中药药剂学课件(北京中医药大学)14-栓剂

第十四章栓剂（Suppository）

第一节概述

一、栓剂的含义与特点

（一）含义药材提取物或药粉+ 适宜基质制成供腔道给药固体制剂。

常温――固体，纳入人体腔道，体温时能迅速软化熔融或溶解于分泌液，逐渐释放药物而产生局部或全身作用。

（二）栓剂的作用特点

1．比口服吸收干扰因素（胃肠道pH 或酶的破坏）少。

2．避免刺激性药物对胃肠道的刺激。如雷公藤双层栓。

3. 减少药物受肝脏首过作用的破坏，减少药物对肝脏的毒副作用。

4. 既能发挥局部作用，又能发挥全身治疗作用。如小儿解热栓。

5. 便于不能或不愿吞服药物的患者使用。

栓剂的不足之处：使用不如口服方便。

局部治疗作用：润滑、抗菌、消炎、杀虫、收敛、止痒等。

全身治疗作用：通过吸收入血发挥镇痛、镇静、兴奋、扩张支气管和血管等。

直肠给药发挥全身作用的途径：

①通过直肠上静脉，经门静脉进入肝脏代谢后由肝胆进入大循环；

②通过直肠下静脉和肛门静脉，经髂内静脉绕过肝脏进入下腔静脉，直接入大循环。

通过直肠吸收的药物50%～70% 可不经门静脉进入肝脏。

药物吸收量与栓剂纳入肛门的位置有关：位距肛门6 cm处时，大部分药物经直肠上静脉进入门静脉，有首过作用。纳入肛门2 cm处，可避免或减少肝脏的首过作用。

（三）种类

1．按作用部位分类

1）肛门栓圆锥形、圆柱形、鱼雷形等。

2）阴道栓球形、卵形、圆锥形、鸭嘴形等。

(a) 肛门栓外形(b) 阴道栓外形

2．按制备工艺或释药特点分类

1）双层栓内外层或上下层含不同药物的栓剂。

药物呈不同的释放速度

（水溶性基质或脂溶性基质）

上半部为空白基质上半部为空白基质＋药物

阻止药物向上扩散下半部为空白基质＋药物减少药物经直肠上静脉的吸收，提高药物生物利用度或避免药物相互作用。

举例：双氯酚酸双层栓

前端空白层基质PEG4000- PEG400-甘油-水（2∶3∶1∶1）熔点42℃；

后端含药层基质PEG4000- PEG400-甘油-水（2∶2∶4∶1）熔点38℃。

2）中空栓（hollow type Suppository, HTS）

a. 中空部分填充各种不同的固体或液体药物，溶出速度比普通栓快。

b. 通过对栓壳的调整制成各种控释中空栓剂。

（a）中空栓剂（b）控释型中空栓剂

内外双层栓剂由内外两层组成，其中含有不同的药物。

外层首先熔融，释放出药物，然后内层熔融，给药后，可先后发挥两种药物的作用。

举例：胰岛素中空栓

内层：胰岛素甘油β－环糊精聚乙二醇CMC－Na 氮酮

制成100ml，0.4ml/枚

外层：半合成脂肪酸脂

3. 其他控释、缓释（Sustained Release Suppository）栓

1）微囊栓：将药物微囊化制成的栓剂，具有缓释作用；或同时含药物细粉和微囊的复合微囊栓，具控释功能。C

A 一般释放B缓释曲线 C 控释曲线B

A 2）骨架控释栓：利用高分子物质为骨架材料，与药物混合制成栓剂，具有控释作用。

3）渗透泵栓：采用渗透泵原理制成的控释型长效栓剂。

最外层为一层不溶性微孔膜（可透过水分也可透过药物），内层有半透膜（可透过水分但不能透过药物），纳入体内后，水分进入栓剂而产生渗透压，压迫储药库使药物从微孔中慢慢渗出，而维持药效。

