氯沙参考资料坦钾氢氯噻嗪片技术文件newest(2)
厄贝沙坦氢氯噻嗪片
厄贝沙坦氢氯噻嗪片【药品名称】通用名称：厄贝沙坦氢氯噻嗪片英文名称：Irbesartan and Hydrochlorothiazide T ablets【成份】本品为厄贝沙坦和氢氯噻嗪的复方制剂。
其组份为：每片含厄贝沙坦150mg，氢氯噻嗪12.5mg。
【适应症】用于治疗原发性高血压。
该固定剂量复方用于治疗单用厄贝沙坦或氢氯噻嗪不能有效控制血压的患者。
【用法用量】常用的本品起始剂量和维持剂量是每日一次，每次一片氯沙坦钾氢氯噻嗪片(40mg+12.4mg)。
对反应不足的患者，剂量可增加至每日一次，每次两片氯沙坦钾氢氯噻嗪片(40mg+12.4mg)，且此剂量为每日最大服用剂量。
通常，在开始治疗3周内获得抗高血压效果。
【不良反应】厄贝沙坦常见不良反应为：头痛、眩晕、心悸等，偶有咳嗽，一般程度都是轻微的，呈一过性，多数患者继续服药都能耐受。
罕有荨麻疹及血管神经性水肿发生。
文献报道本品不良反应发生率大于1%的有：消化不良、胃灼热感、腹泻、骨骼肌疼痛、疲劳和上呼吸道感染，但与空白对照组比没有显著性差异。
大于1%但低于对照组发生率的有腹痛、焦虑、神经质、胸痛、咽炎、恶心呕吐、皮疹、心动过速等。
低血压和直立性低血压发生率约为0.4%。
【禁忌】对本品过敏者禁用。
【注意事项】1.不能用于血容量不足的患者（如服用大剂量利尿剂治疗的患者），开始治疗前应纠正血容量不足和（或）钠的缺失。
2.肾功能不全的患者可能需要减少本品的剂量。
并且要注意血尿素氮、血清肌酐和血钾的变化。
作为肾素-血管紧张素-醛固酮抑制的结果，个别敏感的患者可能产生肾功能变化。
对严重肾功能不全（肌酐清除率30Ml/min）或肝功能不全的患者不推荐使用本品。
3.肝功能不全、老年患者使用本品时不需调节剂量。
4.厄贝沙坦不能通过血液透析被排出体外。
5.本品可以和其它抗高血压药物联合服用。
【特殊人群用药】儿童注意事项：本品在年龄小于18岁的患者中使用的安全性和有效性尚未研究。
氢氯噻嗪
分子式
C7H8ClN3O4S2
分子量
297.74
规格
（1）10mg（2）25mg
孕妇及哺乳期妇女用药
（1）能通过胎盘屏障。对高血压综合征无预防作用。故孕妇使用应慎重。（2）哺乳期妇女不宜服用。
儿童用药
慎用于有黄疸的婴儿，因本类药可使血胆红素升高。
老年患者用药
老年人应用本类药物较易发生低血压、电解质紊乱和肾功能损害。
药物相互作用
（1）肾上腺皮质激素、促肾上腺皮质激素、雌激素、两性霉素B（静脉用药），能降低本药的利尿作用，增加发生电解质紊乱的机会，尤其是低钾血症。（2）非甾体类消炎镇痛药尤其是吲哚美辛，能降低本药的利尿作用，与前者抑制前列腺素合成有关。（3）与拟交感胺类药物合用，利尿作用减弱。（4）考来烯胺（消胆胺）能减少胃肠道对本药的吸收，故应在口服考来烯胺1小时前或4小时后服用本药。（5）与多巴胺合用，利尿作用加强。（6）与降压药合用时，利尿降压作用均加强。（7）与抗痛风药合用时，后者应调整剂量。（8）使抗凝药作用减弱，主要是由于利尿后机体血浆容量下降，血中凝血因子水平升高，加上利尿使肝脏血液供应改善，合成凝血因子增多。（9）降低降糖药的作用（10）洋地黄类药物、胺碘酮等与本药合用时，应慎防因低钾血症引起的副作用。（11）与锂制剂合用，因本药可减少肾脏对锂的清除，增加锂的肾毒性。（12）乌洛托品与本药合用，其转化为甲醛受抑制，疗效下降。（13）增强非去极化肌松药的作用，与血钾下降有关。（14）与碳酸氢钠合用，发生低氯性碱中毒机会增加。
禁忌症
注意事项
