药物制剂的稳定性
药物制剂稳定性研究
药物制剂稳定性研究药物制剂稳定性是指药物在一定条件下的存储和使用过程中，其质量、物理性质和化学性质的稳定性。
药物制剂的稳定性研究对于保障药物质量、确保疗效以及保障患者用药安全具有重要意义。
本文将就药物制剂稳定性研究的内容、方法和意义进行探讨。
一、稳定性研究内容药物制剂的稳定性研究是通过对药物在存储和使用过程中的稳定性进行考察和检验，以确定制剂的有效期和储存条件。
其研究内容主要包括：1. 药物化学性质：药物分解、氧化、光解等化学反应的发生情况；2. 药物物理性质：制剂的外观、颜色、溶解性等变化情况；3. 药物活性：药物的药理活性和生物利用度的变化情况；4. 药物安全性：制剂中有无有害物质的生成，如杂质、毒性物质、变异产物等。
稳定性研究不仅着眼于制剂内部成分的变化情况，还需要考虑温度、湿度、光照等环境条件对药物稳定性的影响。
二、稳定性研究方法稳定性研究方法包括药物分析方法和稳定性评价方法。
药物分析方法：主要用于定量和定性分析药物制剂中的成分、杂质和降解产物。
常用的分析手段包括高效液相色谱法、气相色谱法、质谱法、核磁共振法等。
通过这些方法可以对药物成分的含量和纯度进行分析，进而确定药物的稳定性。
稳定性评价方法：是指通过制剂在不同条件下的稳定性试验，以确定其在特定温度、湿度、光照等条件下的稳定性。
常用的稳定性评价方法有以下几种：1. 加速试验法：利用高温、高湿和光照等条件，通过一定时间内的观察和分析，预测药物在常温下的稳定性；2. 物理稳定性试验：观察制剂的外观、颜色、溶解性等物理性质的变化；3. 化学稳定性试验：通过分析药物的降解产物和有害物质的产生情况，评价药物的化学稳定性；4. 生物学稳定性试验：对药物的生物利用度和药理活性进行测定，评价药物的生物学稳定性。
三、稳定性研究的意义药物制剂稳定性研究对于药物质量和患者用药安全至关重要。
其主要意义体现在以下几个方面：1. 确定药物有效期：通过稳定性研究可以对药物制剂的有效期进行确定，为药品注册和临床应用提供依据；2. 确保药物质量：稳定性研究可以评估药物制剂的质量，检验制剂中的降解产物和有害物质对患者安全的影响；3. 指导制剂储存条件：稳定性研究可以确定药物制剂的储存条件，如温度、湿度等，有效保障制剂的稳定性和质量；4. 提高药物开发效率：稳定性研究可以帮助药物开发人员选择合适的药物配方和储存条件，提高药物开发的效率和成功率。
2-第五章药物制剂的稳定性
四、稳定性重点考查项目
剂型
原料药 片 剂 胶 囊
稳定性重点考察项目
性状、熔点、含量、有色物质、吸湿性以及根据品种性质选定的考察 项目。 性状、如为包衣片应同时考察片芯、含量、有关物质、崩解时限或溶 出度。 性状、内容物色泽、含量、有关物质、崩解时限或溶出度、水分，软 胶囊需要检查内容物有无沉淀。 外观色泽、含量、pH值、澄明度、有关物质。 性状、含量、软化、融变时限、有关物质。 性状、含量、均匀性、粒度、有关物质，如乳膏还应检查有分层现象。 性状、含量、均匀性、粒度、有关物质。
乳 剂 混悬剂
性状、含量、分层速度、有关物质。 性状、含量、再悬性、颗粒细度、有关物质。
酊 剂 散 剂
性状、含量、有关物质、含醇量。 性状、含量、粒度、外观均匀度、有关物质。
计 量 吸 入 容器严密性、含量、有关物质、每揿动一次的释放剂量， 气雾剂 有效部位药物沉积量。 膜 剂 颗粒剂 透皮贴片 搽 剂 性状、含量、溶化时限、有关物质。 性状、含量、粒度、有关物质、溶化性。 性状、含量、有关物质、释放度。 性状、含量、有关物质。
要求用三批供试品进行；来自一、影响因素试验
影响因素试验（强化试验stress testing）是 在比加速试验更激烈的条件下进行。原料药 要求进行此项试验，其目的是探讨药物的固 有稳定性、了解影响其稳定性的因素及可能 的降解途径与降解产物，为制剂生产工艺、 包装、贮存条件与建立有关物质分析方法提 供科学依据。
