上市后再评价国内医药销售新模式

上市后再评价-国内医药销售新模式

一、药品上市后再评价定义

根据药学的最新学术水平, 从药理学、药剂学、临床医学、药物流行病学、药物经济学及药物政策等主要方面, 对已正式批准上市的药品在社会人群中的疗效(有效性)、不良反应(安全性)、用药方案、稳定性及经济学等是否符合安全、有效、经济的合理用药原则作出科学的评议和估计。

二、上市后再评价的必要性

上市前临床研究的局限

1、病例数太少、有效的可评价数据太少

2、研究时间太短、与上市后销售时间间隔太久远

3、试验对象年龄范围太窄、用药人群太窄

4、对象条件控制太严、未考虑上市后合并疾病和合并用药等其它上市后风险

5、试验设计太单纯、以研究有效性和安全性为主要目的、充分考虑药政审批标准、未考虑上市

后确切的产品定位

对所有药品而言上市前研究都存在局限性，因为上市前药品研究、开发的水平、药品技术评价的水平和注册管理的水平，上市后药品不良反应监测的水平、药品研究与评价的水平和管理水平，科学发展的局限性，各方的责任感、公众的认知，所以企业开展上市后再评价就有严格的必要性。

当前国家食品药品监督管理局出台了一系列的政策，包括最新的举措：口服固体制剂生物等效试验审评，明显倾斜于进行与原研药品进行临床试验对比的企业产品，相对可以享受单独定价、淘汰对手、地区垄断等优势。《国家药品安全“十二五”规划》将全面提高仿制药质量作为一项重要任务，明确提出对2007年修订《药品注册管理办法》施行前批准的仿制药，要分期分批与被仿制药进行质量一致性评价，特别是已经纳入国家基本药物目录、临床常用的仿制药要在2015年前完成，未通过质量一致性评价的不予再注册，注销其药品批准证明文件。

“中国是仿制药生产大国，而仿制药也是解决公众用药可及性的重要手段，通过强化仿制药质量一致性评价，可以打破被仿制药市场垄断地位，形成有效竞争，从而降低药价，减少医疗支出。”吴浈表示，我国仿制药生产企业和品种众多，在基本药物中，仅570个化药品种就涉及到3.3万个批准文号、2400余家药品生产企业。按照《国家药品安全“十二五”规划》对仿制药质量一致性评价工作内容、工作要求和工作时限的要求，经过评价，将有一批药品因达不到要求而必须退市，触及企业的实际利益，显现出淘汰不达标药品的决心十分坚定。

据悉，目前国家食品药品监督管理局正在组织有关机构和专家研究制定仿制药质量一致性评价工作实施方案和技术要求，总的思路是坚持“三个结合”，即提高与淘汰相结合，政府引导与企业推动

相结合，全面统筹与重点推进相结合。将选择口服固体制剂作试点，探索和积累一致性评价的经验，探索评价药品临床疗效差异的办法，使仿制药质量达到被仿制药的水准。

对于口服固体制剂来说，其在体内要经过崩解、溶出、吸收等过程，溶出和吸收上的差异有可能最终影响药物的体内过程，进而导致生物利用度的改变。体外溶出度试验是一项重要质量指标，特别是对于生物药剂学BCS分类Ⅲ类（即低溶出高渗透类药物）药物来说，溶出度曲线比较是制剂间质量比较的一个简单而重要的方法。在这方面，日本人可以说走在了世界的前端，目前他们的橙皮书（日本体外溶出度试验信息库）已被SFDA药品审评中心放到官方网站供研究单位参考。过去我们的指导原则尽管也强调要比较多种溶媒中的溶出度曲线，但真正做得好的不多，业内人士建议口服固体质量一致性评价应将溶出度曲线比较作为一个重点。

上市后研究Post Market Study （简称PMS）, 国外药企开展的很广泛，对其拳头产品往往进行数万例的PMS，设计成几十个方案，不同的观察目的，不同的精细程度，既有操作严谨的国际多中心PMS，也有医药代表进行监查的主要是市场推广性质的PMS，还有鼓励研究者发起的IIS，及慈善供药EAP如Iressa Gleevec等。