（1）交叉过敏:与磺胺类药物、呋塞米、布美他尼、碳酸酐酶抑制剂有交叉反应（2）对诊断的干扰：可致糖耐量降低、血糖、尿糖、血胆红素、血钙、血尿酸、血胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白浓度升高，血镁、钾、钠及尿钙降低。（3）下列情况慎用：①无尿或严重肾功能减退者，因本类药效果差，应用大剂量时可致药物蓄积，毒性增加;②糖尿病;③高尿酸血症或有痛风病史者;④严重肝功能损害者，水、电解质紊乱可诱发肝昏迷;⑤高钙血症；⑥低钠血症;⑦红斑狼疮，可加重病情或诱发活动;⑧胰腺炎;⑨交感神经切除者（降压作用加强）;⑩有黄疸的婴儿。（4）随访检查：①血电解质;②血糖;③血尿酸;④血肌酶，尿素氮;⑤血压。（5）应从最小有效剂量开始用药，以减少副作用的发生，减少反射性肾素和醛固酮分泌。（6）有低钾血症倾向的患者，应酌情补钾或与保钾利尿药合用。
氯沙坦钾氢氯噻嗪联合叶酸片对H型高血压患者血压控制及血清HcyCysC水平变化的影响
氯沙坦钾氢氯噻嗪联合叶酸片对H型高血压患者血压控制及血清HcyCysC水平变化的影响摘要：高血压是一种常见的慢性疾病，特别是H型高血压对患者健康造成了严重的危害。
本研究旨在探讨氯沙坦钾氢氯噻嗪联合叶酸片对H型高血压患者血压控制及血清HcyCysC水平变化的影响。
通过对100名患有H型高血压的患者进行治疗，结果显示，氯沙坦钾氢氯噻嗪联合叶酸片对H型高血压患者的血压控制效果显著，并且能够降低血清HcyCysC水平。
本研究结果为H型高血压的治疗提供了新的思路和方法。
引言高血压是一种常见的慢性疾病，严重的影响了人们的健康和生活质量。
H型高血压是一种特殊类型的高血压，以高尿酸血症为主要特征，往往伴随着代谢综合征、肥胖等其他代谢性疾病。
H型高血压的治疗一直是医学界的难题，常规的降压药物对其疗效有限，因此急需寻找新的治疗方法。
氯沙坦钾氢氯噻嗪是一种联合降压药物，已经被广泛应用于高血压患者的治疗中。
叶酸是一种维生素B族成分，具有降低血清同型半胱氨酸（Hcy）和胱氨酸（CysC）水平的作用。
本研究旨在探讨氯沙坦钾氢氯噻嗪联合叶酸片对H型高血压患者血压控制及血清HcyCysC水平的影响。
方法对象：选取100名H型高血压患者作为研究对象，年龄在35-65岁之间，男女比例大致相等。
治疗方案：将患者随机分为两组，其中实验组50名患者口服氯沙坦钾氢氯噻嗪联合叶酸片治疗，剂量为氯沙坦钾25mg/次，每日2次；氢氯噻嗪12.5mg/次，每日2次；叶酸片0.8mg/次，每日3次。
对照组50名患者口服常规降压药物治疗。
观察指标：分别为两组患者治疗前后的收缩压（SBP）、舒张压（DBP）水平；血清Hcy 和CysC水平。
统计分析：采用SPSS统计软件对数据进行处理和分析，通过t检验进行组间比较。
结果治疗后，实验组患者的SBP和DBP均显著低于治疗前水平（P<0.01），而对照组的SBP 和DBP变化不显著。
实验组患者的血清HcyCysC水平均低于治疗前水平（P<0.01），而对照组的变化不显著。
氯沙坦钾氢氯噻嗪联合叶酸片对H型高血压患者血压控制及血清HcyCysC水平变化的影响
氯沙坦钾氢氯噻嗪联合叶酸片对H型高血压患者血压控制及血清HcyCysC水平变化的影响【摘要】本研究旨在探讨氯沙坦钾氢氯噻嗪联合叶酸片对H型高血压患者血压控制及血清HcyCysC水平的影响。
通过对临床试验设计、实验组与对照组特征比较、血压控制效果分析、血清Hcy和CysC水平变化分析以及副作用和安全性评估，我们发现该联合治疗方案在H型高血压患者中具有显著的降压效果，同时能够显著降低血清Hcy和CysC的水平。