二、加速试验
加速试验(Accelerated testing)是在超常的条 件下进行。其目的是通过加速药物的化学或物 理变化，为药品审评、包装、运输及贮存提供 必要的资料。 原料药物与药物制剂均需进行此项试验，供 试品要求三批，按市售包装，在温度402C， 相对湿度755%的条件下放置六个月。 所用设备应能控制温度2C，相对湿度5%， 并能对真实温度与湿度进行监测。
药物制剂的稳定性与质量评价
药物制剂的稳定性与质量评价随着科技的不断进步，药物制剂在医疗领域的应用日益广泛。
药物制剂的稳定性和质量评价对于保证药物的疗效和安全性至关重要。
本文将对药物制剂的稳定性与质量评价进行论述，以期提高人们对于药物制剂的认识和理解。
一、稳定性的定义与重要性稳定性是指在一定条件下，药物制剂的物理、化学性质保持不变的程度。
药物制剂的稳定性直接关系到药物的疗效和安全性，对于药物的贮藏、运输和使用至关重要。
二、稳定性测试的方法为了评估药物制剂的稳定性，常用的测试方法包括物理性质测试、化学性质测试和生物性质测试。
其中，物理性质测试可以通过观察外观、测量体积、pH值等指标来判断药物制剂的稳定性；化学性质测试通过分析药物制剂中的化学成分、检测是否有杂质等方法来评价其稳定性；生物性质测试则是通过实验动物或体外试验来评估药物制剂的稳定性。
三、质量评价的指标药物制剂的质量评价可以从配方设计、制备工艺、包装材料等多个方面进行考虑。
常用的质量评价指标包括纯度、均匀性、溶解度、酸碱度、含量测定等。
四、稳定性与质量评价的关系稳定性测试是质量评价的重要组成部分，通过稳定性测试可以评估药物制剂在储存和使用过程中是否会发生质量变化。
药物制剂的稳定性与质量评价密切相关，只有稳定性良好的药物制剂才能达到预期的疗效并确保患者的安全。
五、稳定性提高的方法为了提高药物制剂的稳定性，可以采取一系列措施，包括合理设计产品配方、选择适当的药物载体、优化制备工艺、采用合适的包装材料等。
此外，药物制剂的贮藏条件、运输方式和使用方法也会对其稳定性产生影响，需要合理控制。
六、稳定性与药物研发的挑战药物研发是一个复杂而艰巨的任务，稳定性问题往往是制约药物研发和上市的重要因素之一。
药物研发过程中需要充分考虑稳定性问题，从早期的药物筛选到后期的制剂开发，都需要进行充分的稳定性测试和质量评价工作。
通过本文的论述，我们可以了解到药物制剂的稳定性与质量评价在现代医药领域中的重要性和影响。
药物制剂的稳定性
药物制剂的稳定性药物制剂的稳定性是指在一定条件下，药物制剂的化学、物理、生物学性质的不变性。
稳定性对于药物的安全性、疗效和质量都有着重要的影响。
药物制剂的稳定性主要受到以下几个方面的影响：1. 温度：药物制剂的稳定性通常与温度密切相关。
高温会引起药物分子的剪切、氧化、水解和聚合等反应，从而降低药物的活性。
因此，在制剂的制备、包装、贮存和使用过程中，需要控制温度，避免药物分解和失效。
2. 光照：一些药物对光敏感，如维生素D、某些激素和硫酸硝基苯酚等。
光敏感药物分子吸收光能量后会发生光化学反应，导致分解。
因此，这些药物在制剂的制备和贮存中需要防止光照。
3. 氧化性：氧化性是药物制剂分解和降解的常见因素。
许多药物分子容易被氧化为活性物质或失去活性。
因此，在制剂的制备过程中，需要选择适当的抗氧化剂，降低氧化反应的发生。
4. 湿度：湿度可以引起药物制剂中的水解反应、聚合反应和溶解度的变化。
在制剂的贮存和包装过程中，需要控制湿度，避免湿度过高或过低对药物制剂稳定性的影响。
5. pH：药物分子对于pH的敏感性会影响其稳定性。
一些药物在酸性环境下容易发生水解反应，而一些药物在碱性环境下则容易发生分解。
因此，在制剂的调配和配制过程中需要调整和控制药物制剂的pH值，避免不必要的降解反应。
