心房颤动的基因学研究进展
心房颤动与单核苷酸多态性研究进展
说明了心房颤动的遗传异质性，也说明了药物不良
反应的个体差异。
３．Ｃｏｎｎｅｘｉｎ
房颤动无关，而ＫＣＮＥ４基因多态性Ｅ１４５Ｄ促进 心房颤动的发生。ＭＡ等Ｊ１３Ｊ将野生型ＫＣＮＥ４／ＫＣ— ＮＱＩ和ＫＣＮＥ４（１４５Ｄ）／ＫＣＮＱｌ分别表达与ＣＨＯ 细胞，通过膜片钳技术发现野生型ＫＣＮＥ４／ＫＣＮＱｌ 抑制ＫＣＮＱｌ电流而ＫＣＮＥ４（１４５Ｄ）／ＫＣＮＱｌ显著 放大ＫＣＮＱＩ电流。因此ＫＣＮＥ４（１４５Ｄ）多态性是一 种功能获得性突变。
亚基相互作用，可构成稳定的具有不同电生理特性
亚基通道钾电流，从而减少心房颤动发生的危险。由 于ＫＣＮＥ５基因是Ｘ连锁基因，在女性中Ｔ等位基 因多于男性，而至今对于心房颤动在男性中的发病
率多于女性尚无合理的解释１１５】，ＫＣＮＥ５基因多态性
也许能部分解释该种差异。
的通道复合体，并通过对仅一亚基的不同修饰，影响 ａ一亚基的通透性、门控特性、药物敏感性等。
ｏｎ
织受到不同牵张因素的影响，导致心肌组织重构而 诱发心房颤动的发生。 ５．自细胞介素６基因多态性研究显示，炎症通
过氧化应激影响心房结构和电生理重构，从而影响
ｔｉｏｎ．１９９８．９８：啡９５２．
ｔｈｅ ｒｉｓｋ ｏｆ ｄｅａｔｈ：Ｔｈｅ Ｆｒａｍｉｎｇ，ｈａｍ Ｈｅａｒｔ Ｓｔｕｄｙ．Ｃｉｒ【＝ｌＩｌａ－
Ａｍ ｉｓ
ａ
Ｃｏｉｌ
Ｃａｒｄｉｏｌ，２００３，４１：
心房颤动的持续和复发。Ｍａｒｉｏ等Ｉ筮Ｉ对１１０例冠状动 脉搭桥术后患者进行研究发现，白细胞介素６基因
Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ一６启动子一１７４ＧＧ基冈型与术后心房颤
１４１
Ｅｌｌｉｎｏｒ ＰＴ，Ｙｏｅｒｇｅｒ ＤＭ，Ｒｕｓｋｉｎ ＪＮ，ｅｔ ａ１．Ｆａｍｉｌｉａｌ
心肌纤维化与心房颤动的研究进展
中 图 分 类 号 Ｒ ５ ４ ２ ． ２ ３ ； Ｒ ５ ４ １ ． ７ ５
心肌纤维化 （ ｍｙ ｏ ｃ ａ ｒ ｄ ｉ ａ ｌ ｉ ｆ ｂ ｒ ｏ ｓ ｉ ｓ ， ＭＦ ） 是 指 心肌 组织 中出现胶 原 纤维 过量 积聚 ， 胶原 浓度 显 著增高 ，
分 子包 括 ： 血 管 紧张素 １ Ｉ （ ａ ｎ ｇ ｉ ｏ ｔ ｅ ｎ ｓ ｉ ｎⅡ， Ａ ｎ ｇ Ⅱ）、 醛 固酮 、 儿茶 酚胺 、 结缔组织生长因子 （ ｃ ｏ ｎ ｎ ｅ ｃ ｔ ｉ ｖ ｅ ｔ ｉ ｓ －
Ｐ Ｄ Ｇ Ｆ ） 以及 活性 氧 等 ， 其 可 激 活心 脏 成 纤 维 细胞 并
促进 其分 化 为肌 成纤 维 细 胞 ， 而 肌 成 纤 维 细胞 可 以
产生 ２倍 于成 纤维 细胞 的 Ｅ Ｃ Ｍ蛋 白， 并 且产 生多 种
常 以及收 缩 、 舒 张 功 能 障碍 ， 从 而 导致 心 房 颤 动 （ 房
维细胞和心肌细胞 Ｔ Ｇ Ｆ Ｉ ３ ． 的表达、 激活细胞外信号 调 节激 酶 （ Ｅ Ｒ Ｋ） 途 径增 加 胶 原 蛋 白合 成 ， 以及 增 加
活性 氧 的产 生进 而促 进 氧 化 应 激 这 三种 途 径 ， 促 进 ＭＦ的发生 和发 展 Ｊ 。而 Ｔ Ｇ Ｆ Ｉ ３ 主要 通过 激 活经 典 的Ｔ Ｂ Ｒ １ － Ｓ ｍ ａ ｄ ２ ／ ３途 径 ¨ 叫和非经 典 的 Ｔ Ａ Ｋ １ ／ ｐ ３ ８途
胶原 亚 型 比例 失 调 以及 胶原 排列 紊乱 的病 理 变化过
程 。现 已 证 实 ， ＭＦ是 多 种 心 血 管 疾 病 （ 如 心 肌 梗
死、 心律 失 常 、 心 肌病 和 心力 衰竭 等 ） 心 脏 结 构重 构
心房颤动的研究进展
心房颤动的研究进展【关键词】心房颤动心房颤动是一种常见的快速心律失常，60岁以上的人有1%出现房颤，随着年龄增长发生率成倍增加。
其中无器质性心脏病患者占3%~11%［1］。
Framingham 研究发现房颤患者死亡率较无房颤者高~倍［2］。
房颤的发生与年龄和基础疾病类型有关，高血压病是最易并发房颤的心血管疾病［3］。
伴发房颤的患者发生栓塞性并发症的风险明显增加。
为更好防治及减少相关并发症发生，国内外进行了大量研究，现已取得了丰硕成果。
本文将近年来相关资料复习，共同仁参考。
1 发病机制的进展房颤产生机制的研究，长达一个世纪之久，对其产生机制的认识，目前已突破了多发性小波学说，认为房颤发生时多种节律并存，将发生机制细分为始动、维持和终止几方面。
认为房颤发生既有局灶触发、局灶驱动，也有主导转子和维持房颤的高速电连接等多种因素参与。
新近研究表明，多数患者的房颤是短阵的异位冲动所诱发［4，5］。
江洪等［6］通过射频消融肺静脉口部可隔离和消除异常电活动而终止房颤，证实了起源于肺静脉和腔静脉（合称大静脉）肌袖快速电冲动的触发或驱动作用是房颤的主要发生机制之一的观点［7，8］，特别是阵发性房颤尤其如此。
同时发现自主神经在房颤的作用较过去认识不同，交感神经张力增高同样不可小视。
Zimmermann［9，10］研究发现：交感神经张力增高在房颤早期占优势。