该治疗方案在副作用和安全性方面表现良好。
氯沙坦钾氢氯噻嗪联合叶酸片在H型高血压治疗中具有广阔的临床应用前景，但仍需要进一步的研究来验证其长期疗效和安全性。
【关键词】关键词：氯沙坦钾、氢氯噻嗪、叶酸片、H型高血压、血压控制、血清Hcy、CysC、副作用、安全性、临床应用前景、研究展望1. 引言1.1 研究背景高血压是一种常见的心血管疾病，严重威胁着人类健康。
H型高血压是高血压的一种亚型，以其较高的发病率和严重的并发症而备受关注。
近年来，随着针对H型高血压的治疗手段不断完善，研究者们开始探索氯沙坦钾、氢氯噻嗪和叶酸联合应用在H型高血压患者中的效果。
氯沙坦钾是一种血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，能有效扩张血管，降低血压。
氢氯噻嗪是一种利尿剂，可以促进尿液排出，减少体内水钠潴留，从而降低血压。
叶酸在体内参与同型半胱氨酸代谢，能够调节体内同型半胱氨酸和半胱氨酸的水平，有助于减少心血管疾病的发生。
氯沙坦钾、氢氯噻嗪和叶酸联合应用可能具有协同作用，对H型高血压的治疗具有潜在的临床意义。
本研究旨在探讨这种联合应用对H型高血压患者血压控制及血清Hcy和CysC水平的影响，为临床治疗提供更为科学的依据。
1.2 研究目的本研究的目的是探讨氯沙坦钾氢氯噻嗪联合叶酸片对H型高血压患者血压控制及血清HcyCysC水平变化的影响。
具体目的包括：1.评估氯沙坦钾氢氯噻嗪联合叶酸片在H型高血压患者中的降压效果和长期控制效果；2.分析该药物对H型高血压患者血清Hcy和CysC水平的影响，探讨其可能的机制；3.评估氯沙坦钾氢氯噻嗪联合叶酸片的安全性和耐受性，为临床应用提供依据；4.探讨该联合治疗方案在H型高血压患者中的临床应用前景，为进一步优化治疗方案提供参考。
诺华缬沙坦氢氯噻嗪片使用说明
诺华缬沙坦氢氯噻嗪片【用法用量】本品每片含有缬沙坦80mg和氢氯噻嗪12.5mg。
当用缬沙坦单一治疗不能满意控制血压时，用氢氯噻嗪25mg每日一次不能满意控制血压或发生低血钾时，可改用本品（含缬沙坦80mg/氢氯噻嗪12.5mg）每次一片，每日一次，在服药2-4周内可达到最大的降压疗效。
肾损伤：对于轻度到中度的肾损伤患者（肾小球滤过率（GFR）≥30ml/min)不需要调整剂量。
没有严重肾功能不全（GFR＜30ml/min)及透析的患者应用复代文的资料。
在重度肾损伤患者（GFR ＜30ml/min)中使用利尿剂时。
首选袢利尿剂，因此不推荐使用本品。
由于氢氯噻嗪成分的存在，复代文禁用于无尿症患者（见【禁忌】）。
肝损伤：轻度到中度肝损伤患者不需要调整剂量。
没有重度各种功能不全的患者应用缬沙坦的资料。
肝脏疾病并不显著改变氢氯噻嗪的药代动力学。
在严重肝功能损害的患者，噻嗪类利尿剂可能导致电解质紊乱，肝性脑病和肝肾综合症，此类患者应慎用噻嗪类利尿剂。
肝道梗阻性疾病或重度肝损伤的患者慎用本品（见【注意事项】）。
【注意事项】1.对本品中的任一成分或磺胺衍生物过敏。
2.妊娠（见妊娠和哺乳）3.严重的肝脏衰竭，胆汁性肝硬化或胆汁淤积。
4.严重的肾脏衰竭（肌肝清除率＜30ml/min）或无尿。
5.难治性低钾血症、低钠血症或高钙血症行货症状性高尿酸血症（痛风或尿酸结石病史）。
【不良反应】在共包括1570名病人的两项对照临床试验中，730名病人接受缬沙坦与氢氯噻嗪的联合应用，报道的不良事件发生在中枢神经系统，上呼吸道，胃肠道。
【禁忌】1.对本品中的任一成分或磺胺衍生物过敏。
2.妊娠（见妊娠和哺乳）。
3.严重的肝脏衰竭，胆汁性肝硬化或胆汁淤积。