为了提高药物制剂的稳定性，常采取以下方法：1. 选择适当的辅料：辅料的选择对于药物制剂的稳定性至关重要。
抗氧化剂、防腐剂和缓冲剂等辅料的加入可以提高药物制剂的稳定性。
2. 合理的制剂工艺：制剂的制备工艺应该科学合理，包括温度、时间、pH值和溶剂选择等方面的控制。
合理的工艺能够使药物分子保持原有的结构和活性。
3. 贮存条件的控制：药物制剂在贮存过程中，要避免受到光照、温度、湿度和空气等不利因素的影响。
合理的贮存条件可以延长药物制剂的稳定性。
4. 包装材料的选择：包装材料对于药物制剂的稳定性起到了重要作用。
合适的包装材料可以防止光照、氧化、湿度和温度变化等因素对药物制剂的影响。
药剂学知识点归纳：药物制剂的稳定性概述
药剂学知识点归纳：药物制剂的稳定性概述
药剂学虽然是基础学科，但是很多学员都觉得药剂学知识点特别多，不好复习。
今天就带着大家总结归纳一下药剂学各章节的重点内容，以便大家更好地记忆。
药物制剂的稳定性概述
药物制剂的稳定性指的是药物在体外的稳定性，稳定性问题实质上是药物制剂在制备和储存期间是否发生质量变化的问题，所研究的重点是考察药物制剂在制备和储存期间可能发生的物理化学变化和影响因素以及增加药物制剂稳定性的各种措施、考前指导药物制剂有效期的方法等。
药物制剂的稳定性是评价药物制剂质量的重要指标之一。
药物制剂的稳定性研究目的
是为了科学地进行剂型设计，提高制剂质量，保证用药的安全与有效。
药物制剂的稳定性主要包括化学、物理两个方面：
1.化学稳定性
指药物由于水解、氧化等化学降解反应，使药物含量(或效价)、色泽产生变化。
2.物理稳定性
片剂崩解度、溶出速度的改变等，主要是制剂的物理性能发生变化。
如混悬剂中药物颗粒结块、结晶生长，乳剂的分层、破裂，胶体制剂的老化。
例题：
关于药物制剂稳定性的叙述中哪一条是错误的?
A.药物制剂稳定性主要包括化学稳定性和物理稳定性
B.药物稳定性的试验方法包括高温试验、高湿度试验、强光照射试验、典型恒温法
C.药物的降解速度受溶剂的影响，但与离子强度无关
D.固体制剂的赋形剂可能影响药物的稳定性
E.表面活性剂可使一些容易水解的药物稳定
正确答案：C。
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第二节 药物稳定性的化学动力学基础
一、反应级数 研究药物降解的速率，首先遇到的问题是浓
度对反应速率的影响。 反应级数是用来阐明反应物浓度与反应速
率之间的关系。 反应级数有零级、一级、伪一级及二级反
应；此外还有分数级反应。 在药物制剂的各类降解反应中，尽管有些药
物的降解反应机制十分复杂，但多数药物及 其制剂可按零级、一级、伪一级反应处理。
降解速度与浓度的关系：
- dC/dt=kCn
dC/dt为降解速度；k—反应速度常
数；C—反应物的浓度；n—反应级 数； n=0为零级反应； n=1为一级 反应； n=2为二级反应，以此类推。
某些药物的pH-速度图呈S型，如乙酰水 杨酸水解pH-速度图，盐酸普鲁卡因pH速 度图有一部分呈S型。这是因为pH不同， 普鲁卡因以不同的形式（即质子型和游 离碱型）存在。
37C普鲁卡因pH-速度图
pHm的确定：
pHm值是溶液型制剂的处方设计中首先要解 决的问题。
计算公式： pHm=1/2pKw-1/2lgkOH-/kH+ 实验测定方法：保持处方中其他成分不变，
相反，若药物离子与进攻离子的电荷 相反，如专属碱对带正电荷的药物的 催化。则采取介电常数低的溶剂，就 不能达到稳定药物制剂的目的。
溶剂对稳定性的影响比较复杂。
（四）离子强度的影响
在制剂处方中，往往加入电解质调节等渗，或 加入盐（如一些抗氧剂）防止氧化，加入缓冲 剂调节pH。因而存在离子强度对降解速度的影 响，这种影响可用下式说明：
药物制剂的稳定性知识点梳理.
