免疫检查点阻断抗体副作用的处置
(2020年整理)免疫检查点抑制剂的免疫相关不良反应及管理.ppt
毒性管理的一般方法
美国临床肿瘤学会（ASCO）召集多个领域的专家，主要对2000~2017年发表的指南、 系统综述以及荟萃分析、随机对照试验和病例系列进行系统评估，制定临床实践指南。 由于缺乏免疫相关不良事件管理的高质量证据，因此所有推荐均基于专家共识：
• 虽然不良事件管理因器官系统而异，但ICPi治疗应密切监测1级毒性（神经学、 血液学和心脏毒性除外）。
免疫相关不良反应（irAEs）的缓解时间
免疫相关不良反应的发生时间不尽相同，但大体都在1-6个月内出现，但 大部分免疫相关不良反应是可逆的。
免疫相关不良反应（irAEs）的处理
免疫相关不良反应的缓解率差别巨大，与及时的预防、治疗关系密切。 irAE分级一般临床分为4级。通常需要停药，并给予激素及免疫相关的抑制剂去处理。
免疫相关不良反应（irAEs）的出现时间
对于不同部位的免疫相关毒性的出现似乎有规律可循，毒性作用出现时间一 般来说为：皮肤＞胃肠炎＞肝脏＞肺炎＞内分泌＞肾脏毒性。皮肤毒性通常 用药后2-3周开始出现，胃肠道毒性通常用药后5周左右出现，肝脏和内分 泌毒性通常用药后6-7周出现。但大多数副作用不会在治疗的前四周出现。
• 大多数2级毒性患者可能需要暂停ICPi治疗，直至症状恢复至1级毒性或更低。 • 3级毒性通常需要暂停ICPi治疗，开始进行高剂量皮质类固醇治疗（强的松1〜2
mg/kg/d或甲泼尼龙1〜2 mg/kg/d）。 • 某些难治性患者可能需要英夫利昔单抗或其他免疫抑制剂治疗。 • 4级毒性患者应永久性中断ICPi治疗（激素替代治疗控制的内分泌疾病除外）
• 3或4级（重度或危及生命）免疫介导毒性患者应永久停用检查点抑制剂治疗。应给予高剂量皮质 激素（强的松1〜2mg/kg/d或同等剂量甲强龙）治疗。症状消退至1级或更低时，至少在一个月内 逐渐减量类固醇。
肝癌免疫检查点抑制剂治疗相关不良反应及处理
!()*+!肝癌免疫检查点抑制剂治疗相关不良反应及处理王汉萍北京协和医院呼吸与危重症医学科，北京１００００５摘要：免疫检查点抑制剂（ＩＣＩ）通过增强机体自身的抗肿瘤免疫来治疗肝癌，已经成为肝癌领域的重要治疗手段。
但是，ＩＣＩ激活抗肿瘤的同时，也会带来一系列特殊的毒副作用，即免疫相关不良反应（ｉｒＡＥ）。
随着ＩＣＩ的广泛使用，ｉｒＡＥ已经成为临床实践种的一项重大挑战。
ｉｒＡＥ潜在的疾病谱广泛，包括７０多种不同的病理状态，其中程序性死亡受体１（ＰＤ－１）／程序性死亡受体配体１（ＰＤ－Ｌ１）抑制剂相关的ｉｒＡＥ最常见的类型为皮肤毒性、内分泌系统毒性、肺炎以及消化道毒性等，罕见的ｉｒＡＥ包括中枢神经系统和心血管、肾脏、血液系统等。
ｉｒＡＥ疾病谱的广泛性要求对其进行多学科的协作管理，目前国内外也已经有多个学术机构或平台制定了多个ｉｒＡＥ管理相关的指南。
然而，ｉｒＡＥ的管理目前尚缺乏高级别前瞻性试验结果的支持，在临床上也体现出不同于各系统原有免疫病的特点，尚需进一步优化其管理。
本文对于肝癌免疫治疗中出现ｉｒＡＥ的流行病学、风险及预测因素、各系统ｉｒＡＥ的临床特点、治疗及管理注意事项等各个方面进行详细阐述。
关键词：肝肿瘤；免疫抑制剂；药物相关性副作用和不良反应ＡｄｖｅｒｓｅｒｅａｃｔｉｏｎｓａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｉｍｍｕｎｅｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔｉｎｈｉｂｉｔｏｒｉｎｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｌｉｖｅｒｃａｎｃｅｒａｎｄｒｅｌａｔｅｄｔｒｅａｔｍｅｎｔｍｅａｓｕｒｅｓＷＡＮＧＨａｎｐｉｎｇ．（ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＲｅｓｐｉｒａｔｏｒｙａｎｄＣｒｉｔｉｃａｌＣａｒｅＭｅｄｉｃｉｎｅ，ＰｅｋｉｎｇＵｎｉｏｎＭｅｄｉｃａｌＣｏｌｌｅｇｅＨｏｓｐｉｔａｌ，Ｂｅｉｊｉｎｇ１００００５，Ｃｈｉｎａ）Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ：ＷＡＮＧＨａｎｐｉｎｇ，ｗａｎｇｈｐ＠ｐｕｍｃｈ．