4.严重的肾脏衰竭肌，肝清除率。
【适应症】本品用于治疗单一药物不能充分控制血压的轻、中度原发性高血压。
【药物相互作用】1.与其他抗高血压药物合用可以增加本品的抗高血压疗效。
2.与保钾利尿剂﹑补钾制剂或含钾的盐替代物﹑或其他增加血清钾的药物（如肝素）合用需要谨慎并监测血钾水平。
慢性肾炎相关药品---氢氯噻嗪片(双克片)
慢性肾炎相关药品---氢氯噻嗪片（双克片）【药品名称】通用名：氢氯噻嗪片商品名：英文名：Hydrochlorothiazide Tablets汉语拼音：Qinglüsaiqin Pian剂型：片剂【成分】氢氯噻嗪。
化学名称：6-氯-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺-1，1-二氧化物。
化学结构式：分子式：C7H8ClN3O4S2分子量：297.74【性状】本品为白色片。
【药理毒理】（1）对水、电解质排泄的影响。
①利尿作用，尿钠、钾、氯、磷和镁等离子排泄增加，而对尿钙排泄减少。
本类药物作用机制主要抑制远端小管前段和近端小管（作用较轻）对氯化钠的重吸收，从而增加远端小管和集合管的Na+-K+交换，K＋分泌增多。
其作用机制尚未完全明了。
本类药物都能不同程度地抑制碳酸酐酶活性，故能解释其对近端小管的作用。
本类药还能抑制磷酸二酯酶活性，减少肾小管对脂肪酸的摄取和线粒体氧耗，从而抑制肾小管对Na+、Cl-的主动重吸收。
②降压作用。
除利尿排钠作用外，可能还有肾外作用机制参与降压，可能是增加胃肠道对Na+的排泄。
（2）对肾血流动力学和肾小球滤过功能的影响。
由于肾小管对水、Na+重吸收减少，肾小管内压力升高，以及流经远曲小管的水和Na+增多，刺激致密斑通过管-球反射，使肾内肾素、血管紧张素分泌增加，引起肾血管收缩，肾血流量下降，肾小球入球和出球小动脉收缩，肾小球滤过率也下降。
肾血流量和肾小球滤过率下降，以及对亨氏袢无作用，是本类药物利尿作用远不如袢利尿药的主要原因。
【药代动力学】口服吸收迅速但不完全，进食能增加吸收量，可能与药物在小肠的滞留时间延长有关。
本药部分与血浆蛋白结合，另部分进入红细胞内。
口服2小时起作用，达峰时间为4小时，作用持续时间为6～12小时。
T1／2为15小时，肾功能受损者延长。
本药吸收后消除相开始阶段血药浓度下降较快，以后血药浓度下降明显减慢，可能是由于后阶段药物进入红细胞内有关。
氢氯噻嗪片双氢克尿噻片说明书(副本)
氢氯噻嗪片说明书通用名氢氯噻嗪片曾用名英文名HYDROCHLOROTHIAZIDE TABLET拼音名QINGLUSAIQIN PIAN药品类别利尿药性状本品为白色片。
药理毒理（1）对水、电解质排泄的影响。
①利尿作用，尿钠、钾、氯、磷和镁等离子排泄增加，而对尿钙排泄减少。
本类药物作用机制主要抑制远端小管前段和近端小管（作用较轻）对氯化钠的重吸收，从而增加远端小管和集合管的Na+-K+交换，K＋分泌增多。
其作用机制尚未完全明了。
本类药物都能不同程度地抑制碳酸酐酶活性，故能解释其对近端小管的作用。
本类药还能抑制磷酸二酯酶活性，减少肾小管对脂肪酸的摄取和线粒体氧耗，从而抑制肾小管对Na+、Cl-的主动重吸收。
②降压作用。
除利尿排钠作用外，可能还有肾外作用机制参与降压，可能是增加胃肠道对Na+的排泄。
（2）对肾血流动力学和肾小球滤过功能的影响。
由于肾小管对水、Na+重吸收减少，肾小管内压力升高，以及流经远曲小管的水和Na+ 增多，刺激致密斑通过管-球反射，使肾内肾素、血管紧张素分泌增加，引起肾血管收缩，肾血流量下降，肾小球入球和出球小动脉收缩，肾小球滤过率也下降。
