早产儿喂养不耐受

编辑版word 早产儿喂养不耐受 刘霞200051 上海市长宁区妇幼保健院儿科李志奇(审校者) 200051 上海市长宁区妇幼保健院儿科 国际儿科学杂志, 2015,42(04): 385-388. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1673-4408.2015.04.007 摘要 早产儿喂养不耐受可导致早期营养不良、生长受限，对以后的行为和认知产生影响，是目前新生儿科医生面临的重要问题。喂养不耐受与早产儿胃肠功能不成熟、围生期窒息、感染等疾病因素相关。临床治疗常采用微量喂养，促胃肠动力药、口服益生菌等方法，但目前尚无统一的预防和治疗指南。 2012年世界卫生组织全球早产儿报告指出：全球每年有1 500万早产儿出生，早产儿发生率超过10%，早产是新生儿第一大死亡原因。随着医学技术的进步，高频机械通气、持续正压通气的应用，产前激素的使用，产后肺泡表面活性物质的使用，及新生儿医生经验的逐渐丰富、护理的进步，早产儿的死亡率逐步下降，随之而来是一系列的营养策略问题，如配方奶、奶强化剂和静脉营养液的临床应用。坏死性小肠结肠炎(necrotizing enterocolitis，NEC)是早产儿的一个重要的死亡原因，NEC在极低出生体重儿(very low birth weigh，VLBW)中的发生率达7% [1,2]。早产儿喂养不耐受主要表现为频繁呕吐、腹胀、胃潴留、便秘等；喂养不耐受是NEC的早期表现，胃潴留>3.5 ml或大于一次喂养量的33%提示NEC高风险[3]。因此早产儿喂养不耐受的诊断及有效的治疗尤为重要。 1 喂养不耐受的诊断 目前国际上喂养不耐受的诊断尚无统一诊断标准。2000年上海黄瑛首次提出新生儿喂养不耐受的诊断标准：在新生儿经胃肠喂养时出现频繁呕吐(≥3次/d)；奶量不增或减少(>3 d)；胃潴留量>前次喂养量的1/3。2005年Neu和Zhang[4]提出早产儿喂养不耐受的诊断依据：空腹腹围增长超过2 cm，或较前一次显著增加；或一次胃潴留量>3 ml/kg；或反复呕吐；或粪便愈创木脂反应阳性。 2 早产儿喂养不耐受的原因 2.1 早产儿胃肠功能不成熟 早产儿由于胃肠神经肌肉及激素受体发育不成熟，胃肠功能弱尤其是胃肠动力差。胎龄小于31周的早产儿，小肠呈低幅而无规律地收缩，几乎没有推进性活动，随着胎龄的增长，蠕动的频率、振幅和时间逐渐增加，并能向下移行；早产儿结肠动力也不成熟，易出现胎粪排出延迟。另外早产儿的胎粪的成分(糖蛋白、糖类、钙、铜、铁和磷)较足月儿有所不同，胎粪较稠厚、黏稠，难于排出，胎粪易积聚在乙状结肠及直肠内，阻塞肠腔，引起肠道功能功能障碍，患儿逐渐表现不安、喂养不耐受，严重者可有呕吐、腹胀等低位肠梗阻表现。因而胎龄越小，胃肠功能发育越不成熟，喂养不耐受的发生率越高。有研究表明早产儿中小于胎龄儿有更高的发生喂养不耐受的概率[5]。 2.2 疾病因素 国内不少研究表明早产儿喂养不耐受与疾病因素相关：围生期窒息、胎盘异常、围生期感染、呼吸系统疾病、机械通气等是喂养不耐受危险因素，而产前糖皮质激素的使用、胎龄、体重、早期开奶是喂养不耐受的保护性因素[6,7]。伴有较大动脉导管未闭的早产儿发生喂养不耐受的机会增多[8]。Bora等[9]研究表明低血糖和脐动脉舒张末期无血流是喂养不耐受的独立危险因素，进食后60 min内连续的肠系膜上动脉血流监测可能帮助鉴别哪些发生喂养不耐受。 2.3 喂养方式 很多早产儿接受大量的肠道喂养不耐受，需要肠外营养的支持。Berseth等[10]对141例编辑版word