伍伟峰等［11］研究证实：房颤与心房的血管紧张素系统激活有关。
房颤患者心房组织的血管紧张素Ⅱ受体1（AT1-R）和血管紧张素Ⅱ受体2（AT2-R）基因转录和蛋白质表达发生变化，心房在房颤时AT1-RB表达下调而AT2-R表达上调。
AT1-R的激活可引起心肌的肥厚和细胞外基质蛋白的积聚，同时也能影响心房收缩。
相反，AT2-R的激活则抑制增殖过程。
揭示了房颤引起心房结构的进行性改变，最后心房扩大和心房传输功能丧失。
王祥等［12］研究表明：心房颤动时心房组织内细胞外信号调节激酶（ERK1、ERK2）和血管紧张素转换酶（ACE）表述与心房组织结构改变的关系。
心房颤动的基因治疗研究进展
簸二÷霹攀蕤缓菰ＤＮＡ疼毒，奎径１９～戆Ｅｔｍ，ＡＡＶ舞ｒｅｐ
秘ｃａｐ基阑组成，并崴被终端骡Ｐ环绕。应糯于基裰治疗， 这两个撼因都可以被删除，留下ＩＴＰ包裹目的基因插入。蹦 熬，转基因治疗使弼艨癜毒及艨瘸毒微赖鹣裁髂转运基戮淡 减少免疫葳瘟，圊露它《默提裔对徽搬黪静渗透往，趱薅麓 爨转染鹩均匀性翻肖羧性¨“。 过去凡年，通避瘸毒载体终｛奉内心驻转基西秘渗疗穗 不凝褥麓证实。心臌憋基因转导主要有三释方法：冠袄瓣黥 （篱称冠脉）灌注法；心肌直接淀射法；经心瓤基因涂染转臀 法。Ｄｏｎａｈｕｅ等”酬掇遵了嚣爨瀵注法，郄主璐艨黎黪凌艨交 叉辫夹技术，这一方法是将导誊撬入左塞心尖，遥遵警管注 射商浓魔腺病毒，同时用另一根特制的导管在心导管的避 端交叉钳夹主、肺动脉ｌＯ～４０ ｓ。通过交叉钳夹主、肺动脉，
心房颤动的遗传学研究进展
心房颤动的遗传学研究进展△朱云才1，李小平2（1.遵义医科大学，贵州遵义563000；2.四川省人民医院心内科，成都610072）提要：心房颤动是临床最常见的一种心律失常，但其发病机制至今尚未明确。
近年来心房颤动与遗传相关的研究迅速增加，特别是离子通道相关基因。
因此，本文对离子通道基因KCNQ1、KCNE、SCN5A、SCN1B-SCN4B和非离子通道基因CX40、NPPA、ATRP、ROCK的突变进行综述，进一步探讨心房颤动的发病机制。
关键词：心房颤动；遗传学；离子通道中图分类号：R541.7文献标志码：A文章编号：1007-9688（2021）02-0232-04doi：10.3969/j.issn.1007-9688.2021.02.24·综述·心房颤动是临床常见的心律失常之一，可导致心力衰竭、脑卒中和其他部位的梗死，降低患者的生活质量［1］。
心房颤动已经成为一种常见的慢性病，Chiang等［2］预测到2050年亚洲估计会有7200万人罹患心房颤动，其造成的脑卒中患者将有290万人。
研究表明心房颤动与冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）、瓣膜心脏病、心肌病、原发性高血压（高血压）、甲状腺机能亢进症、肥胖和睡眠呼吸暂停综合征有关，但在一些心房颤动患者中没有发现任何危险因素。
并且冰岛一项超过5000例心房颤动患者的研究显示：心房颤动患者的一级亲属的患病风险分别为一般人群的1.77倍（心房颤动患者≤60岁）与4.67倍（心房颤动患者年龄＞60岁）［3］。
卡罗琳等［4］研究发现，父母（至少一人）为心房颤动的人群患病风险为一般人群的1.85倍，而且当父母和后代的年龄都限制在75岁以下时，增加为3.23倍。
这些研究提示，心房颤动可能与遗传密切相关。
2003年陈义汉等［5］在一个四代心房颤动家系中发现KCNQ1的功能增益突变，证实遗传背景在心房颤动的发生中有重要作用。
近年来不断有研究在心房颤动患者中发现新的突变，本文将从离子通道基因突变和非离子通道基因突变两方面来阐述心房颤动的遗传学进展。
MicroRNA与心房颤动研究进展
以导致 内 向钙 离子 流 波 幅 显著 增 加 ， 使 电压 依赖 的 钙 离子 瞬 流 减 缓 ， 并 且 增 加 了 自发 钙 离 子 流 的 频 率 。ｍｉ Ｒ 一 １的过 度表 达增 加 了钙 调 蛋 白依赖 的蛋 白 激 酶 Ⅱ 的兰 尼碱受 体在 ￥ ２ ８ １ ４位点 的磷 酰化 ， 同时 伴 随 着 以特 化 亚 细 胞 域 为 靶 点 的 ２型 磷 酸 酶 的
【 关键 词】 Ｍｉ ｃ ｒ ｏ ＲＮＡ； 心房颤 动 ； 离子 通 道
ｄ ｏ ｉ ： １ ０ ． ３ ９ ６ ９ ／ ｉ ． ｉ ｓ ｓ ｎ ． １ ６ ７ ３ — ６ ５ ８ ３ ． ２ ０ １ ３ ． ０ ４ ． ０ ０ １
Ｍｉ ｃ ｒ ｏ Ｒ ＮＡ（ ｍｉ Ｒ ＮＡ） 是 一 类 具 有 调 控 基 因 表
ｍｉ Ｒ － １ 和钾离 子通道 的主要 亚单位 （ Ｋ ｉ ｒ ２ ） 表达量与 内 向整流钾 离子 流 （ Ｉ ） 变 化 的相关 性 。在 房颤 患 者左 心房细胞 中 Ｉ 密 度显 著增 加 ， 并且 Ｋ ｉ ｒ ２ ． １蛋 白 的表 达量也增加 了 １ ． ５倍 ， 但 是 Ｋｉ ｒ 其他 亚单 位 （ Ｋｉ ｒ ２ ． ３ 、 ３ ． １ 、 ３ ． ４ ） 没有 变化 。大 约有 ８ ６ 的房 颤患 者心 房标 本中 ｍ ｉ Ｒ － Ｉ 水平 下 降 。在体 外超 速 刺激 心房 的 标本 切片 中也 发 现 Ｋ ｉ ｒ ２ ． １ 表 达 上 升和 ｍｉ Ｒ － １表 达 下 降。