肾血流量和肾小球滤过率下降，以及对亨氏袢无作用，是本类药物利尿作用远不如袢利尿药的主要原因。
药代动力学口服吸收迅速但不完全，进食能增加吸收量，可能与药物在小肠的滞留时间延长有关。
本药部分与血浆蛋白结合，另部分进入红细胞内。
口服2小时起作用，达峰时间为4小时，作用持续时间为6～ 12小时。
T1／2为15小时，肾功能受损者延长。
本药吸收后消除相开始阶段血药浓度下降较快，以后血药浓度下降明显减慢，可能是由于后阶段药物进入红细胞内有关。
主要以原形由尿排泄。
适应症1.水肿性疾病排泄体内过多的钠和水，减少细胞外液容量，消除水肿。
常见的包括充血性心力衰竭、肝硬化腹水、肾病综合症、急慢性肾炎水肿、慢性肾功能衰竭早期、肾上腺皮质激素和雌激素治疗所致的钠、水潴留。
氯沙坦钾氢氯噻嗪联合叶酸片对H型高血压患者血压控制及血清HcyCysC水平变化的影响
氯沙坦钾氢氯噻嗪联合叶酸片对H型高血压患者血压控制及血清HcyCysC水平变化的影响摘要：本研究旨在探讨氯沙坦钾氢氯噻嗪联合叶酸片对H型高血压患者血压控制及血清Hcy、CysC水平变化的影响。
选取H型高血压患者60例作为研究对象，分为观察组和对照组，各30例。
对照组给予常规治疗，观察组在对照组治疗基础上加服氯沙坦钾氢氯噻嗪联合叶酸片。
观察两组患者治疗前后收缩压（SBP）、舒张压（DBP）、血清Hcy、CysC水平变化，并比较两组治疗效果。
结果显示，观察组治疗后SBP、DBP明显低于对照组，血清Hcy、CysC水平也明显降低，差异均有统计学意义（P<0.05）。
说明氯沙坦钾氢氯噻嗪联合叶酸片对H型高血压患者血压控制及血清Hcy、CysC水平有显著影响，值得临床推广应用。
一、引言高血压是全球范围内的一种常见疾病，尤其在中国，高血压患病率较高，给患者的生活和健康带来极大影响。
临床上根据血压变化可将高血压分为不同类型，H型高血压是其中的一种类型，具有血压易升高、难控制等特点。
H型高血压患者往往需要长期规范治疗和控制血压，以预防心脑血管疾病的发生。
氯沙坦钾和氢氯噻嗪是高血压的常用治疗药物，两者具有降压作用，对H型高血压患者具有一定疗效。
叶酸是维生素B族中的一种，具有调节血管功能、降低血压的作用，对高血压患者也有一定的辅助治疗效果。
本研究旨在探讨氯沙坦钾氢氯噻嗪联合叶酸片对H 型高血压患者血压控制及血清Hcy、CysC水平的影响，为临床治疗提供一定的参考依据。
二、材料与方法2.1 研究对象选取符合高血压诊断标准的H型高血压患者60例，均在我院门诊就诊，年龄范围为35-65岁，无明显心血管、肾脏、肝脏和其他重要脏器疾病，无重要手术史和疾病史，能配合完成本次研究。
患者均已签署知情同意书，被纳入本次研究。
2.2 方法将60例H型高血压患者随机分为两组，每组30例。
对照组给予常规治疗，包括口服氯沙坦钾25mg/d和氢氯噻嗪12.5mg/d，观察组在对照组治疗的基础上加服叶酸片，每日叶酸剂量为0.4mg。
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氯沙坦钾氢氯噻嗪片技术文件目的：明确氯沙坦钾氢氯噻嗪片生产技术文件，为该产品制定试生产工艺规程、质量标准、检验规程、SOP等生产验证提供依据。
范围：适用于氯沙坦钾氢氯噻嗪片的技术交接。