ｃｎ（ＯＲＣＩＤ：００００－０００３－３５４０－２２８０）Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｉｍｍｕｎｅｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ（ＩＣＩｓ）ｅｘｅｒｔａｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｅｆｆｅｃｔｏｎｌｉｖｅｒｃａｎｃｅｒｂｙｅｎｈａｎｃｉｎｇｔｈｅｂｏｄｙ’ｓａｎｔｉ－ｔｕｍｏｒｉｍｍｕｎｉｔｙａｎｄｈａｖｅｂｅｃｏｍｅａｎｉｍｐｏｒｔａｎｔｔｒｅａｔｍｅｎｔｍｅｔｈｏｄｉｎｔｈｅｆｉｅｌｄｏｆｌｉｖｅｒｃａｎｃｅｒ．Ｈｏｗｅｖｅｒ，ｗｈｉｌｅＩＣＩｓａｃｔｉｖａｔｅｔｈｅａｎｔｉ－ｔｕｍｏｒｉｍｍｕｎｉｔｙ，ｔｈｅｙａｌ ｓｏｂｒｉｎｇａｓｅｒｉｅｓｏｆｓｐｅｃｉａｌｔｏｘｉｃａｎｄｓｉｄｅｅｆｆｅｃｔｓ，ｉ．ｅ．，ｉｍｍｕｎｅ－ｒｅｌａｔｅｄａｄｖｅｒｓｅｅｖｅｎｔｓ（ｉｒＡＥｓ）．ＷｉｔｈｔｈｅｗｉｄｅａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｏｆＩＣＩｓ，ｉｒＡＥｓｈａｖｅｂｅｃｏｍｅａｍａｊｏｒｃｈａｌｌｅｎｇｅｉｎｃｌｉｎｉｃａｌｐｒａｃｔｉｃｅ．ＳｕｃｈｉｒＡＥｓｈａｖｅａｗｉｄｅｐｏｔｅｎｔｉａｌｄｉｓｅａｓｅｓｐｅｃｔｒｕｍａｎｄｉｎｃｌｕｄｅｍｏｒｅｔｈａｎ７０ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌｓｔａｔｅｓ，ａｎｄｔｈｅｍｏｓｔｃｏｍｍｏｎｔｙｐｅｓｏｆｉｒＡＥｓａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓａｒｅｓｋｉｎｔｏｘｉｃｉｔｙ，ｅｎｄｏｃｒｉｎｅｔｏｘｉｃｉｔｙ，ｐｎｅｕｍｏｎｉａ，ａｎｄｄｉｇｅｓｔｉｖｅｔｒａｃｔｔｏｘｉｃｉｔｙ，ｗｈｉｌｅｒａｒｅｉｒＡＥｓｉｎｃｌｕｄｅｔｈｅｔｏｘｉｃｉｔｙｏｆｔｈｅｃｅｎｔｒａｌｎｅｒｖｏｕｓｓｙｓｔｅｍａｎｄｔｈｅｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ，ｒｅｎａｌ，ａｎｄｂｌｏｏｄｓｙｓｔｅｍｓ．ＴｈｅｗｉｄｅｄｉｓｅａｓｅｓｐｅｃｔｒｕｍｏｆｉｒＡＥｓｒｅｑｕｉｒｅｓｍｕｌｔｉｄｉｓｃｉｐｌｉｎａｒｙｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｖｅｍａｎａｇｅｍｅｎｔ，ａｎｄａｔｐｒｅｓｅｎｔ，ｍａｎｙａｃａｄｅｍｉｃｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎｓｏｒｐｌａｔｆｏｒｍｓｉｎＣｈｉｎａａｎｄｇｌｏｂａｌｌｙｈａｖｅｆｏｒｍｕｌａｔｅｄｖａｒｉｏｕｓｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓｆｏｒｉｒＡＥｍａｎａｇｅｍｅｎｔ．Ｈｏｗｅｖｅｒ，ｔｈｅｍａｎａｇｅｍｅｎｔｏｆｉｒＡＥｓｃｕｒｒｅｎｔｌｙｌａｃｋｓｔｈｅｓｕｐｐｏｒｔｏｆｔｈｅｒｅｓｕｌｔｓｏｆｈｉｇｈ－ｌｅｖｅｌｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅｔｒｉａｌｓ，ａｎｄｔｈｅｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓｏｆｉｒＡＥｓａｒｅｄｉｆｆｅｒｅｎｔｆｒｏｍｔｈｅｏｒｉｇｉｎａｌｉｍ ｍｕｎｅｄｉｓｅａｓｅｓｏｆｖａｒｉｏｕｓｓｙｓｔｅｍｓ；ｔｈｅｒｅｆｏｒｅ，ｉｔｓｍａｎａｇｅｍｅｎｔｎｅｅｄｓｔｏｂｅｆｕｒｔｈｅｒｏｐｔｉｍｉｚｅｄ．ＴｈｉｓａｒｔｉｃｌｅｅｌａｂｏｒａｔｅｓｏｎｔｈｅｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙｏｆｉｒＡＥｓｉｎｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙｆｏｒｌｉｖｅｒｃａｎｃｅｒ，ｒｅｌａｔｅｄｒｉｓｋａｎｄｐｒｅｄｉｃｔｉｖｅｆａｃｔｏｒｓ，ｃｌｉｎｉｃａｌｆｅａｔｕｒｅｓｏｆｉｒＡＥｓｉｎｖｏｌｖｉｎｇｄｉｆｆｅｒｅｎｔｓｙｓｔｅｍｓ，ａｎｄｐｒｅｃａｕｔｉｏｎｓｆｏｒｔｒｅａｔｍｅｎｔａｎｄｍａｎａｇｅｍｅｎｔ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ＬｉｖｅｒＮｅｏｐｌａｓｍｓ；ＩｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓｉｖｅＡｇｅｎｔｓ；Ｄｒｕｇ－ＲｅｌａｔｅｄＳｉｄｅＥｆｆｅｃｔｓａｎｄＡｄｖｅｒｓｅＲｅａｃｔｉｏｎｓＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００１－５２５６．２０２２．０５．００３收稿日期：２０２２－０３－０９；录用日期：２０２２－０４－１１通信作者：王汉萍，ｗａｎｇｈｐ＠ｐｕｍｃｈ．ｃｎ１ 概述免疫检查点抑制剂（ｉｍｍｕｎｅｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ＩＣＩ）通过阻断免疫检查点来激活机体的抗肿瘤免疫反应。
免疫检查点抑制剂毒性的几个问题
免疫检查点抑制剂毒性的几个问题在过去的十年里，免疫治疗从根本上改变了实体瘤和血液瘤的治疗格局。
阻断免疫检查点受体CTLA-4、PD-1及其配体PD-L1的单克隆抗体已显示出对多种肿瘤类型的广泛活性，使许多患者的生存期延长，甚至持久缓解。
然而，尽管免疫检查点抑制剂（ICIs）具有巨大的潜力，但它们的成功在一定程度上受到各种炎症毒性的限制，这些毒性统称为免疫相关不良事件（irAE）。
这些毒性可能导致治疗延迟和中断，在极少数情况下可能危及生命。
与化疗和靶向治疗诱导的不良事件相比，irAE的严重程度和时间都很难预测。
因此，了解驱动irAE的分子和细胞机制显然非常重要。
在此，我们针对ICIs炎症毒性的几个问题进行探讨，对这些问题的回答将加深我们对irAE发病机制、治疗方法和一些尚未解决的主要问题的理解。
这些会有助于更好地预测毒性，并开发出针对这些毒性的优化疗法，避免干扰抗肿瘤免疫。
ICI如何影响irAE的发展？CTLA-4和PD-1/PD-L1在免疫调节中具有非常不同的作用。
CTLA-4是抗原呈递细胞（APC）上表达的共刺激蛋白B7-1和B7-2的诱饵受体，阻止B7与T细胞上的共刺激受体CD28相互作用。
因此，CTLA-4减少了幼稚T细胞的激活，也可能干扰炎症组织中T细胞的持续刺激。
CTLA-4也在调节性T细胞（Tregs）上高表达，诱导DC细胞耐受，后者通过IDO进一步抑制T细胞的能力。
PD-1是一种T细胞激活后表达的抑制性受体，在重复刺激后表达水平最高。
PD-1在与其配体PD-L1或PD-L2结合后，通过激活SHP-2磷酸酶直接抑制TCR 和CD28信号传导。
irAE的分布、严重程度和频率显然与所使用的ICI类别有关。
在大多数情况下，CTLA-4阻断比PD-1阻断导致更严重和更频繁的毒性。
特别是，CTLA-4阻断剂比PD-1或PD-L1抑制剂更常见肠道炎症。
在CTLA-4阻断剂作用下，垂体炎也更常见。
免疫治疗免疫相关不良反应的处理
左右减至停药
皮肤毒性(斑丘疹/皮疹)的处理
是最常见的不良事件，发生率高： 通常发生在治疗的早期，治疗后几天或几周后都有可能出现 多数可以通过适当的干预而不会影响ICIs的继续使用
分级
G1
描述
I级推荐
斑疹 / 丘疹区域 <10% 全身体表面积(BSA)， 伴或不伴症状(例如: 瘙痒、灼痛或紧绷)
鉴别诊断：应排除活动性病毒性肝炎、其他疾病导致的肝脏损伤(如脂肪肝、酒 精肝等)、其他药物导致的肝损伤等
肝癌合并病毒性肝炎的患者： 可以安全使用ICIs，在首次ICIs使用前开始抗病毒治疗，定期监测HBV-DNA和HBV表面抗原和抗体
分级
G1 G2 G3
G4
描述
I级推荐
II级推荐
AST 或 ALT<3 倍正常值 上 限(ULN)
治疗
每 3 天检测 1 次肝功能
AST 或 ALT 5~20 倍 ULN 总 胆红素 3~10 倍 ULN
AST 或 ALT >20 倍 ULN 总 胆红素 >10 倍 ULN
G4: 建议永久停用 ICIs 治疗 静脉使用甲基泼尼松龙， 1~2mg/kg，待肝脏毒性降至2级后，可等效改换口
