乙肝相关肝硬化流行病学、自然史、临床诊断和评估
中国北方地区321例乙型肝炎病毒相关肝细胞癌患者的流行病学和临床特征分析
Ｎｏ ｔ ｈ ｎ Ｌ ａ ｉ ， Ｅ Ｇ Ｚ ｅ ｇ ＴＡ ｉ Ｃ Ｉ ｉ ｊ ｎ ＴＡ ｕ ｂ ｏ Ｉ Ｎ Ｘｉ ａ ，Ｙ ｎ Ｇ Ｎ ｉｏ ｒｈ Ｃ ｉａ Ｕ Ｈ ｉ ｎ Ｚ Ｎ ｈ ｎ ， Ｉ Ｎ Ｄ ， Ｕ ａ ｕ ， Ｉ Ｎ Ｇ ｏ ａ，ＴＡ ｕ ｎ Ｕ Ｍｉ， Ｏ Ｇ Ｗｅ ． ｙ ｇ Ｊｎ ｌ ｂ
Ｅｐ ｄ ｍｉ ｌ ｇ ｃ ｌａ ｄ Ｃｌ ｉ ａ ａｙ ｉ ｆ３ １ Ｐａ ｉ ｎ ｓ ｗｉｈ Ｈｅ ｔ ｉ Ｖｉ ｕ ・ ｅ ａ ｅ ｐ ｔ ｃ ｌ ａ ｒ ｉ ｏ ｎ ｉ ｅ ｏ ｏ ｉ ａ ｎ ｉ ｃ ｌ ｎ Ａｎ ｌ ｓｓｏ ２ ｔｅ ｔ ｔ ｐａ ｉ ｓ Ｂ ｒ ｓ ｒ ｌ ｔ ｄ Ｈｅ ａ ｏ ｅｌ ｒ Ｃａ ｃ ｎ ｍａ ｉ ｔ ｉ ｎ
ｏ ＢＶ—ｅａ ｅ ＣＣ．Ａ ｉ ｓ Ｔ ｎｖ ｓｉａｅ ｔ ｐｉ ｍｉｌ ｇｃ ｌａ ｄ ｃ ｉ ｉａ ｈａａ ｔ ｒｓｉｓ ｏ ｔｅ ｔ ｔ ｆＨ ｒ ｌｔｄ Ｈ ｍ ： ｏ ｉ ｅ ｔｇ ｔ ｈｅ ｅ ｄｅ ｏ ｏ ｉａ ｎ ｌｎｃ ｌｃ ｒ ｃ ｅ ｔ ｆｐａｉ ｎｓ ｗｉｈ ＨＢＶ—ｅｌｔｄ ｉ ｃ ｒ ａｅ
方 地 区 ３ １例 ＨＢ 相 关 ＨＣＣ患 者 作 流 行 病 学 问 卷 调 查 ， 肝 功 能 、 胎 蛋 白 （ Ｐ） ＨＢ 血 清 标 志 物 和 ＨＢ ２ Ｖ 行 甲 ＡＦ 、 Ｖ Ｖ ＤＮＡ 水 平 检 测 ， 进 行 统 计 分 析 。 结果 ：２ 并 ３ １例 ＨＢ 相 关 ＨＣ Ｖ Ｃ患 者 中 ， ７２ 仅 ．％接 受 过 抗 病 毒 治 疗 ；６４ ４ ．％和 ２ ．％分 别 有 ５５ 肝 硬 化 和 肝癌 家 族 史 ： ８３ ３ －％有 饮酒 史 。２ ．％的 患 者 乙 型 肝 炎 ｅ抗 原 （ ｅ ） １０ ＨＢ Ａｇ 阳性 ．２３ 乙型 肝 炎 ｅ抗 体 （ ｅ ６ ．％ ＨＢ Ａｂ）
乙型肝炎
传播
乙型肝炎主要通过与被感染的人的血和其它体液的接触传染。通过血液、精液和阴道分泌液可以传染乙型肝炎。一般病毒 通过皮肤上的小伤口或者粘膜进入体内。危险因素包括：不安全的性交、静脉注射毒品（与其他人共用针头）、在卫生机 关工作日常接触大量乙型肝炎患者、获得没有检验乙型肝炎病毒的血制品、牙医和其它医学手术、美容手术（刺青、穿 孔）。幼儿可能通过抓挠和咬被感染。日常生活中容易造成伤口的物件比如刮胡刀、指甲刀等等也可能传染乙型肝 炎[16][17]，但并非主要的传染途径。携带病毒的母亲在生育时感染给新生儿是最常见的传染途径之一。
流行病学分布
乙型肝炎尤其在东南亚和非洲热带地区流行。通过推进种疫苗的方法在北欧、西欧、美国、加拿大、墨西哥和 南美洲南部乙型肝炎的分布得以下降到所有慢性病毒病的0.1%以下。黄种人看起来比白种人对乙型肝炎病毒更 为易感染。阿拉斯加、加拿大、格陵兰的因纽特人，以及亚马逊丛林中的印第安人都是乙型肝炎显著高发，阿 拉斯加的爱斯基摩人的乙肝表面抗原阳性率为45%。
no data
100-125
<10
125-150
10-20
150-200
20-40
200-250
40-60
250-500
60-80
>500
80-100
病原体