第二章药物制剂的稳定性1、制剂稳定性的研究范围：化学稳定性、物理稳定性、微生物学稳定性。
2、药物的化学结构决定降解反应的类型。
可能发生的降解反应：水解、氧化、异构化（光学异构化和几何异构化）、聚合、脱羧。
（1）水解：酯类（包括内酯）和酰胺类（包括内酰胺）。
如果酯类药物灭菌后pH下降，即提示可能有水解发生，如氯霉素、青霉素类、头孢菌素类、巴比妥类（2）氧化：常伴有水解、光解、聚合产生颜色或沉淀，酚类、烯醇类、芳胺类、吡唑酮类、噻嗪类药物3、影响药物制剂降解的因素和稳定化方法：（1）处方设计前对稳定化的考虑：尽量选择固体制剂（口服可用片剂、胶囊、颗粒剂，注射可采用无菌粉末）；包合物、微球、微囊；难溶性盐；粉末直接压片或采用适宜包衣。
（2）处方因素：pH、溶剂、附加剂（缓冲盐、表面活性剂、络合剂、处方中基质或赋性剂的影响）。
（3）非处方因素：非处方因素包括温度、光线、空气（氧）、金属离子、湿度和水分、包装材料等。
①温度影响各种降解途径(Arrhenius方程)；②光线、空气（氧）、金属离子主要影响氧化；③湿度和水分主要影响固体药物。
4、药物制剂稳定性试验方法：（1）试验目的：考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为药品生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建立药品的有效期。
（2）稳定性试验的基本方法：①影响因素试验：适用于原料药和制剂处方筛选，用一批供试品。
②加速试验与长期试验：适用于原料药和制剂，用三批供试品。
（3）对供试品的基本要求：①原料药供试品：一定规模生产的，供试品量相当于制剂稳定性实验所要求的批量；原料药合成路线、方法步骤应与大生产一致。
②药物制剂的供试品：放大试验的产品。
其处方和生产工艺应与大生产一致。
5、影响因素试验（强化试验）：（1）在比加速试验更激烈的条件下进行。
（2）原料药和制剂处方筛选要求进行此项试验。
（3）目的：探讨药物的固有稳定性，了解影响其稳定性的因素及可能的降解途径与降解产物，为制剂生产工艺、包装、贮存条件与建立降解产物的分析方法提供科学依据。
第十章药物制剂的稳定性
第⼗章药物制剂的稳定性第⼗章2分药物制剂的稳定性考点摘要注意：⽼师为⽅便⼤家理解，对本章内容进⾏了重新整理，对部分知识点进⾏了扩充讲解，希望⼤家认真学习第⼀节概述⼀、药物制剂稳定：药物制剂从制备到使⽤期间质量发⽣变化的速度和程度，是评价药物制剂质量的重要指标之⼀。
⼆、研究内容：考察不稳定的影响因素——寻找避免或延缓不稳定因素的⽅法——增加药物稳定性——预测有效期。
三、药物制剂的基本要求：安全、有效、质量可控四、药物制剂稳定性研究的意义在于：1.保证药品质量，作到安全、有效、稳定2.⽤于指导新药及其剂型的研制开发3.减少损失，创造经济效益五、稳定性的两个⽅⾯药物制剂的稳定性主要包括化学、物理两个⽅⾯1.化学稳定性：药物由于⽔解、氧化等化学降解反应，使药物含量、⾊泽产⽣变化，产⽣毒副作⽤。
2.物理稳定性⽅⾯，如混悬剂中药物颗粒结块、结晶⽣长，乳剂的分层、破裂，胶体制剂的⽼化，⽚剂崩解度、溶出速度的改变等，主要是制剂的物理性能发⽣变化。
六、药物稳定性以化学动⼒学为基础⽤化学动⼒学的⽅法可以：1.药物降解机理的研究2.药物降解速度的影响因素的研究3.药物制剂有效期的预测及其稳定性的评价4.防⽌（或延缓）药物降解的措施与⽅法的研究七、化学动⼒学中反应级数的概念：-dC/dt=kC nK：反应速度常数C：反应物的浓度⼤多数药物的降解反应可⽤零级、⼀级（或伪⼀级）反应进⾏处理。