服的泼尼松并继续缓慢减量，总疗程至少4周 3 天后如肝功能无好转， 考虑加用麦考酚酯(500~
继续 ICIs 治疗 局部使用润肤剂 口 服抗组胺药物 使用中等强度的糖皮
质激素(局部外用)
II级推荐
III级推荐
必要时进行血常规、肝肾功 能检查
斑疹 / 丘疹区域占 10%~ 30% 全身 BSA，伴 局部使用润肤剂 口服抗组胺药 使用
免疫治疗，出现不良反应怎么办
16预防与治疗·专家门诊免疫治疗，出现不良反应怎么办□镇江市第四人民医院肿瘤科副主任医师 黄 华随着免疫检查点抑制剂（ICIs），如派姆单抗（商品名可瑞达）、信迪利单抗（商品名达伯舒）等在各类恶性肿瘤治疗中的广泛应用，免疫治疗相关不良反应（irAEs）逐渐引起人们的关注和重视。
其在发生时间上与传统抗肿瘤药物有着显著差异，通常可于给药后数周至数年内发生，故密切观察并随访患者在治疗中和治疗后可能出现的相关不良反应十分重要。
一般而言，不同部位免疫治疗相关不良反应的发生率为：皮肤毒性＞胃肠道毒性＞肝脏毒性＞肾毒性＞肺毒性＞内分泌毒性。
研究发现，ICIs相关皮肤毒性的发生率为34%～45%，其临床表现为斑丘疹和瘙痒，严重的皮肤不良反应包括Stevens-Johnson综合征（史-约综合征，一种累及皮肤和黏膜的急性水疱病变）和中毒性表皮坏死松懈症等。
ICIs相关消化系统毒性，如腹泻发生率为12.1%～35.4%；结肠炎发生率为0.7%～9.1%，可伴有腹痛、便血、发热或其他胃肠道症状。
ICIs相关肝脏毒性的发生率为5%～10%，临床表现大多数为小叶性肝炎。
ICIs相关肾脏毒性的发生率为9.9%～29%，绝大多数表现为急性肾小管间质性肾炎。
ICIs相关肺毒性的发生率为2%～5%，早期症状为非特异性，如咳嗽、呼吸困难、低氧血症。
ICIs相关内分泌毒性，其中甲状腺功能减退和甲状腺功能亢进的发生率分别为5%～8%和3%；垂体炎的发生率为1%～17%；1型糖尿病是相对少见的免疫相关不良反应，目前缺乏大规模的队列研究报道，尚无明确的发病率或患病率报道。
近年来随着关于免疫检查点抑制剂的研究不断深入，在免疫治疗相关不良反应的相关治疗等方面取得了许多进展。
对此笔者特进行了整理，希望能帮助大家对免疫治疗有更多了解。
对于ICIs相关肺毒性的治疗时机和手段，取决于疾病的严重程度和ICIs相关肺炎分类依据，包括停止ICIs治疗、对症治疗和皮质类固醇激素。
免疫检查点抑制剂的免疫相关不良反应及管理
皮肤毒性的管理：
大多数检查点抑制剂皮疹可用局部皮质类固醇药膏治疗。如果瘙痒为主要症状，口服 止痒剂（如羟嗪，苯海拉明）可能会有帮助。严重皮疹（3级）应口服皮质类固醇治 疗，并应按照既定管理方案进行检查点阻滞治疗。极少数患者会出现严重皮疹，如 Stevens-Johnson综合征/中毒性表皮坏死松解症。此类反应通常需要住院治疗，静 脉注射类固醇，进行皮肤学检查并监测，警惕体液和电解质状态异常。任何未及时用 皮质类固醇药膏处理或出现起泡迹象的皮疹应立即由皮肤科医生和活检进行评估。
全身不良事件
疲劳
疲劳是最常见的副作用之一，据估计抗PD-1/PD-L1抗体治疗患者疲劳总频率 为16%-24%，约40%的患者使用的是ipilimumab治疗。轻微疲劳很常见，严 重疲劳较罕见。患者出现疲劳症状时，应排除甲状腺，垂体和其它内分泌紊乱 （如原发性肾上腺皮质功能不全）。发热、发冷和输液反应很少见。
毒性管理的一般方法
美国临床肿瘤学会（ASCO）召集多个领域的专随机对照试验和病例系列进行系统评估，制定临床实践指南。 由于缺乏免疫相关不良事件管理的高质量证据，因此所有推荐均基于专家共识：
▪ 虽然不良事件管理因器官系统而异，但ICPi治疗应密切监测1级毒性（神经学、血 液学和心脏毒性除外）。
免疫相关不良反应（irAEs）的缓解时间
免疫相关不良反应的发生时间不尽相同，但大体都在1-6个月内出现，但 大部分免疫相关不良反应是可逆的。
免疫相关不良反应（irAEs）的处理
免疫相关不良反应的缓解率差别巨大，与及时的预防、治疗关系密切。