乙型肝炎的病原体是一种属于肝病毒科的有外壳的双链脱氧核糖核酸病毒。它的直径为42纳米。它的脂蛋白外壳上携带乙型肝炎表面抗原HBsAg。近年的研究 证明这种病毒的基因的稳定性比过去想象的要差。现在也已经发现了数种不带乙型肝炎表面抗原的、但是仍然可以致病的病毒。
在大部分发达国家献血后的血液都要检查肝炎病毒，因此在这些地区通过受血感染肝炎的可能性几乎为零。
乙肝五项临床意义
HBV DNA:位于HBV核心部位,是HBV感染最直接、特异和灵敏的指标。慢性HBV感染时候可以整合到肝细胞基因组中，称为整合型HBV DNA。
01
02
*
乙肝五项的临床意义
*
序号
HBsAg
抗-HBs
HBeAg
抗-HBe
抗-HBc
临床意义
1
-
-
-
-
-
过去和现在未感染过HBV。
2
-
-
-
-
+
(1)既往感染未能测出抗-HBs；(2)恢复期HBsAg已消， 抗-HBs尚未出现；(3)无症状HBsAg携带着
5
-
+
-
+
+
急性HBV感后康复。
6
+
—
—
—
+
(1)急性HBV感染；(2)慢性HBsAg携带者；(3)传染性弱。
序号
HBsAg
抗-HBs
HBeAg
抗-HBe
抗-HBc
临床意义
7
-
+
-
-
+
既往感染，仍有免疫力。HBV感染，恢复期。
8
+
-
-
+
+
(1)急性HBV感染趋向恢复；(2)慢性HBsAg携带者； (3)传染性弱。即俗称的“小三阳”。
*
急性乙肝五项标志图表
*
1 2 3 4 5 HBsAg 抗-HBs HBeAg 抗-HBe 抗-HBc 1 潜伏期 + + + 2 急性期 + + + 3 空窗期 + + 4 恢复早期 + + + 5 恢复期 + + 6 恢复后期 + 7 HBV携带 + + +
原发性胆汁性肝硬化的诊断和治疗共识
原发性胆汁性肝硬化(又名原发性胆汁性胆管炎)的诊断和治疗共识(2015)中华医学会肝病学分会中华医学会消化病学分会中华医学会感染病学分会20 15年10月目录一、概述二、流行病学三、自然病史四、临床表现五、实验室、影像学及病理学检查六、诊断七、PBC的治疗八、特殊情况九、筛查及随访十问题和展望十一、参考文献一、概述原发性胆汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis，PBC)是一种慢性肝内胆汁淤积性疾病。
其发病机制尚不完全清楚，可能与遗传背景、感染及环境等因素所导致的异常自身免疫有关。
PBC多见于中老年女性，最常见的临床表现为乏力和皮肤瘙痒；其病理特点为进行性、非化脓性、破坏性肝内小胆管炎，最终可发展至肝硬化。
而血清抗线粒体抗体(antimitochondrial antibody，AMA）阳性，特别是AMA-M2亚型阳性对本病诊断具有很高的敏感性和特异性。
目前，熊去氧胆酸（ursodeoxycholic acids，UDCA)仍是唯一经随机对照临床试验证实治疗本病安全有效的药物。
为进一步规范我国PBC的诊断和治疗，中华医学会肝病学分会、消化病学分会和感染病学分会共同组织国内有关专家制订了《原发性胆汁性肝硬化(又名原发性胆汁性胆管炎)诊治共识》。
本共识旨在帮助医生认识PBC的临床特点，以便对本病做出及时诊断、正确治疗和系统随访。
本共识采用“推荐意见分级的评估、制定和评价（GRADE）”系统，对推荐意见的证据质量(见表1)和推荐强度(见表2)进行分级。