变 化 的重 要 原 因 。现 已经 发 现 多 种 能 够 调 节 心 脏 离 子通 道 、 转运蛋 白、 钙 离 子 结 合 蛋 白 以及 其 他 相 关 基 因 的 ｍｉ Ｒ ＮＡ。 当这 些 相 关 蛋 白 的基 因 突 变 、
伊布替尼介导心房颤动机制的研究进展
㊃综述㊃伊布替尼介导心房颤动机制的研究进展刘梦蝶㊀陈延军518000深圳,北京大学深圳医院心血管内科,深圳大学医学部(刘梦蝶);518000深圳,北京大学深圳医院心血管内科(陈延军)通信作者:陈延军,电子信箱:chenyanjunhyd@DOI:10.3969/j.issn.1007-5410.2023.05.014㊀㊀ʌ摘要ɔ㊀伊布替尼是一种新型的抗肿瘤靶向药物,临床发现伊布替尼会增加患者心房颤动(房颤)的易感性㊂目前房颤的发生机制尚未完全阐明,研究者提出非靶向抑制可能是伊布替尼诱导房颤发生的主要机制㊂本文对其相关机制进行总结,阐述非心肌细胞在抗肿瘤药物介导心脏毒性研究中的重要地位㊂ʌ关键词ɔ㊀伊布替尼;㊀心房颤动;㊀脱靶效应;㊀心肌细胞;㊀非心肌细胞基金项目:深圳市科技计划项目(深科技创新ʌ2019ɔ33号)Research progress on the mechanism of ibrutinib mediated atrial fibrillation㊀Liu Mengdie,Chen YanjunDepartment of Cardiovascular Medicine,Peking University Shenzhen Hospital,Shenzhen University School of Medicine,Shenzhen518000,China(Liu MD);Department of Cardiovascular Medicine,Peking University Shenzhen Hospital,Shenzhen518000,China(Chen YJ)Corresponding author:Chen Yanjun,Email:chenyanjunhyd@ʌAbstractɔ㊀Ibrutinib is a new type of anti-tumor-targeted drug.It has been clinically found toincrease the susceptibility of patients with atrial fibrillation.At present,the mechanism of atrial fibrillationhas not been fully elucidated.Researchers have proposed that non-targeted inhibition may be the primary mechanism by which ibrutinib induces the occurrence of atrial fibrillation.This review summarizes therelevant mechanisms and illustrates the importance of non-cardiomyocytes in the study of antitumor drug-mediated cardiotoxicity.ʌKey wordsɔ㊀Ibrutinib;㊀Atrial fibrillation;㊀Off-target effect;㊀Cardiomyocytes;Non-cardiomyocytesFund program:Shenzhen Science and Technology Program Project(Shenzhen Science and Technology Innovation[2019]No.33)㊀㊀伊布替尼(ibrutinib)是一种高效的口服小分子布鲁顿酪氨酸激酶(Bruton s tyrosine kinase,BTK)抑制剂,在临床上已被证实对B细胞淋巴瘤有显著疗效,2014年被美国食品和药物管理局(FDA)批准作为复发性及难治性慢性淋巴细胞白血病(chronic lymphocytic leukemia,CLL)患者的一线用药㊂在随机对照研究(RESONATE-2)Ⅲ期临床试验中,伊布替尼的5年无进展生存期为70%和5年总生存期为83%㊂但近年来发现,长期服用伊布替尼治疗的患者心房颤动(简称 房颤 )的发生率显著提高(4%~16%)㊂这为伊布替尼在临床中的应用和发展带来了前所未有的挑战㊂目前,关于伊布替尼相关性房颤的分子机制研究甚多,但尚未得出明确结论㊂本文总结了以往对伊布替尼诱导房颤机制的相关研究,阐述了非心肌细胞在酪氨酸激酶抑制剂引发心脏毒性中的重要作用㊂由此我们提出,伊布替尼通过影响非心肌细胞的旁分泌功能,导致炎症因子和细胞介质释放,激活氧化应激信号通路,干扰心肌细胞和非心肌细胞之间的相互作用,从而引发心血管不良事件㊂这为我们探索该领域提出了新的研究思路㊂1㊀伊布替尼的 