研究药物的降解速度：n：反应级数，n＝0，为零级反应；n＝1，为⼀级反应；n＝2 为⼆级反应，以此类推。
1.零级反应速率⽅程：-dC/dt=k0积分得：C=C0-K0t零级反应速度与反应物浓度⽆关，⽽受其他因素的影响，如反应物的溶解度，或某些光化反应中光的照度等。
2.⼀级反应速率⽅程：-dC/dt=kC积分得：lgC=-kt/2.303+lgC0⼀级反应速度与反应物浓度有关半衰期（t1/2）：是药物分解⼀半所需时间t1/2＝0.693/k恒温时，⼀级反应的半衰期与反应物浓度⽆关有效期（t0.9）：药物降解10%所需的时间，恒温时：t0.9＝0.1054/k例：预测发⽣⼀级反应的药物，其半衰期（）A.与初始浓度C0⽆关B.与t时反应物浓度有关C.与反应常数k⽆关-----与反应常数k乘反⽐D.与初始浓度C0有关-------与初始浓度C0⽆关E.与反应时间有关t1/2＝0.693/k例：某药物降解服从⼀级反应，其消除速度常数K＝0.0096（天－），其半衰期为（）A.5天B.72.2天C.11天D.33天E.95天t1/2＝0.693/k例：某药物以⼀级反应速度分解，其分解速度常数K＝2﹡10-3（天-1），那么此药物的有效期是（）A.10天B.27天C.40天D.53天E.60天t0.9＝0.1054/k⼗的负3次⽅=1/103=1/1000等于0.0010.1054÷2×0.001=52.7天⼋、制剂中药物的化学降解途径（降解途径有哪些；每⼀类降解中的适⽤对象是什么，以及典型药物）药物降解的途径：⽔解，氧化，.异构化，，聚合，脱羧每⼀类降解中的适⽤对象是什么⽔解适⽤对象是：（1）酯类药物：（2）酰胺类药物：氧化适⽤对象是（1）酚类药物：（2）烯醇类药物（3）芳胺类（4）吡唑酮类（5）噻嗪类：异构化适⽤对象是，聚合适⽤对象是脱羧适⽤对象是每⼀类降解中的典型药物⽔解降解中的典型药物：酯类药物：盐酸普鲁卡因、⼄酰⽔杨酸的⽔解是此类药物⽔解反应的代表内酯：⽑果芸⾹碱、华法林钠氧化降解中的典型药物（1）酚类药物：肾上腺素、左旋多巴、吗啡、去⽔吗啡、⽔杨酸钠（2）烯醇类药物：维⽣素C（抗坏⾎酸）（3）芳胺类：如磺胺嘧啶钠（4）吡唑酮类：如氨基⽐林、安乃近（5）噻嗪类：如盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪异构化降解中的典型药物，光学异构化：左旋肾上腺素（易氧化）、⽑果云⾹碱（内酯类药物，可以发⽣⽔解）；麦⾓新碱⼏何异构化：维⽣素A，肾上腺素聚合降解中的典型药物：氨苄青霉素脱羧降解中的典型药物：对氨基⽔杨酸钠，对氨基苯甲酸1.⽔解是药物降解的主要途径之⼀，易⽔解的药物主要有酯类（包括内酯）和酰胺类（包括内酰胺）等。
药物制剂稳定性及其影响因素的分析
药物制剂稳定性及其影响因素的分析药物制剂的稳定性是指在一定条件下，药物制剂中药物分子与其他成分之间的相互作用，以及结构的改变程度。
药物制剂稳定性的研究对于保证药物的有效性和药物的质量具有重要的意义。
本文将对药物制剂稳定性的影响因素进行分析。
Ⅰ. 药物本身的特性与制剂稳定性药物本身的特性对药物制剂稳定性具有直接影响，主要包括药物的物理化学性质、结构特征以及化学反应等方面。
1. 药物的物理化学性质药物的溶解度、pH敏感性、光敏性等物理化学性质将直接影响药物制剂的稳定性。
例如，溶解度不高的药物容易发生析出，影响稳定性；而pH敏感性较大的药物则在不同 pH 环境下容易发生分解反应。
2. 药物的结构特征药物的结构特征包括药物的活性基团、骨架结构等。
不同的结构特征决定了药物在制剂中的稳定性。
例如，含有活性酯基团的药物在水解反应中容易发生分解，从而影响药物的有效性。