irAE分级一般临床分为4级。通常需要停药，并给予激素及免疫相关的抑制剂去处理。 ▪ 一般1-2级irAE属于轻度，3-4级属于重度。1、2级irAE可门诊就诊，3、4级需要住院处理。 ▪ 非常轻的1级irAE，患者出现不良反应，但并没有严重影响其治疗和生活时，一般不推荐激素和 免疫抑制剂治疗。是否需要停用免疫治疗，要根据患者具体的不良反应程度和受累器官综合判断。 ▪ 2级irAE，需要口服激素，甚至静脉的、全身的激素治疗，具体给药形式可能需根据患者具体的 免疫反应和他的器官表现而定。 ▪ 比较严重的，3级和4级irAE需住院治疗，在口服的基础上，必须强调静脉应用激素或者免疫抑制 剂。特别是4级，甚至要考虑进入ICU，在全身激素治疗同时时进行相应的器官支持治疗。
免疫检查点抑制剂治疗中免疫相关不良反应的临床表现及处理
巴瘤 、 卵巢癌等恶性肿瘤中的客观 临床作用。然而 随着 越来 越 多临 床 试 验 的进 行 ， 免疫 治 疗 相 关 不 良 反应 （ Ｉ ｍ ｍｕ ｎ ｅ ． ｒ ｅ ｌ ａ ｔ ｅ ｄ ａ ｄ ｖ ｅ ｒ ｓ ｅ ｅ ｖ ｅ ｎ ｔ ｓ ， ｉ ｒ Ａ Ｅ ｓ ）的发 生
王巧 红 吴 霞 （ 上海 交通 大 学 医学院 附属仁 济 医院妇 产科 ， 上 海 市妇科 肿瘤 重点 实验 室 ， 上海 ２ ０ ０ １ ２ ７ ）
文 献 标 志码 Ａ 文 章 编 号 １ ０ ０ ０ － ４ ８ ４ Ｘ（ ２ ０ １ ７ ） ４－ ０ ０ ６ １ ５ ０６ －
中图分类号
王巧红等
免 疫 检 查 点 抑 制 剂 治 疗 中免 疫 相 关 不 良反 应 的 临 床 表 现 及 处 理
第 ４期
ｄ ｏ ｉ ： １ ０ ． ３ ９ ６ ９ ／ ｊ ． ｉ ｓ ｓ ｎ ． １ ０ ０ ０ － ４ ８ ４ Ｘ ． ２ ０ １ ７ ． ０ ４ ． ０ ２ ９
免疫 检 查 点抑 制剂 治 疗 中免疫 相 关不 良反应 的 临床 表现 及 处理①
肤、 消化 道 、 肝脏 、 内分 泌 、 呼吸 等 多 系统 ， 并 且 可 能 迅速 发展 甚 至致 命 ， 早 期 识别 和处 理 成 为 Ｉ 晦床 医生 面 临的一 大挑 战 。早期 识 别免 疫检 查点 抑制 剂治 疗
中的 ｉ ｒ Ａ Ｅ ｓ ， 并根据相关指南和临床经验做出适 当及 时 的处 理 ， 这是 免 疫 检查 点 抑 制 剂 治 疗 中不 容 忽视
Ｒ ７ １ １ ． ７ ５
免 疫 检查 点 阻断治 疗是 当今 备受 瞩 目的新 兴 肿 瘤 治疗 方 式 。不 同 于 以往 其 他 治 疗 方式 ， 免 疫 检查
免疫检查点抑制剂常见免疫相关不良反应及其管理
国际肿瘤学杂志202丨年2月第48卷第2期JInt Oncol, February 2021, Vo l. 48, No.2• 105 •.综述•免疫检查点抑制剂常见免疫相关不良反应及其管理李慧杨宇哈尔滨医科大学附属第二医院肿瘤内科150000通信作者：杨宇，Email:yangyu138****5585@163. com【摘要】目前临床上免疫检查点抑制剂（ICI)应用广泛，常见的不良反应包括皮肤、胃肠道、内分泌和肝脏不良反应，肺脏和心脏不良反应相对较少，但可能致命:、类固醇全身治疗是对抗免疫治疗相关不良反应（irAE)的主要治疗手段，如对类固醇治疗没有反应，则需要考虑使用免疫调节剂。
掌握irAE的发生率、发病机制、常见类型及其治疗策略，可为IC1在临床上的安全应用提供理论依据。
【关键词】肿瘤；免疫检查点抑制剂；免疫治疗相关不良反应；治疗策略DOI ：10. 3760/cma. j. cn371439-20200828-00020Common immune-related adverse reactions of immune checkpoint inhibitors and their managementLi Hui, Yang YuDepartment of Oncology, Second Affiliated Hospital of Harbin Medical University, Harbin 150000, ChinaCorresponding author：Yang Yu, Email：yangyul3836125585@ 163. com【A bstract】At present, immune checkpoint inhibitors ( ICIs) are widely used in clinical, and thecommon