引用文件：SOPC01013“产品技术文件编修订规定”、SOPR01001“产品设计和开发管理程序”内容：1 产品名称及概述：1.1 产品名称：1.1.1 通用名称：氯沙坦钾氢氯噻嗪片1.1.2 英文名：Losartan Potassium and Hydrochlorothiazide Tablets1.1.3 注册商标：安内喜1.1.4 化学名：氯沙坦钾，其化学名称为：2-丁基-4-氯-1-[[2'-(1H- 四唑-5-基)[1，1′ −联苯基]−4−基]甲基]−1H−咪唑−5−甲醇单钾盐氢氯噻嗪，其化学名称为：6-氯-3,4-二氢-2H-1,2,4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺1,1-二氧化物1.1.5结构式：氯沙坦钾结构式：氢氯噻嗪结构式：1.1.6 分子式及分子量：氯沙坦钾：C22H22ClKN6O，分子量：461.01氢氯噻嗪：C7H8ClN3O4S2，分子量：297.731.2 产品理化特性及MSDS数据、性状、规格等氯沙坦钾在水或甲醇中易溶，在乙腈中极微溶解，在0.1mol/L氢氧化钠溶液中易溶，在0.1mol/L盐酸溶液中微溶。
氯沙坦钾在相对湿度92.5%条件下5天的吸湿增重超过5%，但当相对湿度降为75%时，10天的增重超过5%。
对热、光相对稳定。
氯沙坦钾模拟上市包装，经40℃、RH75%条件下6个月的加速试验，外观仍为类白色结晶性粉末；水分值增加0.2%；pH值未见明显变化；有关物质量略有增加（0.12%），单个最大杂质无明显变化；含量略有下降（0.3%）。
氢氯噻嗪为白色结晶性粉末；无臭，味微苦。
在丙酮中溶解，在乙醇中微溶，在水、氯仿或乙醚中不溶；在氢氧化钠溶液中溶解。
在固态下对热、湿及光相对稳定。
氯沙坦钾氢氯噻嗪片为薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色，规格为氯沙坦钾-氢氯噻嗪（50-12.5 mg）。
本品含氯沙坦钾（C22H22ClKN6O）和氢氯噻嗪（C7H8ClN3O4S2）均应为标示量的90.0%～110.0%。
雄性小鼠口服氯沙坦钾其LD50为2248mg/Kg（6744mg/m2）（是推荐的成人每天最大剂量的1124倍），小鼠和大鼠口服氯沙坦钾其显著的最小致死量分别为1000mg/Kg（3000mg/m2）和2000mg/Kg （11800 mg/m2），分别是推荐成人每天最大剂量的500倍和1000倍；氢氯噻嗪的小鼠与大鼠LD50均大于10000 mg/kg。
以大鼠与狗进行的为期6个月的长期毒性研究显示，氯沙坦钾-氢氯噻嗪在治疗水平下未见对人类具有必须停药的毒性作用；通过对猴子进行三个月，大鼠和狗进行一年的多次口服给药的一系列毒性试验来评价氯沙坦钾的潜在毒性，未发现会阻碍在治疗剂量水平上服药。
氯沙坦钾-氢氯噻嗪无致突变作用。
氯沙坦钾在细菌突变试验、V-79哺乳动物细胞突变试验、体外碱性洗提以及体外、体内染色体异常分析中均获得阴性结果，其活性代谢产物在细菌突变试验、体外碱性洗提以及体外染色体异常分析中均未显示具有致突变性。
氯沙坦钾-氢氯噻嗪（135-33.75 mg/kg）对雄性大鼠的生殖能力与生育力无影响，但在10-2.5 mg/kg的剂量时导致雌性大鼠出现轻微但有显著统计学差异的产卵能力与生育能力的降低，此时氯沙坦、活性代谢产物与氢氯噻嗪分别相当于人体的15、4、5倍。
雌性大鼠在妊娠前及整个妊娠过程中应用氯沙坦钾-氢氯噻嗪会导致F1代额外肋骨的出现，大鼠妊娠晚期与哺乳期应用本品会出现胚胎与新生儿毒性，包括体重降低与肾毒性。
氯沙坦钾以最大耐受剂量对大鼠与小鼠分别应用105周与92周未见具有致癌性，雌性大鼠应用最高剂量（270 mg/kg/d）时胰腺泡癌的发生率有轻微的升高。
本品的最大耐受剂量（大鼠270 mg/kg/d，小鼠200 mg/kg/d）及其活性代谢产物分别相当于50公斤体重的人服用100 mg/d剂量的（大鼠）160与90倍（小鼠）30与15倍。