表1 GRADE系统证据质量及其定义证据级别定义高质量(A)非常确信估计的效应值接近真实的效应值，进一步研究也不可能改变该估计效应值的可信度中等质量(B)对估计的效应值确信程度中等，估计值有可能接近真实值，但仍存在二者不相同的可能性，进一步研究有可能改变该估计效应值的可信度。
低质量（C）对估计的效应值的确信程度有限：估计值与真买值可能大不相同。
中国乙肝防治指南 2010版要点
中国乙肝防治指南 2010版要点发表者：陈义森 (访问人次：794)中国医学论坛报2010-12-16-D1-D2版修改要点●流行病学：我国由HBV感染高流行区降为中度流行区。
●疾病自然史：采用了免疫耐受期、免疫清除期、非活动或低（非）复制期和再活动期的4期分期方法。
●抗病毒治疗适应证：慢性乙肝肝硬化患者治疗指征适度放宽。
●疗程描述：更明了，更具实用性。
●核苷（酸）类似物（NA ）耐药的预防与处理：尽量避免单药序贯治疗，如发生耐药，可加用另一种NA。
●抗病毒治疗药物：增加了聚乙二醇干扰素（Peg-IFN）α-2b 和替比夫定。
流行病学自然史预防诊断2010版指南在诊断方面基本沿用了2005版指南的推荐，但文字描述更精炼、更准确。
抗病毒治疗一般适应证基本与2005版指南一样• 1. HBeAg 阳性者，HBV DNA≥105copies/ml（相当于2000 0 IU/ml）；HBeAg 阴性者，HBV DNA≥104copie /ml （相当于2000 IU/ml）• 2. 丙氨酸氨基转移酶（ALT）≥2 ×正常值上限（ULN）；如用干扰素（IFN）治疗，ALT应≤10×ULN总胆红素应<2×ULN• 3.如ALT<2×ULN，但克内德尔（Knodell）肝组织学活动指数（HAI ）评分≥4或炎症坏死评分≥G2，或纤维化评分≥S2适应证补充说明2010版指南对抗病毒治疗指征的补充说明更加详尽、更加清楚，即对持续HBVDNA阳性、达不到上述治疗标准，但有以下情形之一的患者，亦应考虑给予抗病毒治疗• 1.对ALT超过正常值上限（但是<2×ULN）且年龄>40岁的患者，也应考虑给予抗病毒治疗• 2.对ALT持续正常但年龄较大的患者（>40岁）应密切随访，最好进行肝活检；如果肝组织学检查显示Knodell HAI≥4，或炎症坏死≥G 2，或纤维化≥S2，应积极给予抗病毒治疗• 3.对于动态观察发现有疾病进展的证据（如脾脏增大）的患者，建议进行肝组织学检查，必要时给予抗病毒治疗适度放宽代偿期慢性乙肝肝硬化者的抗病毒治疗指征2010版指南依据新的循证医学证据，适度放宽代偿期慢性乙肝肝硬化者的抗病毒治疗指征，即•将HBeAg阳性者推荐为HBV DNA≥104copies/ml•对HBeAg阴性者推荐为HBV DNA≥103copies/ml•ALT正常或升高失代偿期慢性乙肝肝硬化抗病毒治疗• 2010版指南推荐，只要能检出HBVDNA，不论ALT或天冬氨酸氨基转移酶是否升高，建议在知情同意的基础上，及时给予核苷（酸）类似物（NA）抗病毒治疗，以改善肝功能，并延缓或减少肝植的需求•因须长期治疗应选用耐药发生率低NA药物，不能随意停药，一旦发生耐药变异，应及时用其他已批准的能治疗药变异的NA药物抗病毒治疗药物和疗程•在2010版指南所推荐的抗病毒药物中，IFN类包括普通IFNα（2a、2b和1b ）和聚乙二醇（Peg ）-IFNα（2a、2b）；NA包括拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦和替比夫定•关于IFNα治疗疗程，2010版指南基本与2005版相似，强调治疗中监测疗效和耐受性，以指导剂量和疗程，这对治疗可能有帮助•关于NA药物的治疗疗程以及停药指征，2010版指南与2005版指南有所不同，不再提治疗终点，而是提疗程停药标准；强调所谓停药标准也只是最低标准，为减少复发，可以延长疗程NA药物的停药最低标准•对于HBeAg阳性慢性乙肝患者，在达到血清HBV DNA载量低于检测下限，ALT 复常，发生HBeAg血清学转换后，再巩固治疗至少1年（经过至少2次复查，每次间隔6个月）仍保持不变，且总疗程至少已达2年的患者，可考虑停药，但延长疗程可减少复发•对于HBeAg阴性慢性乙肝患者，在达到血清HBV DNA载量低于检测下限和ALT正常后，再巩固至少1.5年（经过至少3次复查，每次间隔6个月）仍保持不变，且总疗程至少已达到2年半的患者，可考虑停药。
慢性乙型肝炎诊疗规范
安慰剂
17.7%
P=0.001 拉米夫定
7.8%
月
Liaw YF, et al, N Engl J Med .2004,351:1521-1531
抗病毒治疗可以显著降低肝癌发生率
诊断HCC的比例（%）
安慰剂
7.4%
拉米夫定
3.9%
安慰剂 (n=215) 拉米夫定 (n=436)
诊断时间（月）
不包括第一年的5个病例: HR:0.47（P=0.052）~0.49(P=0.047)
HBeAg+ HBeAg慢乙肝 慢乙肝
HBV 携带者
非活动性 HBsAg携
带者
轻、中、重
代偿期 失代偿期
活动期和 静止期
慢性HBV感染自然史
免疫耐受期
免疫清除期
HBeAg + (wild)
HBV-DNA
109-1010 cp/ml
104-108 cp/ml
免疫控制期
再活动期
HBeAg - / 抗-HBe +
抗病毒治疗是关键
只要有适应证，且条件允许，就应进行规范的抗病毒治疗
中华医学会《慢性乙型肝炎防治指南》2005.12
持续病毒复制是慢性乙肝 病情进展的主要病因
HBV DNA高负荷促进了肝硬化的发生
基线处HBV DNA水平，拷贝/mL
肝 硬 化 累 计 发 生 率
随访时间（年） N=3,774; log-rank 检验, p <0.001
Lavanchy D.J Viral Hepatitis.2004;11:97-107
中国乙肝病毒感染现状
9.74% in 1992
7.18% in 2006
肝病流行病学-沈
HBV感染 25-30%
慢性乙肝
肝硬化
肝癌
婴幼儿期
失代偿期肝硬化
5年病死率70-86%
14
乙肝
• • • • 降低感染率：乙肝疫苗 控制病情：抗病毒治疗 挑战：长期抗病毒治疗 住院重点：肝硬化及相关并发症
丙肝（3.2%）
• 发病率逐渐升高(3.2%) • 未治疗者预后不良 • 治疗效果优于乙肝
•
•
• •
我国 HBV携带者 93000000 慢性乙肝患者 20000000 肝硬化 >7000000 每年死亡 >300000
乙肝流行病学
全球20亿曾感染HBV 慢性HBV感染者3.5亿
我国属 HBV 感染高流行区，
一般人群 HBsAg阳性率为
7.18%
13
乙肝自然史
代偿期肝硬化