adverse reactions include adverse reactions of skin, gastrointestinal tract, endocrine and liver. Adversereactions to the lungs and heart are relatively rare, but can be fatal. Systemic steroid therapy is the maintreatment for immune related adverse events ( irA Es). If there is no response to steroid therapy, animmunomodulator may be considered. Understanding the incidence, pathogenesis, common types and treatmentstrategies of irAEs can provide theoretical basis for the safe application of ICIs in clinical practice.【Key words】Neoplasms; Immune checkpoint inhibitor；Immune related adverse events；TreatmentstrategyDOI ：10. 3760/cma. j. cn371439-20200828-00020免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor, ICI)具有良好的抗肿瘤疗效，在通过阻断免疫检查 点、增强肿瘤特异性免疫反应的同时，也会非特异性 地激活免疫系统导致免疫稳态破坏，产生与治疗相关 的特殊不良反应，即免疫治疗相关不良反应（immune related adverse event，irAE)c irA E 可累及全身各个脏 器，临床表现与自身免疫性疾病有相似之处，但是患 者血清中往往检测不到自身抗体U]。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
免疫检查点阻断抗体副作用的处置Michael A. Postow, 医学博士概述免疫检查点阻断抗体通过增强免疫系统功能正成为各类恶性肿瘤患者抗肿瘤治疗的重要组成部分。
细胞毒T淋巴细胞抗原-4（CTLA-4）是第一个应用于临床的靶点，CTLA-4靶点抑制剂易普利姆玛（ipilimumab），被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗晚期黑色素瘤。
程序性死亡受体-1（PD-1）与其配体之一PD-L1，在治疗恶性肿瘤的新靶标显示了巨大潜力。
FDA已批准Nivolumab和Pembrolizumab用于治疗恶性黑色素瘤，这类治疗也有望能得到特殊审批。
使用CTLA-4抗体和PD-1 / PD-L1阻断抗体产生的副作用称为免疫相关性不良反应（irAEs）。
免疫相关性不良反应会涉及皮肤，胃肠道，肝脏，内分泌和其他器官系统。
可使用短效免疫抑制剂如糖皮质激素，TNF-α受体拮抗剂，麦考酚酸酯或其他药物得到有效治疗。
本文针对CTLA-4和PD-1 / PD-L1检查点抑制剂副作用做介绍，并就如何处理免疫相关性不良反应提供建议。
免疫系统在癌症的控制与消除中起着重要的作用。
近期通过阻断T细胞上叫做检查点的负调控部分的策略来增强T细胞功能，在患有不同肿瘤的病人身上取得显著效果。
CTLA-4抗体易普利姆玛（ipilimumab）被美国FDA批准治疗恶性黑色素瘤，患者的总生存期获益。
第二个免疫检查点PD-1与其配体之一PD-L1，作为治疗靶点也显出了很好的应答，Nivolumab和Pembrolizumab（PD-1阻断抗体）已被FDA批准用于治疗晚期黑色素瘤。
Nivolumab和Pembrolizumab，或其他PD-1靶向作用抗体，也都对其他肿瘤如非小细胞肺癌，肾细胞癌，膀胱癌以及霍奇金淋巴瘤有效。
虽说这些抗体可以通过增加免疫系统的功能产生确切的治疗效果，然而免疫检查点阻断导致的炎症副作用称为免疫相关性不良反应（irAEs）。