早产儿的随机对照研究表明，全肠外营养早产儿正常的胃肠组织结构和功能消失，肠绒毛变短，肠黏膜DNA丢失，因此提倡早期肠道内喂养，但是喂养量增加太快有引起喂养不耐受甚至NEC的风险。一项对喂养方式的研究指出，连续和间断喂养方式中，连续喂养引起喂养不耐受的发生明显增多[11]。 2.4 配方奶喂养 母乳是最理想的肠道喂养来源，新鲜的母乳是喂养不耐受的保护性因素。VLBW特别是有宫内发育迟缓者，使用标准的早产儿配方奶、液体配方奶易发生喂养不耐受。 3 喂养不耐受的治疗 3.1 喂养方式 3.1.1 早期微量喂养 肠道内微量喂养可以促进和改善肠道喂养的能力，微量喂养不作为营养的来源，仅是作为一个促进过渡到全肠道喂养的方法。Owens等[12]通过动物实验指出：新生狗在喂养量达每日液体量的30%及以上时，可以显著增加小肠黏膜生长，而小剂量喂养组，喂养量仅有每日液体量的10%可以显著诱使胃肠动力类型的成熟，小剂量肠道内喂养是通过促使胃肠动力类型的成熟改善喂养不耐受的。Hay [13]总结微量喂养应用的优点：缩短过渡到全肠道喂养的时间，体重增长快，喂养不耐受减少，光疗减少，增加血清胃泌素水平，促进小肠功能成熟，降低胆红素浓度，缩短住院时间，且比较安全，不增加NEC发生率。但是微量喂养在一些情况下仍需谨慎，如肠低氧或肠血流减少，常见的有围生期窒息，持续严重的低氧血症、低血压，舒张期肠血流减少(动脉导管未闭等)。 3.1.2 水解配方奶 目前早产儿喂养的奶源有母乳、强化母乳、早产儿配方奶、液体配方奶、部分水解配方奶、深度水解配方奶及氨基酸奶粉，在喂养不耐受时首推母乳和强化母乳。目前，对于部分水解配方奶、深度水解配方奶及氨基酸奶粉的研究亦比较多。一项双盲随机对照研究指出，早产儿使用液体配方奶的喂养不耐受的发生率显著升高，使用液体配方奶喂养的早产儿平均空腹胃液pH值显著降低，而餐后胃内pH值显著升高，液体配方奶喂养的早产儿恢复出生体重的时间延长[14]。而水解奶粉可以显著改善早产儿喂养耐受性，与早产儿标准配方奶相比可以使VLBW更快地建立全肠道喂养[15]。近期的一项研究指出，在胎龄≤33周的喂养不耐受和有胃食道反流的早产儿使用深度水解奶粉，可以减低食管的酸暴露[16]。另一项研究指出，有宫内发育迟缓的VLBW，在有严重喂养不耐受时，短期使用氨基酸奶粉是安全和有效的；使用氨基酸奶粉可以使胃潴留量明显减少[17]。 3.2 药物治疗 3.2.1 胃肠动力药 目前在喂养不耐受中研究比较多的是胃肠动力药，如红霉素类、西沙比利等。(1)红霉素类：红霉素是胃动素受体的激动剂，目前关于红霉素类对早产儿喂养不耐受的研究比较多，但是使用的剂型、剂量相差比较大，且治疗效果各异。2008年一项对小剂量[3～12 mg/(kg·d)]和大剂量红霉素[>12 mg/(kg·d)]治疗和预防早产儿喂养不耐受的荟萃分析指出，没有足够的证据证明小剂量和大剂量红霉素治疗和预防早产儿喂养不耐受的效果[18]。近期有研究采用中等剂量红霉素(5 mg/kg，每6小时一次)治疗生后14 d以后的VLBW早产儿喂养不耐受，结果显示红霉素口服治疗VLBW早产儿喂养不耐受是有效和安全的，且没有发现与红霉素治疗相关的不良反应，治疗组肠外营养相关的胆汁淤积和NEC的发生率显著降低，而在脓毒症、支气管肺发育不良、视网膜病变等方面两组无显著差异[19]。同年另一项采用红霉素12.5 mg/(kg·d)对VLBW早产儿喂养耐受性的研究亦指出，口服红霉素在促进肠道喂养方面作用显著[20]。除红霉素外有使用50 mg/(kg·d)琥乙红霉素治疗早产儿喂养不耐受，结果表明在<32周早产儿，体重增长较对照组快，但在>32周早产儿，治疗组和对照组无差异[21]。编辑版word