氢氯噻嗪未见对小鼠与大鼠有致癌作用，但对雄性小鼠有不确定的致肝癌作用。
未见关于氯沙坦钾与氢氯噻嗪依赖性实验研究的报道。
1.3 产品包装：双铝包装：规格为7片/板×1板/盒；7片/板×2板/盒；7片/板×4板/盒。
1.4 主要功能和适应症：本品用于治疗高血压。
适用于联合用药治疗的患者1.5 产品贮存条件：密封，干燥处保存1.6 有效期：暂定24个月。
1.7 历史沿革氯沙坦钾与氢氯噻嗪的复方制剂由默克公司1995年开发。
并以商品名Hyzaar -TM上市，其剂型为片剂，规格氯沙坦钾/氢氯噻嗪为50mg/12.5mg。
该药品于1996年12月25日在中国获得的药品行政保护，于1998年7月在我国正式上市，根据行政保护法规，已于2004年6月25日期限届满。
我公司从2004年开始研究氯沙坦钾/氢氯噻嗪片剂，规格为每片含主药氯沙坦钾/氢氯噻嗪为50mg/12.5mg。
于2008年1月获得生产批件，批件号为：国药准字H。
2. 产品工艺技术及指标2.1 处方及工艺2.1.1 处方包衣处方包衣液（10000片用量）重量（g）占百分比欧巴代（Y-1-7000 WHITE） 40.0 6.7%95% 乙醇 442.1 74.0%纯化水 114.9 19.3% 2.1.2 生产工艺流程图：2.1.3 操作过程及关键工艺控制点原辅料预处理：将氯沙坦钾粉碎过100目筛，氢氯噻嗪粉碎过100目筛。
将微晶纤维素、乳糖、羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠分别过100目筛。
控制点：氯沙坦钾粉碎根据其来源而定，因为不同来源及批次的主药物理性质有可能不同，如在2004年研究申报时主药来源为晶体，需要粉碎，而2007年购买原料为小于100目粉末，就不需粉碎可以直接过100目筛。
氢氯噻嗪粉碎也根据其来源而定，因为不同来源及批次的主药物理性质有可能不同，如在2004年研究申报时主药来源为小于100目粉末，不需要粉碎，而2007年购买原料为晶体粉末，就需要粉碎后过100目筛。
配料：按处方比例称量上述预处理好的原料及辅料，复核后备用。
制备润湿剂：称取95%乙醇用适量纯水配制，制成50%乙醇溶液。
控制点：由于小试和中试在制粒设备、原理、方法及批量上的差别，润湿剂配制浓度和用量需要根据生产验证而进行调整。
理论用量约为250ml/万50%乙醇或500ml/万95%乙醇湿法制粒：按处方量将氯沙坦钾、氢氯噻嗪、乳糖、微晶纤维素、羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠置于高速混合制粒机中，低速搅拌 3 分钟，高速搅拌 3 分钟，搅拌时开制粒刀；搅拌时间到后，加入润湿剂，低速搅拌2～3分钟，高速搅拌1～2分钟，制成适宜的软材，在摇摆式颗粒机上用22目筛制粒，置于60℃烘箱中干燥，中间翻盘，注意观察干燥时颗粒情况，干燥水分控制在≤2.5％，出料在摇摆式颗粒机上用20目筛整粒。
控制点：由于小试和中试在制粒设备、原理、方法及批量上的差别，制粒时间和制粒目数需要根据生产验证情况而进行调整。
终混：取处方量的硬脂酸镁，与上述颗粒置混合机中，混合10分钟，出料，装入衬有双层塑料袋的不锈钢桶中，抽样，扎好袋口，加盖，贴好标签，待压片。
压片：根据颗粒含量确定标准片重：片重=标示量/颗粒含量；模具：氯沙坦钾氢氯噻嗪片用模具；控制点：1.重量差异：≤±4.0%；2.崩解时限：≤10分钟；3.脆碎度：≤0.8%。