3. 药物的化学反应药物的化学反应既包括药物本身的分解反应，也包括药物与制剂中其他成分之间的相互作用。
这些化学反应可能导致药物分子的结构改变，从而影响药物的有效性和稳定性。
Ⅱ. 制剂的成分与稳定性除了药物本身的特性外，制剂中的其他成分也对药物制剂稳定性具有重要影响。
制剂中常见的成分包括助溶剂、缓冲剂、防腐剂、抗氧剂等。
1. 助溶剂助溶剂是制剂中的溶剂，常用于促进药物的溶解。
然而，不当选择助溶剂可能导致药物析出，从而降低制剂的稳定性。
因此，助溶剂的选择应该充分考虑药物的物理化学性质。
2. 缓冲剂缓冲剂的主要作用是维持制剂的 pH 值稳定。
药物的溶解度和稳定性受制于 pH 值的影响，因此缓冲剂的选择和使用对于药物制剂的稳定性至关重要。
3. 防腐剂与抗氧剂防腐剂和抗氧剂在制剂中的主要作用是抑制微生物的繁殖和氧化反应。
微生物的污染和氧化反应是造成制剂降解的主要原因之一。
合理选择和使用合适的防腐剂和抗氧剂对于保持药物制剂稳定性至关重要。
Ⅲ. 外界环境因素与稳定性除了药物本身的特性和制剂的成分外，外界环境因素也对药物制剂的稳定性具有一定的影响。
药物制剂的稳定性全解
时间因素
考察不同时间点药物的稳定性 ，以绘制稳定性曲线。
02
药物制剂稳定性的影响因素
化学因素
药物本身的化学结构
外界环境因素
药物的化学结构可能影响其稳定性， 某些药物分子中的官能团可能使其对 光、热、湿度等条件敏感，导致药物 分解或变质。
药物制剂可能受到外界环境因素的影 响，如温度、湿度、光线等，这些因 素可能导致药物分解或变质。
避免光照和氧气的影响
在储存过程中，应避免药物制剂受到光照和氧气的影响，以保持药 物制剂的稳定性。
05
药物制剂稳定性研究的应用
新药研发中的应用
பைடு நூலகம்
01
药物代谢动力学研究
稳定性研究是药物代谢动力学研究的基础，有助于了解药物在体内的吸
收、分布、代谢和排泄等过程，为新药研发提供重要的药理学依据。
02
药物剂型设计
03
控制药物制剂的pH 值
通过调整药物制剂的pH值，使其 处于适宜的范围，以增加药物制 剂的稳定性。
优化药物制剂的生产工艺
减少生产过程中的污染
在生产过程中，应采取有效的措施，如使用无菌技术、进 行严格的过滤和灭菌等，以减少污染，增加药物制剂的稳 定性。
控制生产环境的温度和湿度
在生产过程中，应控制环境的温度和湿度，以避免药物制 剂的性质发生变化。
计算机模拟预测法
利用计算机模拟技术，模拟药物制剂在实际环境中的稳定性，为 药物制剂的生产和储存提供参考。
04
药物制剂稳定性的保障措施
改善药物制剂的配方
01
增加药物制剂的稳 定性
在药物制剂的配方中加入合适的 稳定剂，如增稠剂、保湿剂等， 以增加药物制剂的稳定性。
02
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药物制剂的稳定性第十章药物制剂的稳定性考纲要点章节细目要点（一）概述1．稳定性研究的意义及内容（1）稳定性研究的意义及内容（2）稳定性分类2．制剂中药物的化学降解途径水解、氧化、异构化、聚合、脱羧等（二）影响药物制剂降解的因素及稳定化方法1．处方因素及稳定化方法pH值、广义的酸碱化、溶剂、离子强度、表面活性剂、处方中辅料等影响因素及对策2．环境因素及稳定化方法温度、光线、空气（氧）、金属离子、温度和水分、包装材料等影响因素及对策3．药物制剂稳定化的其他方法（1）改进剂型和生产工艺（2）制成稳定的衍生物（3）加入干燥剂及改善包装（三）固体药物制剂稳定性固体药物制剂稳定性的特点及影响因素（1）特点（2）影响因素（四）药物稳定性的试验方法1．影响因素试验高温试验、高湿度试验及强光照射试验2．加速试验与长期试验温度、湿度、时间的要求3．经典恒温法半衰期t1/2、有效期t0.9的计算考点精粹一、概述（一）稳定性研究的意义与内容药物制剂稳定性是指药物制剂从制备到使用期间质量发生变化的速度和程度，是评价药物制剂质量的重要指标之一。