脱靶 效应伊布替尼是首个BTK共价不可逆抑制剂,BTK是B细胞受体信号通路上的重要组成部分,BTK的激活可调控信号通路的下游,控制细胞的增殖㊁生存和迁移活动[1]㊂BTK在CLL中过度表达或激活,会引起肿瘤细胞的增殖㊂伊布替尼能够与BTK活性位点上的半胱氨酸残基(Cys-481)不可逆地共价结合,从而抑制BTK阻断B细胞受体信号通路的传导,改变肿瘤微环境,抑制肿瘤B细胞的恶性增殖并诱导其凋亡,达到良好的抗肿瘤效果[2]㊂但研究发现,伊布替尼不仅仅作用于心脏组织中的BTK,也可与C-Src酪氨酸激酶(C-Src tyrosine kinase,CSK)㊁酪氨酸蛋白激酶Fyn㊁受体相互作用蛋白激酶3(receptor-interacting protein kinase3,RIP3)㊁MEK5等蛋白激酶进行可逆性结合,产生 脱靶 效应,从而导致心肌电生理和心脏结构的改变㊂非靶向抑制目前被认为是伊布替尼诱导房颤发生的主要机制㊂2㊀伊布替尼与房颤发生自伊布替尼上市以来,研究者们通过大量的回顾性及前瞻性研究发现,长期口服伊布替尼治疗的患者,房颤的发生率升高[3-6]㊂在伊布替尼治疗初发型和复发型CLL的RESONATE-2和RESONATE的Ⅲ期试验中,分别有28%和12%的患者因其毒性而停药,其中房颤的发生率分别为16%和11%[7]㊂Thompson等[8]研究发现,在服用伊布替尼3~6个月后,5%~9%的CLL患者发生房颤㊂Wiczer等[9]研究发现,在582例接受伊布替尼治疗的患者中,有76例发生房颤,6个月㊁1年和2年的累积发病率为5.9%㊁7.5%和10.3%㊂Baptiste等[10]采用多中心前瞻性研究方法,观察随访53例伊布替尼治疗的CLL患者,发现伊布替尼相关性房颤的2年发病率为38%,是未使用伊布替尼人群的15倍㊂同样,Ganatra等[11]对2166例伊布替尼治疗的患者随访18个月发现,有190例患者发生了房颤,发病率为8.15%㊂目前,已证实长期接受伊布替尼治疗可增加患者房颤的发生率,且房颤与心力衰竭和血栓栓塞密切相关㊂伊布替尼相关性房颤常常是患者停药的重要因素,因此,明确伊布替尼诱导房颤发生的主要机制,制定预防策略是目前面临的重大挑战㊂近年来,第二代高选择性的BTK抑制剂接连问世,包括阿卡替尼㊁泽布替尼等,在目前的临床随机试验中,虽尚未有严重的药物相关性房颤的报道,但此类药物的疗效还有待观察和考量㊂3㊀伊布替尼诱导房颤发生的机制3.1㊀磷脂酰肌醇3激酶-蛋白激酶B(phosphatidylinositol3 kinase-protein kinase B,PI3K-Akt)信号通路近年来,科学家通过体内和体外实验在细胞与分子水平上对伊布替尼诱导房颤的机制进行了大量的探索㊂Essa 等[5]曾提出,房颤发生可能与伊布替尼直接抑制在心脏组织中大量表达的BTK有关㊂然而,近期研究发现TEC(Tec protein tyrosine kinase)也在人类心脏组织中表达,且在心房组织中的表达量最高,McMullen等[12]提出伊布替尼除对心脏组织中BTK的靶向抑制作用外,对TEC也有靶外抑制作用,引起 脱靶 效应㊂PI3K-Akt信号通路是应激条件下心脏保护的关键调节因子,并且受BTK和TEC的共同调控[13]㊂伊布替尼可能通过抑制BTK及TEC的表达,阻断PI3K-Akt下游信号通路,从而增加心律失常的易感性㊂长期伊布替尼作用可抑制PI3K蛋白的表达,增加Na+内流强度,延长动作电位的持续时间,从而增加房颤的易感性(图1)㊂越来越多的研究证实,PI3K在细胞存活㊁增殖㊁肥大和心律失常方面起关键作用[14]㊂Wiczer等[9]也曾提出,心肌细胞BTK的调节可能与PI3K-Akt通路活性降低有关,但PI3KIbrutinib:伊布替尼;NOX2/4:NADPH氧化酶;ROS:活性氧;CaMKⅡ:钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅱ;SR:肌质网;RyR2:2型兰尼碱受体;Ca2+overload:钙超载;DADs:延迟后除极;AF:心房颤动;TGF-β:转化生长因子β;Fibrosis:纤维化;CSK:C-Src酪氨酸激酶;SFK:Src家族酪氨酸激酶;Inflamation:炎症;PI3K:磷脂酰肌醇3激酶;Akt:蛋白激酶B;K+:钾离子;Na+:钠离子;Ca2+:钙离子图1㊀伊布替尼诱导房颤发生的机制功能低下与房颤之间的关系尚不明确[11]㊂3.2㊀活性氧与钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅱ(Ca 2+/calmodulin-dependent protein kinase Ⅱ,CaMKⅡ)信号通路近年研究发现,增强CaMKⅡ的活性可能是伊布替尼诱导心脏毒性的原因之一[15-16],CaMKⅡ是一种生物学标志物,它可将活性氧的增加与房颤联系起来㊂研究发现伊布替尼可增加活性氧的产生,激活氧化型CaMKⅡ,从而增加房颤的易感性㊂Yang 等[15]研究发现,长期暴露于伊布替尼的小鼠活性氧相关蛋白的表达增加,使CaMK Ⅱ中蛋氨酸(Met 281/282)氧化,增加2型兰尼碱受体(ryanodine receptortype 2,RyR2)上丝氨酸(Ser 2814)的磷酸化,导致钙稳态失衡,后除极增强,引发心脏的电重构㊂另外,活性氧的激活增加了转化生长因子β的表达,引起小鼠的心房纤维化,导致心房的结构重构,影响细胞间的电传导(图1)㊂由此他们猜测,通过抑制活性氧的产生,阻断CaMKⅡ-RyR2通路,可以预防伊布替尼相关性房颤的发生㊂3.3㊀CSK-Src 家族酪氨酸激酶(Src-family tyrosine kinase,SFK)信号通路伊布替尼不仅可抑制BTK,还可抑制其他激酶㊂在最新研究中发现,非BTK 靶点在伊布替尼诱导房颤中起一定作用[17-18],伊布替尼在治疗小鼠4周后导致心房纤维化及大量炎症因子产生,从而诱导房颤发生㊂在BTK 缺乏的小鼠上,得到了相同的结果㊂这表明 脱靶效应 是伊布替尼诱导房颤的主要机制㊂他们通过蛋白质组学分析确定,CSK 可能是伊布替尼诱导房颤的心脏特异性靶点㊂CSK 是SFK 的内源性 抑制剂 ,CSK 激活可使SFK 的羧基末端磷酸化,导致SFK 失活,后者主要参与细胞的增殖㊁分化㊁粘附和炎症反应等㊂CSK 在人类心脏组织中心房的表达水平高于心室㊂实验发现,在心脏特异性敲除CSK 基因的小鼠模型中重现了伊布替尼治疗小鼠的心脏表型㊂最终,研究者认为长期使用伊布替尼可抑制CSK 将SFK 羧基末端磷酸化,导致SFK 活性增强,引起心房的纤维化及炎症反应的激活,从而增加房颤的易感性(图1㊁2)㊂上述研究表明,CSK 是伊布替尼介导房颤的主要靶点㊂3.4㊀心肌电重构研究发现,心肌电重构是促心律失常的重要途径[19-20]㊂以往研究认为,蛋白质酪氨酸激酶抑制剂对兔心肌细胞中的钠电流有重要影响,并且相关实验也证实了钠电流的改变在蛋白质酪氨酸激酶信号通路中发挥重要作用[21]㊂同样,心肌细胞中钙调节失衡也会诱导心肌电重构,在伊布替尼治疗4周的小鼠模型中,发现心肌细胞内钙离子失衡会引发舒张期自发性钙释放,增加动作电位的延迟后除极,导致心律失常的发生[16,22-23]㊂Journal of the American Heart Association 上最新发表的文章中阐述了伊布替尼相关性房颤与窦房结细胞和心房肌细胞离子通道之间的关系,提出了伊布替尼通过阻断窦房结细胞的快速延迟整流钾离子电流和心房肌细胞的钠电流㊁瞬时外向钾电流通道,损害窦房结和心房肌细胞的传导,增加房颤的易感性[24](图1)㊂然而,有研究者提出了与以往不同的观点,认为长期伊布替尼治疗的小鼠不会改变左心房心肌细胞的动作电位和钠电流,并且电重构不是伊布替尼诱导房颤发生的主要原因[21-23]㊂然而,根据目前的研究结果,更倾向于将心肌电重构作为伊布替尼诱发小鼠房颤Antigen:抗原;B cell antigen receptor:B 细胞抗原受体;CSK activation:C-Src 酪氨酸激酶激活;SFK:Src 家族酪氨酸激酶;C-terminalphosphorylation:羧基末端磷酸化;inactivity:失活;differentiation:分化;proliferation:增殖;migration:迁移;Ibrutinib:伊布替尼;activity:活化;inflammation:炎症图2㊀伊布替尼作用于心肌细胞的CSK-SFK 信号通路的潜在性机制㊂3.5㊀人类多能干细胞(human pluripotent stem cells,hPSC)的应用小鼠在生理㊁病理方面不同于人类,未经处理的小鼠很难发生房颤,因此较难构建小鼠房颤模型㊂hPSC衍生的心肌细胞(hPSC-CMs)是一种新型药物筛选工具,已被用于细胞水平上模拟各种类型心律失常的电紊乱㊂在Laksman 等[25]和Shafaattalab等[26]的研究中,以hPSC衍生的心房肌和心室肌细胞为研究对象,发现伊布替尼可缩短hPSC-CMs 