4）凝胶缓释栓：利用凝胶为载体的栓剂，在体内不溶解不崩解，能吸收水分而逐渐膨胀，达到缓释的目的。

5）泡腾栓尤适用于阴道栓的制备。

在栓剂基质中加入了发泡剂（如乙二酸与碳酸氢钠），使用时产生泡腾作用，有利于药物分散，增大接触面和渗入到粘膜的皱襞之中。

提问：影响栓剂中药物吸收的因素有哪些？

体液------亲水性

直肠壁---亲脂性

体直肠壁

扩散层液

药物须从基质中释放，转溶于体液，然后才能吸收入血。

脂溶性药物为例：消炎痛栓Tm(min) Cm(μg/ml)

基质可可豆脂90 1.17

半合成脂肪酸酯90 1.13

PEG类60 1.35

溶出度试验（消炎痛－非甾体类，脂溶性药物）：PEG最快。

中西药复方药物为例：麝黄栓

麝香1g 吲哚美辛40g 黄芩苷20g

苦参碱0.5g 苯佐卡因80g 冰片5g

半合成脂肪酸酯适量

用于肛肠病患者术后，具有镇痛、抗菌消炎、收敛止血和去腐生肌作用。

体液------亲水性

扩散层

生理因素

基质因素

药物因素

1）生理（病理）因素

一般而言，直肠粘膜和直肠液pH，决定药物呈游离型或解离型，游离型药物吸收较好。

栓剂在直肠保留的时间越长，吸收越趋于完全（粪便影响吸收）。

直肠、结肠内由于细菌及肠管内酯酶、尿苷酸化物酶等，使药物发生分解或带些代谢，影响药物的吸收。

2）基质因素

药物能否从基质中迅速释放：药物从基质中释放并溶于分泌液，或药物从基质中释放直接到达肠粘膜。

基质的种类：

水溶性药物在油脂性基质中释放较；

脂溶性药物在水溶性基质或油水分配系数小的油脂性基质释放较。

加入表面活性剂的基质可增加药物的亲水性，加速药物向分泌液转移，有助于释放吸收，（但浓度不宜过大，产生的胶团包裹药物，阻碍释放）。

3．药物因素

①溶解度：溶解度大的药物易溶解于分泌液（难溶性药物应选择适宜基

质）。

②粒度：粒度越小，越易溶解吸收。

③脂溶性与解离度：

当药物从栓剂基质中释放出来到达肠壁时，脂溶性强和非解离型的药物比解离型的药物吸收。

三、栓剂的质量要求

外观：应完整光洁、色泽均一。

成型：应有适宜的硬度，塞入腔道后，应能融化、软化或溶化，并与分泌液混合，逐渐释放出药物，产生局部或全身作用。

剌激性：应无刺激性、无毒性、无过敏性。

稳定性：在包装或贮藏时保持不变形，无发霉变质现象。

中药栓剂研究现状：

①清热解毒类：如小儿解热栓（对乙酰氨基酸、人工牛黄等）、双黄连栓（金银花、黄芩、连翘）、抗病毒栓（石膏、知母、板兰根等）。

②清热燥湿类：如复方蛇床子栓（蛇床子、地肤子、白鲜皮等）、保妇康栓（莪术油、冰片）、苦参栓等。

③活血通淋类：如前列宁栓（诺氟沙星、黄连等）、八正清淋栓等。

④止咳平喘类：如小儿清肺栓、小儿咳喘栓等。

⑤回阳救逆类：如四逆汤栓。

⑥抗风湿类：如雷公藤双层栓。

⑦截疟类：如青蒿素栓等。

⑧收敛止血类：如痔疮栓、消痔栓等。

还有鼻息肉栓剂（甘遂、甜瓜蒂等）、驱蛲栓（百部）、四逆汤栓。

种类不少，但是存在着“粗、大、黑”现象，有待于改进。

第二节栓剂的基质与附加剂

一、栓剂的基质

基质赋予成型，且对药物的释放具有重要影响。

基质基本要求

①室温时有适宜的硬度，塞入腔道不变形、不碎裂；遇体温易软化、融化

或溶解。

②对粘膜无刺激性、无毒性、无过敏性。

③性质稳定，与主药混合后不起反应，不影响主药的作用和含量测定。