跨国药企在中国也很重视PMS的发展，如今多个大公司都设立了专门进行这类试验的部门如医学事务部，市场医学部等，如杨森、阿斯利康、诺华、赛诺菲安万特等。在当今医药界整风之际，传统的市场运作方式正受到更严厉的挑战。企业和医生的沟通，交流，让医生青睐自己的产品势必会向学术推广，合理合法推广的方向发展。PMS正是举办学术会议等常规推广形式外的又一种合理合法的选择，而且如果设计的好，还可以得到有价值的研究结果。

二、上市后再评价主要有如下目的：

1.完成《药品注册管理办法》规定的Ⅳ期临床试验在广泛使用条件下考察疗效和不良反应。我国

2007年10月1日实施的《药品注册管理办法》第三十一条规定：Ⅳ期临床试验为新药上市后应用研究阶段，其目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应，评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等。上市后药物的使用人群构成较为复杂，除单一用药者外多数为合并用药。观察合并用药后药物的交叉反应；饭前、饭后服药是否会影响疗效；对合并肝、肾功能障碍的人是否依旧安全有效。（因为在上市前的临床试验中，这类患者常被排除在外）。《药品注册管理办法》中有明确规定，中药属注册分类1、2、4、5、6的新药，以及7类和工艺路线、溶媒等有明显改变的改剂型品种，应当进行Ⅳ期临床试验；化药属注册分类1和2的，应当进行Ⅳ期临床试验，至于治疗性生物制品及预防用生物制品法规则没有需要进行Ⅳ期临床试验的规定，同需设置检测期的药物种类有区别。药食字【2003】367号文（《关于药品注册管理的补充规定》）中第九条明确指出，批准注册需进行Ⅳ期临床研究的新药首次再注册时，申请人应当在药品批准文号有效期届满前6个月向省级食品药品监督管

理部门提交再注册申请，由省级食品药品监督管理部门受理后，报SFDA审批，SFDA在100个工作日内完成再注册的审批工作，故法规中Ⅳ期临床试验的进行时间应在新药批准生产之日起四年零六个月内完成。

2.探索性研究：包括个例的临床研究和IIS（Investigator initiated study），预试验等，可

以为更大规模、更严谨的IV期临床研究提供初步的临床数据

3.增加适应症, 起到注册临床研究的作用

4.研究药品新的使用剂量，新的使用方法，新的合并用药方案

5.流行病学研究和药物经济学研究，有些药品的特殊性可以吸引大牌专家开展再评价研究

6.初期产品的临床推广应用，后期寻找产品的新卖点，新学术推广方向

7.取得评价新产品的大样本资料,以便产品更广泛的被接受和使用起到市场推广、增加医生经验

和用药习惯，增加医生对药物的信心

8.与竞争对手比较

9.转OTC

10.申请中药保护品种

11.影响股票价格、上市、融资等战略行为。可靠的阳性试验结果的发布，可以极大增强投资者的

信心

三、上市后再评价临床相关案例

案例1 某心血管系统药以大型IV期多中心临床试验的结果成功获得FDA对其新适应症的批准。

案例2 某消化系统药以大型IV期多中心临床试验的结果和上市后数据成功获得转OTC的申请。

案例3 某PPI采用大规模IV期试验纳入全国200多家医院，使得该药很快被医生熟悉，并且迅速打进多数医院，较常规快了1年达到进院数量的目标。

案例4 规模达9000多例的ATAC试验成功推翻Tamoxifen在乳腺癌一线治疗中的金标准地位，使得新药Arimidex得到医生认可其一线治疗中的作用，建立新的医疗标准，改变临床医生的用药习惯，使得Arimidex市场销售迅猛增长。

案例5大量的EAP（慈善供药计划）和IIS研究（药厂支持，由研究者出面发起的研究，也属于IV期临床研究）为临床医生积累了使用某种新药的经验，使得该药迅速打开局面占领市场，并且积累数据，为今后更大规模的研究提供数据。如Gefitinib，Gleevec，Velcade等创新药都进行着大量类似的研究。

案例6某制药公司拳头产品IV期临床体现出来的肯定的药用价值得到发报后大幅度提升公司股价。对国内药厂而言，比如一个仿制药如阿托伐他汀，如果能做一个大型的严谨的多中心IV期试验和原研厂的进口药进行对照，如果没有显著差异，甚至某些方面更好，则可以发布该报告，既可以起