动作电位时程,增加钙瞬态持续时间,增强hPSC-CMs的延迟后除极,最终触发房颤㊂上述研究首次证实了hPSC衍生的心房肌和心室肌细胞的特异性毒性㊂hPSC-CMs已成为临床前药物筛选和心脏毒性机制研究的重要工具,通过对其衍生出的窦房结细胞㊁心房肌细胞及心室肌细胞进行研究,可特异性地观察伊布替尼对不同细胞的心肌毒性㊂3.6㊀非心肌细胞与心肌细胞的相互作用目前,伊布替尼对心肌细胞功能的影响已被广泛研究,但对非心肌细胞的研究少之甚少㊂在健康的心脏中,除心肌细胞外,还存在其他非心肌细胞共同维持心脏的功能,包括心脏成纤维细胞㊁内皮细胞㊁血管平滑肌细胞㊁免疫细胞和心脏祖细胞等[27-28]㊂最新研究表明,新型抗肿瘤药物可能通过增强或抑制非心肌细胞上的靶点发挥促心律失常作用[29]㊂成纤维细胞占非心肌细胞的90%,是心脏内最多的细胞类型,它与心肌细胞之间存在广泛联系㊂成纤维细胞通过分泌细胞外基质维持心脏结构,并且与心肌细胞共同促进心脏的同步收缩㊂此外,它可分泌许多化学介质和细胞因子影响心肌细胞的功能[30-31]㊂有证据表明,在抗肿瘤药物治疗的心脏成纤维细胞中出现活性氧积累和氧化应激增加,这将会导致心脏纤维化和潜在的舒张功能障碍[32-33]㊂Cho等[34]的实验证实,酪氨酸激酶抑制剂在体外对大鼠成纤维细胞产生显著影响,包括降低细胞活力㊁增殖和改变成纤维细胞分泌组基因的表达,激活多种促炎基因的关键转录因子㊂McMullen 等[30]用成年大鼠分离出的心脏成纤维细胞进行体外实验,发现经舒尼替尼(一种酪氨酸激酶抑制剂)治疗后,成纤维细胞的表型改变且细胞活性及数量减少㊂实验表明,舒尼替尼能够增加线粒体超氧化物的生成,氧化磷酸化CaMKⅡ,同时它也增加钙离子释放,诱导细胞的凋亡和坏死,最终引发心脏毒性㊂该实验首次证实了氧化激活CaMKⅡ信号通路是舒尼替尼在成纤维细胞中作用的潜在机制㊂并且,酪氨酸激酶抑制剂介导的心脏毒性可通过靶向抑制CaMKⅡ的表达来减少或逆转[30,35]㊂这些结果表明,心脏成纤维细胞可能是参与病理性心脏形成的重要细胞㊂伊布替尼也是酪氨酸激酶抑制剂中的一种,它已被证实在心肌细胞中通过增加活性氧的产生从而激活细胞肌质网中CaMKⅡ-RyR2通路,诱导房颤发生㊂大量研究表明,非心肌细胞在酪氨酸激抑制剂介导的心脏毒性中有不可或缺的作用,然而目前尚无有关伊布替尼通过影响非心肌细胞从而诱发房颤的报道及研究㊂由此我们提出猜想,伊布替尼通过影响非心肌细胞的旁分泌作用,产生多种炎症因子和细胞介质,从而干扰心肌细胞和非心肌细胞之间的相互作用,导致心脏毒性的产生㊂然而,心肌细胞与非心肌细胞之间的作用机制非常复杂,需要进一步研究以了解它们在心脏毒性中的作用,这可能是未来抗肿瘤药物引发心脏毒性研究的主要方向,通过对该领域的研究,可确定介导细胞通讯的分子靶点,供临床制定新的治疗策略,从而减少房颤的发生,提高患者远期预后和疗效㊂4 小结与展望长期伊布替尼治疗增加房颤发生的易感性在临床中已被证实,但伊布替尼对CLL和套细胞淋巴瘤等血液系统疾病的疗效也是显著的,因此尽快找到伊布替尼相关性房颤发生的潜在性机制是众多研究者正在努力的方向㊂本文从不同角度对最新的房颤机制进行概括和总结,发现伊布替尼的脱靶效应 是房颤发生的主要机制,非心肌细胞可能在伊布替尼介导心脏毒性中起重要作用,是该领域未来研究的新方向㊂通过对伊布替尼心脏毒性的探索,确定介导细胞间通讯的分子靶点,制定新的治疗策略,从而早期预防房颤的发生,减少临床心血管不良事件发生率,提高患者的生存率㊂利益冲突:无参㊀考㊀文㊀献[1]Patel V,Balakrishnan K,Bibikova E,et parison ofAcalabrutinib,A Selective Bruton Tyrosine Kinase 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不同民族心房颤动的发生机制和危险因素研究进展
周 心 肌 为 ＨＮＫ２ 染 色 阳 性 ， 右 房 的 静 脉 经 房 间 １ 与
致 自主神经 重构 ， 表现 为 心 房交 感 神 经 活性 及其 异
质性 的增加 。Ｅ ｖ ｎ等ｎ ｌａ 。 进一 步 的研 究支持 了这 一
隔相 延续 。２ ０ ０ ４年 Ｈａｓａ ｕ ｒｅ ｌ 提 出 的“ 脉 ｉ ｇ ｅｒ 等 ６ ｓ 静
７８ ９
新 疆 医科 大 学 学报
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不 同 民族 心房 颤 动 的发 生机 制 和危 险 因素研究 进 展
南岳 龙 综述 木 胡 牙 提 审校
性 及 阿托 品注射后 的固有 心 率 ， 而且 可消 除起 搏 介 导 的持续性 房颤 ， 由此开 始 认识 到 改 变 自主神经 系
统 （ ＡＮＳ 张力 可 能 有助 于 消 除房 颤 。 目前 大 多数 ）
等 ［ 通过对 持续性 房颤 全模 型进行 Ｍａｓ ａｌ 脉 ７ ］ ｒ —ｈ ｌ静
结论 。他们 发现 ， 心房 的射 频 消融 不仅 可 降低 校 正
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3.4特别注意：老年人（老年糖尿病病人控制血糖宜放宽，空腹6~7mmol/L，餐后2小时在8~10mmol/L，降糖药小剂量开始，缓慢调整为宜）、肾功不良病人易发生严重的低血糖症状；身体、营养状态欠佳，并发其他严重疾病的病人由于食欲不佳、进食少也易发生严重的低血糖症状，应住院强化治疗。
3.5注意合并药的相互作用：磺脲类降糖药同水杨酸类、磺胺类等可使胰岛素、磺脲类降糖药半衰期延长，在体内代谢缓慢，用药剂量须相应调整。