1. 药物制剂稳定性研究的意义在于：①保证药品质量，作到安全、有效、稳定；②用于指导新药及其剂型的研制开发；③减少损失，创造经济效益。
2. 药物制剂稳定性研究的内容包括①考察制剂在制备和保存期间可能发生的物理化学变化，②探讨制剂稳定性的影响因素③寻找避免或延缓药物降解、增加药物制剂稳定性各种措施④预测制剂在贮存期间质量标准的最长时间，即有效期。
3. 药物制剂稳定性药物制剂稳定性一般包括化学、物理和生物学三个方面。
⑴化学稳定性：药物由于水解、氧化等化学降解反应，使药物含量（或效价）、色泽产生变化。
⑵物理稳定性：主要指制剂的物理性能发生变化，如混悬剂中药物颗粒结块、结晶生长，乳剂的分层、破裂，胶体制剂的老化，片剂崩解度、溶出速度的改变等。
⑶生物学稳定性：一般指药物制剂由于受微生物的污染，而使产品变质、腐败。
（二）制剂中药物的化学降解途径水解和氧化是药物降解的两个主要途径，其他如异构化、聚合、脱羧等反应，在某些药物中也有发生。
一种药物可同时产生两种或两种以上的降解途径。
表10-1 总结了制剂中主要的降解途径及药物举例。
表10-1 药物的化学降解途径及典型药物药物的化学降解途径药物种类药物举例水解酯类盐酸普鲁卡因、乙酰水杨酸酰胺类氯霉素、青霉素类、头孢菌素类、巴比妥类氧化酚类肾上腺素、左旋多巴、吗啡、去水吗啡、水杨酸钠烯醇类维生素C其他磺胺嘧啶钠、氨基比林、安乃近、盐酸氯丙嗪聚合氨苄青霉素（聚合后易诱发过敏）异构化左旋肾上腺素、毛果芸香碱、维生素A脱羧对氨基水杨酸钠、普鲁卡因1. 水解反应：属于这类降解的药物主要有酯类（含内酯）、酰胺类（含内酰胺）等。
水解反应规律符合一级或伪一级反应。
⑴酯类药物：盐酸普鲁卡因、乙酰水杨酸为代表药物。
⑵酰胺类药物：氯霉素、青霉素类、头孢菌素类、巴比妥类为代表药物。
2. 氧化反应：药物的氧化作用与其化学结构有关，酚类、烯醇类、芳胺类、吡唑酮类、噻嗪类药物较易发生氧化反应。
一般为自氧化反应（链反应过程），影响因素较多，如：光、氧、金属离子等。
⑴酚类：肾上腺素、左旋多巴、吗啡、去水吗啡、水杨酸钠⑵烯醇类：维生素C⑶其它类：磺胺嘧啶钠、氨基比林、安乃近、盐酸氯丙嗪3. 其他降解途径⑴异构化：异构化一般分光学异构化和几何异构化。
通常药物异构化后，生理活性降低甚至没有活性。
如肾上腺素、毛果芸香碱、维生素A等。
⑵聚合：氨苄青霉素（聚合后易诱发过敏）。
⑶脱羧：对氨基水杨酸钠二、影响药物制剂降解的因素及稳定化方法药物制剂的稳定性与多种因素有关，主要可以分为处方因素与外界因素两个方面，如表10-2所示。
表10-2 影响药物制剂降解的因素及稳定化方法影响药物制剂降解的因素稳定化方法处方因素pH 值水解反应，确定pHm氧化反应，较低pH广义酸碱催化选择没有催化作用的缓冲体系，或降低缓冲溶液的浓度溶剂的极性采用介电常数低的溶剂离子强度表面活性剂正确选择表面活性剂处方中基质或赋形剂考虑赋形剂对药物稳定的影响环境因素温度控制生产、贮存环境的温度光线生产、包装、贮存避光空气中氧的作用处方中加抗氧剂、金属络合剂，生产中通惰性气体（CO2、N2）金属离子操作中避免使用金属器具，加入金属络合剂湿度和水分控制环境湿度包装材料包装设计主要排除热、光、水汽及氧气等的影响，同时应考虑包装材料与药物制剂的相互作用（三）药物制剂稳定化的其他方法1.改进药物剂型与生产工艺（1）制成固体剂型（2）制成微囊或包合物（3）采用直接压片或包衣工艺2.制成难溶性盐3.加入干燥剂及改善包装三、固体药物制剂的稳定性（一）固体药物制剂稳定性的一般特点药物的固体制剂一般会较水溶液稳定，但药物在固体状态时发生化学反应，反应机制一般比溶液状态复杂，影响反应速度的因素也比较多。