免疫相关性不良反应可能会影响任何器官系统，但通常他们会影响皮肤，胃肠道，肝脏和内分泌系统。
临时使用免疫抑制药物减弱这些副作用，可能不会减弱抗肿瘤效应。
本文专注于免疫检查点CTLA-4、PD-1和PD-1配体PD-L1阻断抗体引起的免疫相关性不良反应，在黑色素瘤患者中这些药物被广泛研究，经验和建议主要依据黑色素瘤的研究数据。
然而随着这些抗体的应用量增长，免疫相关性不良反应的诊断与处置原则在肿瘤学范畴中显得日益重要。
关键点：免疫检查点阻断抗体可引起的免疫相关性不良反应累及皮肤，肝脏，胃肠，内分泌，神经和其他器官系统。
适当的进行免疫抑制治疗可以从免疫相关性不良反应中完全恢复使用免疫抑制方法治疗免疫相关性不良反应不会影响免疫检查点阻断疗效免疫介导的不良反应的发生与使用免疫检查点阻断抗体的远期疗效之间不存在很强的相关性患者因副作用而停止免疫治疗仍会有良好的远期效果常见的免疫相关性不良反应的类型与处理皮疹和粘膜刺激最常见也是最早发生的（图1）与免疫检查点抑制剂相关联的免疫相关性不良反应是皮肤毒性。
近50%易普利姆玛（ipilimumab）使用者会发生皮疹并发（或）皮肤瘙痒，与检查点抑制剂相关的皮疹常表现为网状模糊不清的红斑和斑丘疹，通常发生于躯干与四肢。
有一例中性粒细胞侵润被诊断为Sweet’s Syndrome的报道。
也会引起有皮肤白斑/白癜风，通常在检查点抑制剂使用数月后出现。
外用糖皮质激素乳膏可以治疗检查点抑制剂引起的皮疹，口服止痒药物（(hy-droxyzine HCl或盐酸苯海拉明）可以治疗检查点抑制剂引起的皮肤瘙痒，严重皮疹（3级以上）需口服糖皮质激素来处理。
很少有因检查点抑制剂引起的如Stevens-Johnson综合征/毒性导致皮肤坏死而考虑永久停药的报道。
这种情况需要住院并用糖皮质激素静脉给药，并监测体液与电解质PD-1和PD-L1阻断抗体也可以引起皮肤/粘膜毒性，已有经PD-1/PD-L1治疗的患者出现口腔黏膜炎和口干症状的描述，Nivolumab大规模的一期临床试验中，6.5%患者出现口干的症状，1例患者出现了3度口干症状，口服糖皮质激素或含漱利多卡因可有效治疗这种症状。
一些患者反馈有口腔念珠菌感染时有可能在使用免疫抑制剂治疗其他的免疫相关性不良反应，故还需要作出鉴别诊断。
腹泻与结肠炎腹泻是接受检查点抑制剂治疗后出现的常见症状。
而使用CTLA-4靶点抑制剂腹泻发生率比使用PD-1/PD-L1靶点抑制剂腹泻发生率要高得多，在研究这个免疫相关性不良反应时，区别腹泻（排便频率增加）和结肠炎（腹痛，影像学或内窥镜诊断为结肠炎）很重要。
使用易普利姆玛（ipilimumab）进行CTLA-4阻断的黑色素瘤患者中，约30%会发生不同程度的腹泻，不到10%患者发生严重（3/4级）腹泻。
约5%的接受治疗的患者受到3/4级结肠炎的影响。
应告知患者腹泻与结肠炎并不发生在检查点抑制剂治疗初期，而一般发生在大约治疗后的6周（图1）。
使用CTLA-4靶点抑制剂治疗引起腹泻与结肠炎的发生率比使用PD-1/PD-L1靶点抑制剂的高，使用PD-1/PD-L1制剂引起3/4级腹泻概率很低（1%~2%）确切的安全性仍在评估，曾有过明显腹泻与结肠炎患者，接受PD-1治疗后又使用CTLA-4检查点抑制剂治疗期间，也没有引起腹泻与结肠炎的复发。
尽管如此，正在进行的临床试验及已掌握的临床经验对全面了解PD-1/PD-L1靶点抑制的安全性是必要的。
当患者出现轻度腹泻，临床医生有必要鉴别是否由其他疾病引起的。
如难辨性梭状孢芽杆菌感染或其他细菌/病毒病原体感染。
应告知患者多喝水的重要性，一些医生发现美国饮食协会的结肠炎饮食和抗动力药（口服盐酸地芬诺酯和硫酸阿托品，每日4次）会有所帮助。
若症状持续超过3天，或症状加重，或/和没有识别到感染病因，那需要口服或静脉给予糖皮质激素。
病情或情况严重，口服糖皮质激素不见好转时，必须住院静脉给予皮质类固醇并进行补水和保持电解质平衡，除非诊断不明，结肠镜检查不是必要的。
若静脉给予糖皮质激素（甲基强地松龙2次/天，上限2mg/kg）不能缓解，Infliximab (类克；Janssen生物技术，霍舍姆，宾夕法尼亚)以5mg/kg的剂量每2周给药1次可有所帮助，用Infliximab处置基于患者患有炎性肠道疾病。
在极罕见的情况下，结肠炎可导致结肠穿孔，需进行结肠造瘘术。
很遗憾，还没有成熟的方法可防止腹泻的发生。
