型药物，在研制成固体和半固体口服制剂时，对晶型进行研究有利于开发一种在临床治疗上有意义且稳定可控的晶型。
目前，国内对晶型问题也愈来愈重视，2015版药典附录新增“9105 多晶型药品的质量控制技术与方法指导原则”指出: 固体药物及其制剂中存在多晶型现象时，应使用“优势药物晶型物质状态”作为药物原料及其制剂晶型，以保证药品临床有效性、安全性与质量可控性。
下面就药物审评工作中遇到的晶型问题，以及研究开发这类多晶型药物所需注意的问题谈一些看法。
1、什么是药物的多晶型现象？固体物质根据其组成分子、原子、离子在三维空间的排列方式可以分为晶型（包括假晶型）和非晶体型。
晶体型的组成单元在三维空间排列固定有序，非晶型则相反。
所有晶型可以归纳为三斜晶系、单斜晶系、正交晶系、四方晶系、立方晶系、三方晶系、六角晶系共七个晶系14种晶格（如右图）。
有机药物的晶体大多为分子晶体，当药物分子中存在溶剂或分子时，因为药物分子易与溶剂或水分子形成氢键，药物分子与不同的溶剂分子结合，就会形成不同的晶型；不含溶剂的药物也可能由于分子的对称排列规律不同而存在的多晶现象，如药物结晶时的溶解、温度、湿度等，制剂过程中粉碎、混悬、压片等都会影响药物的晶型。
2、多晶现象会如何影响药物性质？众所周知，结构决定功能，同一药物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面都可能会有显著不同，从而影响了药物的稳定性、生物利用度及疗效,该种现象在口服固体制剂方面表现得尤为明显。
1）对药物理化性质及工业制剂的影响多晶型固体药物每个晶型有不同的表面自由能，而表面自由能大小是影响其溶出度的因素之一，像亚稳态的非极性表面自由能与稳态晶型基本相同，但极性表面自由能大于稳态的，因而总的表面自由能较大，更易被水润湿，在固体制剂崩解后形成的混悬液中，由于亚稳态粒子表面易水化，较厚的水化膜的反絮凝作用优于稳态晶型物，因而亚稳态的晶体粒子更易分散，顾有高的溶出度，如无味氯霉素共有A、B、C 3种晶型及无定型，我国1975年以前生产的无味氯霉素原料片剂、胶囊都为无效的A 型，后经改进生产工艺才生产出有生物活性的B型，并在质量标准中增加了非活性晶型的限度。
不同晶型碳酸钙制备过程中如何控制工艺条件
不同晶型碳酸钙制备过程中如何掌控工艺条件碳酸钙属于多型晶体，有方解石型，文石型、球霰石型，一般碳酸钙以最稳定的方解石型存在，在某些晶型掌控剂的作用下，碳酸钙往往会以除方解石以外的其它晶型存在。
由于不同行业对碳酸钙的形态有不同的需求，需要添加晶型掌控剂来充足不同的工业需求。
1、立方形碳酸钙采纳低温工艺生产纳碳酸钙过程中，在不加如任何晶型掌控剂的情况下，掌控碳化温度就可以得到晶型属于立方形的碳酸钙产品。
沉淀碳酸钙的晶体结构很大程度上取决于其形成时的温度，只要晶核形成时的温度低于30℃，就可以碳化合成立方形的碳酸钙。
2、纺锤形碳酸钙纺缍形碳酸钙一般用于造纸、橡胶、塑料、涂料等工业中，尤其用在高档卷烟纸中，可以提高卷烟纸的燃烧性能，透气性能等。
重要的晶型掌控剂为H2O2和螯合剂，使用Ba或Sr的化合物作晶型掌控剂也可以制得0.1m～1.0m的纺锤形碳酸钙。
3、链状碳酸钙链状超细碳酸钙对天然橡胶、合成橡胶有优良的补强作用。
用作加强填料可取代炭黑或白炭黑，大大降低生产成本，而且链状超细碳酸钙用作涂料、造纸、塑料工业的添加剂，表现出优异的性能，有广泛的应用前景。
加入水杨酸和油酸可以得到链状碳酸钙。
4、球形碳酸钙球形碳酸钙重要应用于橡胶、造纸、油墨、塑料中，通常由钙盐与碳酸盐在浓碱性溶液中，经低温反应制得，重要的晶形掌控剂为镁盐、钾盐和多聚磷酸钠。
5、片状碳酸钙片状碳酸钙适用于造纸工业中，可以获得具有优良吸墨本领、白度、印刷性和平滑性的纸。
片状碳酸钙在造纸、涂料行业特别有价值。
在含有少量磷酸三丁酯和硼砂的Ca（OH）2溶液中通入CO2碳化，离心、过滤、打散、140—160℃干燥得到片状碳酸钙。
6、针状碳酸钙针状碳酸钙具有很大的长径比，用作塑料的填料能极大的提高塑料的抗冲击，抗弯曲强度；用于橡胶中补强作用更为显著。
以焦磷酸钠或六偏磷酸钠为晶型掌控剂，将15℃的Ca（OH）2悬浊液打入碳化塔，以浓度为30%的CO2气体碳化。
化学仿制药晶型研究技术指导原则(试行)
化学仿制药晶型研究技术指导原则(试行) 全国药典委员会
化学仿制药晶型研究技术指导原则(试行)
一、前言
仿制药晶型的鉴定，是判断仿制药品是否与原研药品相完全一致的重要性评价方法。
晶型鉴定是一个综合的研究，涉及许多科学学科。
有效分析仿制药晶型，需要化学计量学，理论计算化学，物性测定，物理化学，结构化学，计算机科学等领域的综合应用。
所以，正确、准确的晶型鉴定，既受到技术要求，又受到设备、实验室和分析技术等条件的制约。
为了适应国内外制药业对仿制药晶型鉴定的日益增多的需求，全国药典委员会编制了本《化学仿制药晶型研究技术指导原则(试行)》（以下简称本原则），作为我国化学仿制药品晶型研究技术指导方针，为仿制药晶型鉴定准备尽可能完善的技术和设备条件。
二、目的
本原则旨在提供一个系统的技术指导，协助从事仿制药晶型研究的科研机构和企业建立仿制药晶型研究室，以满足国家相关法律、法规和标准的要求，按照业界公认的质量标准，使仿制药晶型研究能达到良好结果。
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