5年病死率14-20% 青少年和成人期 急性 5-10% 5年 12-25% 5年 6-15%
男 全球 女 合计 中国 5 7 6 3
死亡率排名
2 6 3 2
HCC地域死亡率 (每100,000人 )
50% of HCC
Annual mortality per region: Europe: USA: China–Korea–Japan:
54,000 19,000 390,000
Subject to PATH Program Disclaimer
肝脏病学简史
• 1861 年德国医生 Frerichs 博士出版 《临床肝脏病学》
肝脏病学简史
我国肝病科现状
综合医院 传染病院 其他
• 感染（传染）科
• 肝病科 • 内科肝硬化 慢乙肝 药肝 肝癌 脂肪肝 丙肝 酒精肝 自免肝 其他
[临床医学]乙肝指南
指南旨在帮助医生在慢性乙型肝炎诊疗 和预防工作中做出合理决策，但不是强 制性标准，也不可能包括或解决慢性乙 型肝炎诊治中的所有问题。因此，临床 医生在面对某一患者时，应在充分了解 有关本病的最佳临床证据、认真考虑患 者具体病情及其意愿的基础上，根据自 己的专业知识、临床经验和可利用的医 疗资源，制订全面合理的诊疗方案。
接种乙型肝炎疫苗后有抗体应答者的保
护效果一般至少可持续12年[42]，因此， 一般人群不需要进行抗-HBs监测或加强 免疫。但对高危人群可进行抗-HBs监测， 如抗-HBs<10 mIU/mL，可给予加强免疫 [43](Ⅲ)。
(二) )如何更好的切断传播途经
大力推广安全注射 (包括针灸的针具)，并严格遵循医 院感染管理中的标准防护(Standard Precaution)原则。 服务行业所用的理发、刮脸、修脚、穿刺和纹身等器 具也应严格消毒。注意个人卫生，不和任何人共用剃 须刀和牙具等用品。进行正确的性教育，若性伴侣为 HBsAg阳性者，应接种乙型肝炎疫苗或采用安全套;在 性伙伴健康状况不明的情况下，一定要使用安全套以 预防乙型肝炎及其他血源性或性传播疾病
再活动期：部分处于非活动期的患者可能出现1次或数次的肝炎发作， 多数表现为HBeAg阴性、抗-HBe阳性(部分是由于前C区与/或BCP变异所 导致HBeAg表达水平低下或不表达)，但仍有HBV DNA活动性复制、ALT 持续或反复异常，成为HBeAg阴性慢性乙型肝炎[23]，这些患者可进展 为肝纤维化、肝硬化、失代偿肝硬化和HCC;也有部分患者可出現自发性 HBsAg消失(伴或不伴抗-HBs)和HBV DNA降低或检测不到，因而预后常 良好。少部分此期患者可回复到HBeAg阳性的状态(特别是在免疫抑制状 态如接受化疗时)。
慢性乙型肝炎防治指南医学课件
LiawYF, Sung JJY,Chow WC,et al. N Engl J Med 2004;351: 1521-31. 27
延长ETV治疗可改善组织学结果
患者数（例） 患者数（例）
3%) 乙型肝炎患者近3千万 每年近 30万 人死于肝炎或肝癌
4
HBsAg阳性母亲能否哺乳？
《指南》指出：“新生儿在出生12 h内注射HBIG和乙型肝 炎疫苗后，可接受HBsAg阳性母亲的哺乳[40-41] (III)。”
Although HBsAg has been detected in multiple body fluids , only serum, semen, and saliva have been demonstrated to be infectious(40,41) 研究表明，HBsAg阳性母亲哺乳并不增加婴儿感染HBV的 危险性