到推动销售的作用，也可能影响公司股票升值。对某些复方制剂，如果有大型IV期试验证实比传统单方药品有优势也能达到这样的效果。

案例7以赫斯特·马力昂·罗素公司于1985年在美国上市的特非那定( terfenadine, seldane)为例, 上市初就已经发现, 其与某些可以延缓其排泄的药物同时使用, 或者有肝脏疾病的患者使用时, 可以引起致命性的心律失常; 但由于该药是当时唯一不引起嗜睡的抗组胺药, 因而未从市场撤出。然而, 当非索非那定上市后, 由于该药疗效与特非那定相同; 但不具有潜在的致命性心脏损伤的风险, 就完全替代了特非那定。于是本品于1998年在美国撤市。

案例8在Erresa进行治疗非小细胞肺癌的上市后再评价后发现,Erresa对亚裔女性腺癌疗效显着, 但对欧美人群疗效不佳。这就显示该药物的疗效存在显着的种族差异和性别差异, 因此, 有时可以将肿瘤分子标志和基因组学研究视为药物个性化治疗的依据。

案例9氟卡尼上市后进行的大样本病例随机、双盲、对照的抗心律市场试验，结果显示，在治疗心室早搏患者时，氟卡尼治疗组的猝死率和死亡率是安慰剂对照组的3倍，而在此之前它一直是医学界用来治疗心律失常的常用药。[1]

案例10 2000年通过对肝素治疗缺血性脑卒中各种中风的治疗无效，随后，国际上对20000例中风患者进行的RCT（随机对照试验）研究结果表明，肝素对治疗中风无效，且会增加颅内出血或其他大出血的风险。[1]

案例11巴西卫生部增运用成本—效果法分析将选择性5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）引入巴西国家药品目录后所产生的经济学影响，通过评价抑制剂、5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂和三环类抗抑郁药，三种药物在治疗重型抑郁症的6个月治疗期间的成本—效果分子，发现抑制剂与其他两种药物相比更具有成本—效果优势，每年因此大约可节约1亿雷亚尔。[1] 本公司成功案例

1.金天格胶囊

金天格胶囊由金花企业（集团）股份有限公司西安金花制药厂生产，其组成为人工虎骨粉，具有健骨作用，用于腰背疼痛、腿脚痰软、下肢痿弱、步履艰难等症状的改善。该项目为我公司在2008年-2009年开展的一个四期临床试验项目，牵头单位为北京大学人民医院。目前该药厂的另一个项目通栓救心片二期，也在由我公司操作。

2.吉非替尼

该项目是由研究者发起的临床科研项目，但是按照Global试验的标准进行操作的。吉非替尼，是一种选择性表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂，适用于治疗既往接受过化学治疗或不适于化疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)。发起人兼PI为广东省人民医院肿瘤防治中心的吴一龙教授，申办方为广东省临床试验协会，牵头单位为广东省肺癌研究所、广东省人民医院，投资方为

阿斯利康制药有限公司。

四、上市后临床操作特点

上市后临床灵活性很大，但是不能违背基本的GCP原则，即需要EC批准和管理，要设计合理的方案、制作CRF和知情同意书，要选择有影响力的PI，有监查员监查，数据需要核对，SAE该怎么报就怎么报。

研究在多家医院进行，多中心临床试验；

病例数多，并扩大人群范围；

药品疗效研究主要选用盲法随机对照临床试验；

试验中不依从的病例，应重点关注原因，并纳入安全性统计；

统计方案是药品上市后临床试验的重点；

伦理学同样是试验前的考核项目；

根据试验设计，市场效益和投资及公司预计的PMS，公司可以考虑对一个拳头产品设计多个PMS：如对某降压药，可以设计和钙拮抗剂对照，200例；和ACEI对照 200例；和ATII类药对照 100例；用于老年患者 100例；和利尿剂联合 200例；和降糖药联合，观察对糖尿病人的疗效和安全性；和将血脂药联合观察对冠心病人的效果等对其中市场前景较好，信心较足的试验，优先度较高，可以设计较多的病例，采用专业的监查员来管理试验，药品免费提供，做出治疗较高的数据到高水平杂志发表。尤其是中药，如果设计成和主流西药相对照的严谨的试验，而且有严格的监查和突出的效果，完全可以在有代表性的国际医学杂志发表，提高厂家和医生的影响力，提高世界对中药的认可。