近年还有研究应用克拉霉素(7.5 mg/kg，每12小时一次)治疗VLBW早产儿喂养不耐受，治疗组喂养耐受性显著改善，但是治疗组达到全肠道喂养的时间与对照组无显著差异[22]。目前仍没有足够的证据来表明红霉素类药物的剂量和确切的疗效，今后仍需要更多前瞻性的随机对照研究来明确红霉素类治疗喂养不耐受的剂量范围和疗效。(2)西沙比利和吗叮啉：国际上对这两种胃肠动力药在早产儿喂养不耐受的研究相对比较少，早期的研究指出，西沙比利对幽门肌肉厚度、幽门管长度的影响较显著，致使胃潴留量增多，因而不建议在早产儿喂养不耐受中使用西沙比利[23]。一项对早产儿使用吗叮啉的研究表明，吗叮啉可以明显缩短胃排空时间[24]。 3.2.2 谷氨酰胺 动物实验表明，给予慢性腹泻的新生鼠补充谷氨酰胺可促进肠内隐窝细胞增殖，使肠黏膜修复加快[25]。有临床研究表明，谷氨酰胺肠内供给并不能改善VLBW早产儿的喂养耐受性，但是感染的病死率显著降低[26]。近期的一项前瞻性随机试验表明：VLBW肠内补充谷氨酰胺是安全的，且明显降低生后几天或几周内喂养不耐受的风险，发生NEC、肠穿孔、革兰阴性菌败血症的风险有减低的趋势[27]。 3.2.3 益生菌和益生元 (1)益生菌：微生物调节肠黏膜防御屏障的基因表达、血管生长、促进肠道发育成熟，支持正常的消化功能，肠道细菌有免疫调节功能，影响机体对免疫、炎症、过敏的反应。发生NEC的患儿肠道微生物群中细菌多样化明显不足，出现致病菌，缺少保护性细菌[28]。Bernardo等[29]对益生菌预防早产儿NEC发生的荟萃分析指出，益生菌组NEC发生率及病死率减低，脓毒症发生率有减低趋势，比对照组恢复胃肠喂养的时间平均提前3 d。一项长达8年的回顾性研究表明，在VLBW早产儿中使用益生菌(嗜热链球菌、婴儿双岐杆菌、分叉双歧杆菌)预防NEC是安全的，没有发生相关益生菌菌株引起的感染[30]。益生菌在早产儿的常规临床治疗中，特别是在早产儿喂养耐受性和预防NEC方面可能会广泛应用。当然最理想的益生菌菌种、剂量，何时开始益生菌的治疗仍需要进一步的研究。 (2)益生元：临床研究指出，益生元低聚糖可以调节胃电活动和胃排空，益生元组胃电图记录胃推进运动是对照组的2倍，胃排空的时间比对照组快30%，可能改善早产儿的喂养耐受性[31]。 3.3 其他治疗 3.3.1 甘油等促进排泄 有研究表明：在<1 500 g早产儿早期使用甘油泻剂促使胎粪的排出，可以改善患儿喂养耐受性，使早产儿达到全肠道喂养的时间显著缩短，并且该效果在<1 000 g的早产儿中更加明确，研究组胎粪的首次排出时间明显早于对照组，脓毒症的发生率亦明显降低[32]。而另一项研究指出，在胎龄≤32周或出生体重<1 500 g的早产儿中使用甘油通便，胎粪排尽时间较早，但没有缩短到达全肠道喂养的时间，对喂养不耐受的改善效果不明确[33]。目前临床上对早产儿使用甘油或生理盐水灌肠促进胎粪排泄比较常见，但是通便时使用的剂型、剂量各不相同，且对通便与喂养耐受性方面的系统研究较少，今后应加强对早产儿通便的剂型、剂量及对喂养耐受性相关的研究。 3.3.2 洗胃 Ameta等[34]研究指出对于羊水胎粪污染的新生儿，可采用生理盐水洗胃，但是这一方法并不能显著减少喂养不耐受的发生。 随着早产儿发生率及成活率的上升，随之而来的是早产儿营养及预后问题，生长受限是早产儿目前面临的一个重大问题，生长受限会影响远期身高、器官发育，神经系统中神经元及树状突触数量减少，对以后的行为和认知产生影响，因而早期早产儿的营养、早产儿喂养不耐受的预防及治疗相当重要。目前，迫切希望能有一个系统的早产儿喂养不耐受的预防和