中华医学会肝病学分会，中华医学会感染病学分会.《2010版慢性乙型肝炎防治指南》.中国病毒病杂志, 2011,1:9-23 5
乙型病毒性肝炎 乙 肝
病原学：
HBV属 嗜肝DNA病毒，目前已发现A-I9个基因型， 我国以C型和B型为主。 HBV基因型与疾病进展和干扰素治疗效果相关 B基因型感染者较早出现HBsAg血清学转换。 对干扰素治疗的应答率，B基因型高于C基因型
HBeAg 血清学转换后，再巩固至少1年（经过至 少两次复查，每次间隔6个月）仍保持不变、且总 疗程至少已达2年者，可考虑停药，但延长疗程可 减少复发。
25
抗病毒治疗推荐意见 HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者
肝硬化肝性脑病诊疗指南
+,-.DEFDGH*1<IJ中华医学会肝病学分会关键词：肝硬化；肝性脑病；诊断；治疗中图分类号：Ｒ５７５．２ 文献标志码：Ｂ 文章编号：１００１－５２５６（２０１８）１０－２０７６－１４ＧｕｉｄｅｌｉｎｅｓｏｎｔｈｅｍａｎａｇｅｍｅｎｔｏｆｈｅｐａｔｉｃｅｎｃｅｐｈａｌｏｐａｔｈｙｉｎｃｉｒｒｈｏｓｉｓＣｈｉｎｅｓｅＳｏｃｉｅｔｙｏｆＨｅｐａｔｏｌｏｇｙ，ＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉｃａｌＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎＫｅｙｗｏｒｄｓ：ｌｉｖｅｒｃｉｒｒｈｏｓｉｓ；ｈｅｐａｔｉｃｅｎｃｅｐｈａｌｏｐａｔｈｙ；ｄｉａｇｎｏｓｉｓ；ｔｈｅｒａｐｙｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００１－５２５６．２０１８．１０．００７收稿日期：２０１８－０８－２７；修回日期：２０１８－０８－２７。
通信作者：徐小元，电子信箱：ｘｉａｏｙｕａｎｘｕ６＠１６３．ｃｏｍ；段钟平，电子信箱：ｄｕａｎ２５１７＠１６３．ｃｏｍ。
１ 前言肝性脑病（ｈｅｐａｔｉｃｅｎｃｅｐｈａｌｏｐａｔｈｙ，ＨＥ）是由急、慢性肝功能严重障碍或各种门静脉－体循环分流（以下简称门－体分流）异常所致的、以代谢紊乱为基础、轻重程度不同的神经精神异常综合征。
为了促进ＨＥ临床诊疗的规范化，一些国际胃肠和肝病学会陆续发布了ＨＥ的指南或共识，对ＨＥ的定义及诊疗提出了建议。
１９９８年维也纳第１１届世界胃肠病大会（ＷＣＯＧ）成立ＨＥ工作小组，并于２００２年制定了《ＨＥ的定义、命名、诊断及定量分析》；美国胃肠病学会（ＡＧＡ）实践标准委员会、国际ＨＥ和氮代谢学会（ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＳｏｃｉｅｔｙｆｏｒＨｅｐａｔｉｃＥｎｃｅｐｈａｌｏｐａｔｈｙａｎｄＮｉｔｒｏｇｅｎＭｅｔａｂｏｌｉｓｍ，ＩＳＨＥＮ）、美国肝病学会（ＡＡＳＬＤ）和欧洲肝病学会（ＥＡＳＬ）等先后制定了多部指南或共识，从ＨＥ的发病机制、自然史、流行病学、诊断评价和治疗等方面提出了推荐意见。
对ＨＥ的实验模型、神经生理研究、神经生理学和影像学检测及临床试验设计等方面也进行了阐述［１－３］。