恶性肿瘤靶向治疗ppt课件

Inhibitor,TKIs）。与EGFR的ATP激酶结合位点上的三 磷酸腺苷竞争，阻断其酪氨酸激酶活性，进而阻断 EGFR的信号传导通路。 2002年7月，美国FDA批准吉非替尼单药治疗铂类 和多西紫杉醇治疗失败的局部晚期或转移性非小细胞 肺癌（NSCLC）。
该药全球已超过10万例报告，为肿瘤生物靶向治疗中 较为成熟者：
恶性肿瘤靶向治 疗的进展
肿瘤靶向治疗的基本概念
依据已知肿瘤发生中设及的异常分子和基因，设计 针对这些特定分子和基因靶点的药物，选择性杀伤肿瘤细 胞。这种治疗方法称为肿瘤药物的分子靶向治疗
（Molecular targeted therapy）。
药物靶向治疗的效果取决于靶向药物的自身特性和肿 瘤内是否存在靶向药物作用的分子靶点及其异常状态。
2. 与安慰剂相比，Erlotinib在生存期上有优势，且对非
东方人、男性、吸烟者、鳞癌都有效，受食物动力学影响。 3. 2004年11月18日，美国FDA正式批准埃罗替尼上市用于 治疗至少接受过一种化疗失败的局部进展期或转移性NSCLC
国际多中心Ⅲ期临床试验PA.3显示, Erlotinib与GEM合用

是一种2-苯胺嘧啶的衍生物，是与ATP 相关的选择性Bcr-Abl酪氨酸激酶选择性抑制 剂，能够与Abl激酶上的ATP结合位点相互作用，
从而阻止下游蛋白的磷酸化，用于治疗慢性粒
细胞白血病（CML），单药有效率98%。
2001年5月10日，美国FDA批准伊马替尼治 疗Bcr-Abl基因错位的慢性粒细胞白血病 （CML）。2002年2月，美国FDA批准伊马替尼
理想的肿瘤靶点具有以下特点：
①是一种对恶性表型非常重要的大分子
②在重要的器官和组织中无明显表达
③具有生物相关性
④能在临床标本中重复检测
⑤与临床结果具有明显相关性
分子靶向药物的共同特点
①具有调节作用和细胞稳定作用
②临床治疗不一定需要达到剂量毒性（DLT）和最大耐
受量（MTD） ③毒性作用和临床表现与细胞毒药物有很大区别 ④直接针对引起癌变分子机制，比传统化疗更有选择 性和有效性 ⑤与常规治疗（化疗、放疗）合用，常有更好的疗效
1.与化疗合用不增加疗效和生存期，适用于晚期 NSCLC的二、三线治疗 2. 对东方人、女性、腺癌（尤其是细支气管-肺泡 癌）、不吸烟者疗效较好
3.对NSCLC脑转移患者有效，不受食物动力学影响。
4.对晚期头颈部鳞癌EGFR高表达患者，一线临床获 益率45%，二线为25%。 5.Gefitinib联合FOLFOX4治疗难治性晚期大肠癌,有 效率23%。
治疗晚期胰腺癌，临床获益率57.5%，PFS 3.75月,OS 6.37月,
均优于单用GEM(49.2%,3.55月,5.91月), EGFR表达状态对治 疗结果无影响， GEM+Erlotinib现已成为晚期胰腺癌的标准治疗方案,这是 首次证实EGFR酪氨酸激酶抑制剂联合化疗比单纯化疗更有效。
Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂
甲磺酸伊马替尼（Imatinib,mesylate，STI571) ： 商品名：格列卫（美国称Gleevec，欧洲称Glivec） 生产商：瑞士诺华（Novartis）
是一种2-苯胺嘧啶的衍生物，是与ATP 相关的选择性Bcr-Abl酪氨酸激酶选择性抑制 剂，能够与Abl激酶上的ATP结合位点相互作用， 从而阻止下游蛋白的磷酸化，用于治疗慢性粒 细胞白血病（CML），单药有效率98%。
分子靶向药物的范畴
①信号转导抑制剂 ②肿瘤血管生成抑制剂 ③单克隆抗体 ④基因治疗 ⑤抗肿瘤疫苗
主要分子靶向药物的分类
⒈ 小分子表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂： 吉非替尼（Gefitinib）、埃罗替尼（Erlotinib）等。 ⒉ 抗EGFR的单抗：西妥昔单抗（Cetuximab）、帕尼单抗（Panitumumab）、 Matuzumab(EMD 72000)。 ⒊ 抗Her-2的单抗：曲妥珠单抗（Trastuzumab）。 ⒋ Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂：伊马替尼（Imatinib）、尼洛替尼 （Nilotinib）、达沙替尼（Dasatinib）。 ⒌ 抗血管内皮生长因子受体（VEGFR）的单抗：贝伐单抗（Bevacizumab） ⒍ 抗CD20的单抗：利妥昔单抗(Rituximab)。 ⒎ IGFR-1激酶抑制剂：NVP-AEW541。 ⒏ mTOR激酶抑制剂：Temsirolimus(CCI-779)、Everolimus(RAD-001)。 ⒐ 泛素-蛋白酶体抑制剂：硼替佐米（Bortezomib）。 ⒑ 其他：Aurora激酶抑制剂、组蛋白去乙酰化酶（HDACs）抑制剂等。 ⒒ 多靶点抑制剂：舒尼替尼（Sunitini）、索拉非尼（Sorafinib）、拉帕 替尼（Lapatinib）、范德他尼(Vandetanib)等。
表皮生长因子受体
（Hunman Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR） 小分子酪氨酸激酶抑制剂
吉非替尼（Gefitinib，ZD 1839） 商品名：易瑞沙（Irressa） 生产商：英国阿斯利康（AstraZeneca）
苯胺喹唑啉化合物，是一种表皮生长因子受体 （EGFR）小分子酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine Kinase
埃罗替尼（Erlotinib, OSI-774)
商品名：特洛凯（Tarceva）
生产商：瑞士豪夫迈·罗氏 F.Hoffmann-La Roche
1. 是第一个被证实能够延长肿瘤患者生存的表皮生长因子 受体（EGFR）小分子酪氨酸激酶抑制剂，以喹唑啉为基础药 物，通常对EGFR基因多倍体或扩增者疗效更佳。
治疗胃肠道间质瘤（GIST）。该药是靶向治
疗最早也是最成功的范例 。
GIST的组织病理学: 诊断应用的生物学 标记
GIST 表达
– CD117 (c-Kit 酪氨酸激酶受体) • 阳性率 >95% – CD34 (间质/造血前体细胞标记 物) • 阳性率 60% － 70% – 波形蛋白及平滑肌肌动蛋白 • 阳性率 15% － 60% GIST 不表达 – 结蛋白 CD117 (c-Kit)–阳性 – S-100