产品推广，这应该算是药物上市后再评价的一个隐形层面上的优势。在谈这个问题之前我们先看看目前医药政策下的医药企业营销模式现状及问题。我国医药企业营销模式的选择，是基于营销渠道管理基础理论的系统框架结合行业和企业的主客观因素而确定的。从运作主体上的不同，大多数企业都选择代理模式或自主经营模式中的一种。

在中国的医药行业中，代理制已经成为一种颇具中国特色，且比较符合国情的医药营销模式。代理制中的最常见的是医药大包。这种模式在过去几年发展迅速，大大加速了我国新特药品普及和流通的速度。

但是，大包模式存在着很多问题，如：1）代理商素质的良莠不齐导致了市场的无序混乱；2）层层分包使得药品价格攀升，医疗成本增加，出现“老百姓看病难”的现象；3）代理商以经济利益驱动临床医生不合理用药，额外增加看病成本等。4）国家开始核查出场价格后，这种模式会逐渐式微。自营模式或许不会存在上述问题，但许多中小型生产企业对自营模式却是望尘莫及。自营模式要求企业具用相当的规模、庞大的销售队伍和遍布全国的市场网络；同时也要承担相当大的管理成本、经营风险、财务票据处理风险。

随着我国人口老龄化日益加剧、人民医疗需求不断增加的现状，医疗体制改革不断推进。政府推行“全民医改”政策，颁布基本药物制度实现全民医保、实行药品出厂价格核查控制药品降价、打击商业贿赂、抑制不合理用药等措施充分显示了国家整顿医药市场的决心。中国医药企业的医药营销如何在严峻的形势下寻找一条科学发展的道路迫在眉睫。

在这种背景下，借势上市后再评价的机会做药品市场推广是目前CRO公司和制药企业达成共识的交点。有些人士把它叫做“促销型四期”，虽然概括的不是很全面但是却很贴切，它可以超越药品传统营销方式所达到的结果，因为临床试验基础上的药品推广更据科学性和可信性，更直接的将治疗效果传递给患者。同时医生的角色也不会像以前一样处于一种尴尬的低位，他可以站在科学的角度去引导患者用药，从而达到推广目的。

合同销售组织（Contract Sales Organization，CSO）是近年来国外颇受欢迎的商业机构组织，它为客户公司在产品和/或服务的销售和市场营销方面提供全面的专业帮助。其服务对象为制药，生物科技，医疗等领域。CSO在国外受到欢迎的原因是因为他们可以围绕企业的核心竞争力为雇主量身打造方案，在中国，新医改及核查出厂价格的大环境下，在未来的发展中，CSO模式对于中国制药企业的良性发展有着极其重要的借鉴作用。我认为临床研究组织（CRO）应该是CSO在其大领域下的一个特定领域里的一种模式。我们完全可以打破这种模式，去寻求特定领域外的商机。CSO可以围绕企业的核心竞争力为雇主量身打造方案，包括

产品的销售定位

团队的激励机制计划

技术支持中心

人员培训

产品管理

CSO可以提供同时多个品种的市场推广工作，包括

产品定位推广

区域市场快速铺盖

医院开发

培训

替制药企业分担风险，协助企业处理产品相关各类公关事务。

Advoos作为合同销售组织见的创新者，提供综合的咨询服务，这些服务也可以单独提供，或者作为整合组件的部分予以提供。每个咨询安排都是定制的，以符合/满足每个客户的目标。专门知识的咨询领域包括：

策略分析

市场渗透

部署销售人员

目标市场选择

合同签订

调用旋转

奖励模型

培训

在CSO众多的服务项目里我们完全可以借鉴一下，来完善或增加我们的服务项目。比如我们可以在上市后再评价的基础上为客户制定产品的销售定位，还可以利用我们的专家资源为客户做技术支持等等。对另一些优先度不是很高的PMS则可以药品不免费，也不必找专业的监查员，只要对医药代表进行必要的培训，进行有效的监控和指导，有效的项目管理，厂家认为代表能达到对做这个试验所要求的资历是完全可以让代表进行监查。即便是跨国药企也有很多这样操作。这样代表也能增加技能，而且增加和医生正当接近的机会。这样的试验费用较低，质量要求不必太高，可以在普通三甲医院广泛进行，便于试验广泛铺开，占领市场。