一项研究中使用布地奈德预处理也没有被发现有效，但是一些临床医生发现布地奈德对经饮食调整和使用肠动力拮抗剂后仍持续轻度非感染性腹泻的患者有效。
肝脏毒性在接受检查点抑制剂患者中肝炎发生，常由谷丙转氨酶（ALT）和谷草转氨酶（AST）升高来判断，总胆红素的升高很少见。
但多数患者无症状仅实验室检查异常，部分患者会引起发热。
在CTLA-4抑制剂临床试验中ALT和AST升高的发生率在变化，但通常报告的发生率不足10%。
PD-1靶点抑制剂大规模临床试验中肝炎发生率同样较低（不足5%），3/4级严重肝毒性更为罕见。
接受治疗的患者中，肝炎的发生大部分在治疗开始的8~12周后，当然也会有提早或延迟出现的情况（图1）影像学检查表现不典型，但在严重的情况下，CT扫描显示轻度肝肿大，门静脉周围水肿或门静脉周围淋巴结肿大。
肝活检提示包括肝窦内外浸润重症小叶性肝炎或原发性胆汁样胆小管口周边单核细胞浸润的病理改变。
肝功能（转氨酶和胆红素）应在每次使用易普利姆玛（ipilimumab）前进行监测，如果AST和ALT升高，则需排除病毒和其他药物引起的肝炎的因素。
就像治疗其他免疫相关性不良反应一样，如果没有其他明显因素所引起，那么使用糖皮质激素干预是必要的。
少数情况下，激素难治性ALT和AST升高可以每12h使用500mg麦考酚吗乙酯(骁悉；Genentech公司，南旧金山，加利福尼亚州)可能会有效，抗胸腺细胞球蛋白治疗也被一个案例报告提及。
针对不同的腹泻/结肠炎患者，infliximab不应使用有肝炎的病人，因为infliximab有肝脏毒性的风险。
肝炎有可能会持续相当长的时间，并且需要长期或反复递减使用糖皮质激素，也可单独或叠加使用免疫抑制剂。
内分泌失调免疫相关性不良反应影响到垂体，肾上腺和甲状腺，常会出现非特异性症状如恶心，头痛和疲劳。
各临床试验评估、诊断和监控方式的差异，使得内分泌不良反应发生率很难被精确计算。
尽管如此，垂体炎（脑垂体炎症）和甲状腺功能减退是最常见的内分泌不良反应，通常认为在接受CTLA-4阻断的病人中发生此不良反应人数达10%。
当被疑似有垂体炎，全部或部分由垂体分泌的激素（促肾上腺皮质激素[ACTH]，促甲状腺激素[TSH]，卵泡刺激素，促黄体激素，生长激素，催乳素等）会降低。
通常垂体炎通过疲劳和头痛等临床症状，影像学检查（垂体增大或肿大），垂体功能低下（ACTH和TSH 低下）的生化指标来诊断，垂体相关性生化指标均不同于肾上腺功能低下（低皮质醇或皮质醇激发试验异常，高ACTH）和原发性甲状腺功能减退（低游离T4，高TSH）当疑似有垂体炎，据说有些临床医生在急性期使用大剂量糖皮质激素（每天1mg/kg强的松）疗程来逆转炎症而不进行必要的长期激素补充。
然而就大多数患者而言，因为继发性的甲减（左旋甲状腺激素治疗）或继发性肾上腺功能减退（替代剂量的氢化可的松治疗，一般每天晚上20mg每天早晨10mg）长期激素补充是必要的。
也有作者表示患者可以随时成功戒断糖皮质激素补充治疗，但这有可能是个例。
垂体炎免疫学机制尚不明确，可能与体液（抗体）免疫的形成损伤垂体或后续的补体激活有关。
在每次使用易普利姆玛（ipilimumab）前都要进行常规甲状腺功能检测（TSH），患者常被诊断出检查点阻断引起的甲状腺功能异常（甲亢或甲减）。
普遍认为甲减的发生远多于甲亢，当患者被认为疲劳的症状是内分泌失调引起的时候，把甲减（低游离T4，高TSH）与垂体炎区分开很重要，垂体炎可能会继发甲减（低游离T4低TSH）。
甲减的处理涉及甲状腺激素的补充（左旋甲状腺激素）。
最紧急的内分泌失调是与肾上腺危象相关的脱水，低血压及电解质紊乱如高钾血症与低钠血症。
如果出现这样的情况，必须住院并且静脉给予糖皮质激素治疗，要与内分泌专家会诊，积极水化和败血症评估至关重要。
接受PD-1/PD-L1阻断治疗的患者出现内分泌失调的几率尚不明确，有可能不同于已发现的CTLA-4阻断引起到的不良反应，很少有公开报道晚期黑色素瘤患者使用PD-1抑制剂引起垂体炎，接受治疗的患者引起甲状腺疾病不足10%。
一些病例不良反应可能会加重。
PD-1/PD-L1抑制剂引起的内分泌疾病的治疗与CTLA-4阻断引起的相似。
不常受累及器官肺部患者接受易普利姆玛（ipilimumab）治疗引起的肺部炎症已被发现，包括结节病和组织炎症性肺炎。