④具有润湿或乳化的能力，能混入较多的水分。

⑤释药速度须符合治疗要求。

油脂性基质皂化值（油脂性质）应在200~245之间。

碘价（稳定性）低于7 。

酸价（刺激性）应在0.2以下。

熔点与凝固点之差要小。

皂化值:系指中和并皂化1kg脂肪、脂肪油或其他类似物质中所含游离酸和酯类所需氢氧化钾的重量（mg）。

皂化值愈大，油脂性质愈重，皂化价愈小，失去油脂性质。

碘值:系指100g脂肪、脂肪油或其他类似物质，充分卤化时所需的碘量（g）。

碘值愈小，含不饱和键愈少，不易酸败。

酸值: 系指中和1g脂肪、脂肪油或其他类似物质中含有的游离脂肪酸所需氢氧化钾的重量（mg）。酸值愈小，游离脂肪酸愈少，刺激愈小。

（一）油脂性基质

1．天然油脂天然植物的种仁经提取精制而得。

①可可豆脂( cocoa butter )

多种脂肪酸如硬脂酸、棕榈酸和油酸的三酸甘油酯。

熔点为31℃~34℃，25℃开始软化，遇体温迅速融化。

同质多晶型α型熔点22℃

γ型熔点18℃，不稳定

β型熔点34℃（稳定型）

当油脂加热超过其熔点时，β稳定型部分转变为α、γ不稳定型使熔点下降，制备困难，室温下放置两周后方可逐渐复原。通常应缓缓加热升温，待基质熔化至2/3时停止加热，使其逐步熔化，以避免晶体转型而影响栓剂成型。

应用：可可豆脂与羊毛脂混合增加其可塑性。

②香果脂（Oleum Linderae）可可豆脂的代用品。

熔点30℃~34℃，25℃以上时开始软化，酸值小于3，皂化值260~280，碘值1~5。与乌桕脂配合使用可克服易于软化的缺点。

③乌桕脂（Oleum Sapii）可可豆脂的代用品。熔点38℃~42℃，软化点

31.5℃~34℃。释药速度较可可豆脂缓慢。

2．半合成或全合成脂肪酸甘油酯由天然植物油（如椰子油或棕榈油等）水解、分馏所得C12~C18游离脂肪酸，经部分氢化再与甘油酯化而得的甘油三酯、二酯、一酯的混合酯。

栓剂常用油脂性基质理化性质表

羟基价愈高，吸收水分愈多。

（二）水溶性基质

1. 甘油明胶室温下有弹性，体温不融化，软化并缓慢地溶于分泌液中，作用缓和而持久（阴道栓剂基质）。需加防腐剂。

凡与蛋白质能产生配伍变化的药物（如鞣酸、重金属盐等）不适用

2. 聚乙二醇类( polyethylene glycols PEG )，系乙二醇高分子聚合物的总称，具有不同的聚合度、分子量和物理形状。

P EG l000 38℃~40℃

PEG 1540 42℃~46℃

PEG 4000 53℃~56℃以一定比例加热融合，制成适当硬度的栓剂基质PEG 6000 55℃~63℃

吸湿性较强，对粘膜有一定刺激性。

处方例：

（1）聚乙二醇4000 33% 聚乙二醇6000 47% 水20%

（2）聚乙二醇1540 33% 聚乙二醇6000 47% 水20%

（3）聚乙二醇1000 75% 聚乙二醇6000 25% （佳）

3. 聚氧乙烯(40)单硬脂酸酯类（polyoxyl 40 stearate），商品代号为“S-40”，

为白色或淡黄色蜡状固体。

熔点39℃~45℃，皂化值25~35，酸值≤2。

4．泊洛沙姆（poloxamer ）系聚氧乙烯、聚氧丙烯的嵌段聚合物，随聚合度增大，物态呈液体、半固体至蜡状固体，易溶于水。较常用型号为poloxamer-188，熔点为52℃。能起到缓释与延效作用。