参考文献：[1]周秀华.急危重症护理学[M].2版.北京：人民卫生出版社，2007：260.[2]曾晓华.糖尿病低血糖128例临床分析.海南医学，2007，18（7）：76.[3]杨凤萍.糖尿病低血糖的相关因素及护理对策[J].现代护理，2005，11（10）：51.收稿日期：2010-09-07心房颤动（简称房颤）的特点是快速不规则的心房激动。
对房颤机制最为认同的理论是在心房多发子波再折返通道。
“多发子波假说”的主要特征是心房动作电位时间缩短和有效不应期延长。
同时心房电重构产生重要作用。
房颤是最常见的心律失常，65岁以上老年人患病率增加约6％。
在美国，据估计超过300万持续性房颤患者，到2050年这个数字预计将增加到560万。
40岁以上发展成为房颤机会约为25％。
房颤增加中风的危险约3~5倍，在美国每年房颤相关中风患者约为75，000例，占所有栓塞性中风约三分之一。
房颤可分为阵发性，持续性或永久性，阵发性房颤占所有房颤的35%~ 40％，阵发性房颤有30%~50％的机会转变永久性。
大多数房颤合并高血压，动脉粥样硬化，心肌病或瓣膜病。
在一项研究中，36％的房颤患者没有明显原因被称为孤立性房颤。
房颤的综合分子基础是不清楚的，但新兴遗传基础上对这种疾病的信息被阐明，在治疗和预防可能提供新的希望。
现将阐述房颤基因学进展。
1房颤与离子通道遗传改变离子通道病由于囊性纤维化导致跨膜电导调节因子处于隔离状态[1]。
一个的大基因家族编码离子通道中的400多相关蛋白质，其中超过总基因库的1％。
离子通道与酶是截然不同的，因为没有酶反应参与;相反，运输无机离子。
离子通道主要功能是通过膜水孔传导离子下调电化学梯度。
离子本身的运输很少有任何生理后果，但诱导瞬间膜电流和控制细胞膜电位。
离子通过单一的通道从细胞外表面进入细胞内C-末端结构域，距离是88A。
胞外弹性连接器连接内外螺旋到N-端和C端结构域。
现以阐明这个分子基础是如何调节中央孔的开合。
然而基因突变有助于确定分子基础在中央孔的功能，通过丧失功能，这个突变基因诱导长QT综合征。
以类似的功能分析方式，发现肌节蛋白突变导致家族性肥厚性心肌病[2]。
这些突变导致多个研究阐明在肌节蛋白另有一些功能未知的领域。
对于新抗心律失常药物的开发多个目标将成为可用。
1.1钾通道相关基因突变：钾通道是一个基本亚基的四聚体。
四聚体的不同亚基提供钾离子通道的多样性。
每个亚基包含有6个跨膜螺旋结构，氨基酸和羧基末端各在细胞膜一侧。
每个亚基包含一个电压传感器和形成中央孔。
四个亚基围绕中央孔形成单一的蛋白质。
该通道至少有三个时相：关闭时相，中央孔处于非传递状态；开放时相，中央孔传递约107离子每秒，产生10-12安培电流或皮安培；失活时相，在该通道不能打开或关闭。
通过膜电位改变使通道处于开放或关闭状态。
在每个通道总是由成孔单位（α亚基）有辅助单位（β亚基）组成，如那些在KCNE基因家族，来调节通道的功能。
1.1.1KCNQ1基因：尽管在1997年标定家族性房颤的第一个基因位点，但是直到2003年该基因才被测序。
在中国一个四代家族中显示为常染色体显性遗传。
基因位点是染色体11p15.5和基因KCNQ1，编码的α亚基心脏钾离子通道（IKs的）。
这α亚基与其他五个亚基结合形成的钾通道（KCNQ1，KCNE1，KCNQ1，KCNE2或KCNQ1-KCNE3，KCNQ1，KCNE4，KCNQ1-KCNE5）. 418A?G的突变，导致140位上丝氨酸替换甘氨酸。
显性遗传接近100％。
在几个物种140位上发现丝氨酸残基并位于KCNQ1的S1跨膜部分，位置接近质膜外基质表面。
表达野生型与突变型KCNQ1基因的COS细胞中，使用膜片钳技术显示在突变基因的细胞钾电流密度增加。
2005年，Robyn等[3]调查了50个房颤家系的先证者，在其中一个家系中发现了KCNQ1基因外显子的一个错义突变R14C，此家系中所有患者同时合并高血压及左房扩张。
随后该课题组研究发现R14C KCNQ1单独突变不足以诱发房颤，并提出了“二次打击”学说。
随着对KCNQ1基因研究的不断深入，在家族性房颤中发现KCNQ1基因不同位点的变异与房颤之间的密切联系，尤其是与家族性房颤的因果联系已逐步得到国内外学者的认可。
1.1.2KCNE2基因：KCNE2是KCNQ1-KCNE2通道的β亚基，产生钾背景电流。
79位点上C·G基因突变的杂交，编码KCNE2。
在房颤患上显示27位上的精氨酸替代半胱氨酸。
27位上的精氨酸替代半胱氨酸为常染色体显性遗传。
KCNE2突变在KCNQ1基综述与讲座心房颤动的基因学研究进展向建强综述，韩明华审校（昆明医学院附属一院心内科，云南昆明650032）【摘要】心房颤动（简称房颤）是最常见的心脏心律失常之一。
1997年，Brugada等确定了第一个常染色体10q22。
至今，另外7个基因位点被定位并测序了四个相关基因。
除了单基因疾病外，通过遗传的DNA多态性，使结构性心脏病患者易患房颤。
成千上万的单核苷酸多态性的基因芯片的发展将进一步阐明单核苷酸多态性致使易患房颤。