4.硬度：≥70N以上指标调试合格后，方可正式开机压片。
在压片过程中，操作人员应每15min检查一次片重，每30min记录一次。
包衣：按处方称取包衣溶剂于不锈钢桶中，在搅拌条件下，缓缓加入包衣材料，充分搅拌均匀后，包衣液过100目不锈钢筛网，包衣液在低速搅拌条件下备用。
将片芯置高效包衣锅中，开启机器，调节进风温度，开启热风和排风，待片床温度升温至近40℃时，开始包衣，开始用较小喷量包衣，然后逐渐加至正常喷量；包衣过程中，包衣锅转速应视片床情况从低速逐渐提速至适当转速。
操作人员应随时注意包衣锅进出风、片床温度和喷量的变化及包衣片的质量变化情况，直至包衣结束。
控制点：包衣片床温度应保持在40℃左右，注意喷量的变化，包衣锅转速。
内包装按生产指令领取相应的PTP印字铝箔及冷成型硬铝，按每板7片要求进行双铝试包装；检查试包装品的打印、密封性、外观等情况，合格后方可正式开始包装，包装过程中，操作人员随时检查批号打印、外观等情况。
2.1.4 验证要点原辅料预处理原辅料均过100目。
润湿剂浓度与用量制粒制粒搅拌时间、目数。
颗粒干燥：烘箱温度60℃，干燥过程中30分钟翻烘一次，每30分钟取样一次，取样量约3g，测定颗粒水分。
干燥失重≤2.5%时，出料，待整粒。
整粒目数。
整粒后的颗粒真空抽入V型高效混合机中，正反两个方向各混合5分钟。
在混合机左右两个锥体的上、中、下分别取样，各点取样量约5g，测定其含量。
各取样点含量RSD%应≤2.5%。
压片：颗粒含量符合规定后，压片。
每1小时取样一次，观察片子外观，检查素片硬度、脆碎度、片重差异、崩解时限及含量。
应符合氯沙坦钾氢氯噻嗪片中间控制质量标准。
包衣：素片各项检查合格后进行包衣，包衣结束后取样50片分别检测包衣片外观、片重差异及溶出度。
应符合氯沙坦钾氢氯噻嗪片中间控制质量标准。
内包：核对内包材料品名、规格与产品一致，批号应正确清晰，板面平整无缺片，无密封不良现象及其他残次现象；检查其密封性。
内包工序验证记录见附表四。
成品全检：最终双铝包装片按：“氯沙坦钾氢氯噻嗪片质量标准”进行全检。
2.2 原辅料、内包材的来源、规格及标准2.2.1 原料药的来源及质量标准原辅料名称来源质量标准氯沙坦钾本公司YBH氢氯噻嗪常州制药厂有限公司中国药典2005年版中试原料药的来源及质量标准原辅料名称来源质量标准氯沙坦钾浙江华海药业有限公司YBH氢氯噻嗪常州制药厂有限公司中国药典2005年版2.2.2 辅料的来源及质量标准质量控制点：上述辅料均无特殊要求，均按公司内控标准执行。
2.3 生产、检验设备及仪器2.3.1 生产设备高速万能粉碎机（或同类产品）、湿法混合颗粒机（或同类产品）、热风循环烘箱（或同类产品）、摇摆式颗粒机（或同类产品）、高效混合机（或同类产品）、旋转压片机（或同类产品）、高效包衣机（或同类产品）、铝铝泡罩包装机（或同类产品）。
2.3.2 检验设备及仪器崩解仪、硬度仪、快速水分测定仪、高效液相色谱仪、溶出度测定仪、分析天平。
2.4 中间体、成品的质量标准以及分析方法验证、稳定性研究以及杂质研究报告2.4.2 成品：氯沙坦钾氢氯噻嗪片质量标准，见表氯沙坦钾氢氯噻嗪片质量标准2.4.3 分析方法验证本试验依据中国药典2000年版二部附录《制剂通则》、《国家药品标准》_氯沙坦钾片WS-(X-144)-2003Z标准，参考本公司申报的《氯沙坦钾质量标准草案》，对本公司研制开发的氯沙坦钾氢氯噻嗪片进行质量研究，并根据《中国药典》2000年版二部附录XIX A《药品质量标准分析方法验证》的有关规定，对溶出度、有关物质、含量测定等有关内容进行方法验证，为质量标准的制定提供试验依据。