可根据药物的性质，加入乳化剂后制成乳剂型基质的栓剂。

加入适量乳化剂对直肠黏膜有胶溶、洗涤作用，增加药物的穿透性。例如：加入2% 胆甾醇、5%~10%羊毛脂）、卵磷脂、制成W/O型乳剂基质。加入亲水性乳化剂月桂醇硫酸钠、硬脂酸钠、聚山梨酯、泊洛沙姆、卖泽类（myri-51）等制成O/W型乳剂基质。

二、栓剂的附加剂

常用附加剂

1.吸收促进剂

机制：增加药物的亲水性；

促进药物与基质的混合；

加速药物转溶于分泌液，改善吸收；

对直肠黏膜的胶溶、洗涤作用，造成孔隙表面，利于药物的释放和吸收；改变直肠黏膜pH，使非解离型药物增加，促进吸收。

例如：胰岛素栓

胰岛素加基质Witepsol H15, 5% DL-苯丙氨酸-乙酰乙酸乙酯烯胺衍生物（吸收促进剂），疗效较单用表面活性剂的好。

①非离子型表面活性剂（胰岛素栓加聚氧乙烯苯基醚NO-10促进吸收）

②发泡剂：如用碳酸氢钠和己二酸制备成泡腾栓，可增加释药速度。

③氮酮类：高效无毒，作为渗透促进剂。

④胆酸类等：具有促进吸收作用，以及薄荷醇等挥发性药物。

2.吸收阻滞剂：如海藻酸、羟丙基甲基纤维素（HPMC）、硬脂酸和蜂蜡、

磷脂、聚羰乙烯（carbopol）阿洛索（Aerosil R972、Aerosil COK 84）等。

如感冒通栓（缓释型栓剂）

处方：双氯灭痛15mg 人工牛黄15mg

扑而敏2.5mg 聚羰乙烯适量

3. 增塑剂：吐温80、脂肪酸甘油酯、蓖麻油、甘油或丙二醇，增加弹性，降低脆性。

4. 抗氧剂：没食子酸、鞣酸、抗坏血酸等，抗氧化，提高稳定性。

基质进入人体腔道后的液化时间

基质可可豆脂半合成椰油酯一般油脂性基质甘油明胶PEG

名称

液化４～５３０～５０４～５１０３０～５０

时间（min）

水溶性基质在腔道中液化时间较长，释药缓慢。

第三节栓剂的制备

一、普通栓剂的制备

（一）热熔法（fusion method）工艺流程

熔融基质→加入药物（混匀）→注模→冷却→刮削→取出

小量加工用手工灌模的方法；

大量生产用制栓机。

（a）阴道栓模型(b) 肛门栓模型

自动旋转式制栓机如图所示，产量为3500~6000粒/小时。

自动旋转式制栓机

1. 饲料装置及加料斗

2. 旋转式冷却台

3. 栓剂抛出台

4. 刮削设备

5. 冷冻剂入口及出口

（二）置换价

前提：模孔固定，一般肛门栓能容纳2g可可豆脂，

药物处方量固定，除药物外，应该加入多少重量的基质？

即，生产中基质的投料量应如何计算？

已知，质量随密度的不同而有差别，

因而，根据置换价可以对药物置换基质的重量进行计算。

置换价（displacement value）定义：

f = dj

d

Wj Wd = 药物的重量Wd 与同体积基质的重量Wj （密度）之比值

1．已知置换价，计算基质投料量 处方例：鞣酸 0.2g 可可豆脂 适量 制成 8枚 已知鞣酸的置换价为1.6；

按10枚投料（考虑到操作过程中的损耗）

f Wd Wj Wj Wd f =

=,

同体积基质的重量 ＝药物的重量 / f ＝ 2.0/1.6 ＝1.25g 基质投料量＝ 20－1.25＝18.75（g ）

2．实验方法求置换价

置换价（f ）的计算公式： G — 纯基质栓剂的平均栓重

)

(W M G W f --=

M — 含药栓的平均栓重

W — 栓剂平均含药量 M - W — 含药栓中基质的重量

G －（M －W ） 两种栓剂中基质的重量之差（同容积基质的重量）