在未来10年内，参与房颤的大部分基因和单核苷酸多态性将可能被测定，以个人基因序列基础的治疗将发展。
将阐述到目前为止已鉴定了的相关基因突变，并简要讨论这些信息在实践中可能的影响。
【关键词】心房颤动；心脏疾病；遗传学文章编号：1009-5519（2011）02-0240-03中图分类号：R5文献标识码：A因COS细胞中KCNQ1-KCNE2电流密度显示在所有电压水平大幅提高。
同时也导致心房动作电位时程和不应期缩短。
1.1.3KCNE3基因：KCNE3基因编码MiRP2钾离子通道β亚基，与KCNQ1共同形成瞬间激活钾通道。
Lundby等[4]研究电生理记录显示突变的Kv4.3/KCNE3和Kv11.1/KCNE3活性增加，加快心肌动作电位复极，成为子波折返的攻击点，产生房颤。
因此KC-NE3基因失常可能是房颤开始并持续的基因学风险因素。
目前还没有KCNE4和KCNE5与家族性房颤的相关报道，有研究发现人群中KCNE4基因多态性E145D与房颤的发生有关。
2005年，对KCNE5基因T97C多态性与房颤的关系进行了研究，发现97T等位基因在对照组的频率显著高于房颤组，表明T等位基因与较低的AF发生率有关。
已知房颤在男性比在女性更普遍，由于KCNE5是X连锁基因，对其研究可能会有助于解释房颤危险性的性别差异。
1.1.4KCNJ2基因：对30个家族性房颤家系先证者的房颤候选基因进行研究，发现了房颤的第三个致病基因———KCNJ2。
KC-NJ2基因第277位鸟嘌呤核甘酸变为腺嘌呤核甘酸(G277A)，相应的其所编码的内向整流钾离子通道Kir2.1α亚基的第93位缬氨酸被异亮氨酸所替代(V93I)。
KCNJ2编码Kir2.1钾，钾通道影响心肌细胞钾电流。
Kir2.1钾是一个内向整流电流影响复极。
该基因错义突变，277位点上G·A，导致l93位点上缬氨酸替代异亮氨酸。
表达这种突变的COS细胞和人的胚胎肾细胞显示心房动作电位时程和心房有效不应期缩短。
过度表达野生型Kir2.1通道诱发房颤。
获得性房颤与增加的表达IK1通道相关。
Sanjayt 等[5]研究显示内向整流钾电流可能通过Kir2.1V93I突变或增加电流传导。
增加心房三维空间各向异性及折返环的存在期，从而促进房颤开始并维持。
1.1.5KCNJ5基因：KCNJ5基因编码乙酰胆碱诱导的内向整流钾离子通道Kir3.4亚基。
Calloe等[6]在对158例房颤人群进行基因分析时，在一个偶发房颤的患者身上发现KCNJ5基因杂合子突变，位于739位的鸟嘌呤被腺嘌呤所替代(G739A)，由此导致它所编码的Kir3.4钾离子通道亚247位的甘氨酸变为精氨酸(G247R)。
将突变及野生型的Kir3.4钾离子通道分别表达于CHO 细胞，通过膜片钳技术发现，Kir3(G247R)基础电流较野生型Kir3.4钾离子通道电流显著减少。
而将突变及野生型的Kir3.4钾离子通道共同表达于CHO细胞时，受抑制的电流及对乙酰胆碱的反应均有所恢复，在体内Kir3.4(G247R)受抑制的电流会得到野生型Kir3.4钾离子通道的部分代偿。
1.1.6KCNH2基因：虽然KCNH2基因被确定为长QT综合征相关，但是它某些时刻诱导短QT综合征。
这种综合征是与室颤，突然死亡和房颤相关。
KCNH2基因呈现错义突变，1764位点C·G，造成在588位上天冬氨酸替代赖氨酸。
程序电刺激在所有受影响的成员展示的心房和心室不应期缩短及诱导心房和心室颤动。
这种突变缩短心房动作电位时程和有效不应期。
QUN-SHAN WANG等[7]研究发现KCNH2基因中rs1805120突变可能增加获得性房颤发生风险。
1.2心房颤动与钠电流：目前编码心脏钠通道a-亚基的SCN5A 基因，负责为心肌动作电位0相，已广泛的研究[8]。
由于其在心肌动作电位0相的主要作用，SCN5A基因参与了几个主要心律失常。
功能获得性的突变，主要是由于它不能失活钠通道，与3型长QT综合征有关，钠通道功能不全与Brugada综合征有关，婴儿猝死综合症，及扩张型心肌病[9]。
SCN5A基因变体与孤立性家族性房颤有关，并与长QT综合征有关[10]。
2心房颤动与非离子通道遗传改变心房利钠肽前体（NPPA）编码心房肽。
心房肽调制心肌细胞离子电流的和缩短心房传导时间，这可能是一个潜在的心房内折返性心律失常的基质。
2008年，Hodgson-Zingman等[11]在一个房颤患者大家庭鉴定出NPPA框移突变。
张等[12]鉴定出与房颤有关最新的基因。
临床表型的特点是新生儿发病，与常染色体隐性遗传。
他们发现在NUP155基因突变，编码核蛋白一个成员。
NUP155基因突变与房颤关系仍不清楚，这一机制可能是与钙调节蛋白，离子通道的调节及目的基因表达有关，如热休克蛋白70。
相关的突变显示在热休克蛋白mRNA输入及热休克蛋白输出，表明NUP155失能造成基因和蛋白质的运输，从而导致疾病。
这个基因位于5p13，并与突然死亡有关。
心肌缝隙连接蛋白缝隙连接蛋白40选择性表达心房肌细胞，并且介导协调心房电活动。