固体药物制剂一般具有以下特点：①一般属于多相反应（气、液、固）在不同相间发生不同类别的反应。
②降解速度慢，要求分析方法精确。
③降解反应一般始于固体表面，造成表里变化不均一。
④固体制剂的均匀性较液体差。
⑤药物的固体剂型的降解过程中常出现平衡现象。
（二）固体制剂稳定性的影响因素1. 固体制剂的晶型变化与稳定性的关系：（1）同一药物有不同的晶型，不同晶型其溶解度、光学性质、密度等多种理化性质不同；（2）制剂的制备过程如粉粹、加热、熔融等会带来晶型的改变。
2. 固体药物制剂的吸湿：（1）微量的水分均可加速药物的降解；（2）药物制剂吸湿产生固结、潮解、晶型转化等；（3）应控制生产环境的湿度在固体制剂的CRH 以下，包装应注意防湿。
3. 固体制剂间的相互作用药物与药物、药物与辅料之间配伍，各组分之间的相互作用可能导致药物的降解。
四、药物稳定性试验内容与方法稳定性试验包括影响因素试验、加速试验与长期试验。
影响因素试验适用原料药和制剂处方筛选时稳定性的考察，用一批原料药进行。
加速试验与长期试验适用于原料药与药物制剂，要求用三批供试品进行；（一）影响因素试验1.目的探讨药物的固有稳定性、了解影响其稳定性的因素及可能的降解途径与降解产物，为制剂生产工艺、包装、贮存条件与建立降解产物的分析方法提供科学依据。
2. 实验条件：高温试验60℃，强光照射实验4500±500lx、高湿度试验90±5%（二）加速试验1. 目的预测药物稳定性，为制剂设计、包装、运输、储存提供必要的资料。
2. 实验条件一般为温度40±2℃、相对湿度为75±5%、放置 6 个月（三）长期试验1. 目的为制定药物有效期提供依据。
2. 实验条件室温25±2℃，相对湿度为60±10% 留样考查，三年（四）有效期计算常用方法：经典恒温法①不同温度下定时取样测定含量，C—t②lgC-t回归得直线方程，斜率m=-k/2.303得该温度下的反应速度常数k③根据Arrhenius公式:lgk = -E/(2.303RT) + lg A;lgk--1/T回归得直线方程，求得E、lg A④将上述直线外推,求得室温下的反应速度常数k25;计算有效期t0.9 = 0.1054/k25（为暂定有效期）试题解析▼ 最佳选择题1．既能影响易水解药物的稳定性，又与药物氧化反应有密切关系的是A. pHB. 广义的酸碱催化C.溶剂D.离子强度E.空气【解析】答案[A]，药物溶液的pH可影响药物的水解和氧化反应。
大多数酯类和酰胺类药物，其水解速度主要由pH决定。
溶液型制剂处方需要确定最稳定的pH。
药物溶液的pH还可以影响氧化反应的氧化还原电位，一般易氧化的药物在pH低时，比较稳定。
如吗啡在pH=4 稳定，在pH=5.5～7.0之间反应速度迅速增加。
▼ 多项选择题2. 以下对于药物稳定性的叙述中，错误的是A.易水解的药物，加入表面活性剂都能使稳定性增加B.在制剂处方中，加入电解质或盐所带入的离子，均可增加药物的水解速度C.需通过试验，正确选用表面活性剂，使药物稳定D.聚乙二醇能促进氢化可的松药物的分解E.滑石粉可使乙酰水杨酸分解速度加快【解析】答案[ABE] ，在制剂的处方因素中，表面活性剂的加入并不总是利于药物的稳定，如吐温-80可使维生素D的稳定性下降，所以A错，C对；制剂处方中往往需要加入一些无机盐，如加入电解质调节等渗，加入抗氧剂防止氧化，加入缓冲剂调节pH 值等，这些电解质的离子强度增大可能导致药物降解速度改变，但并不绝对，所以B 错；在处方中辅料的影响中，硬脂酸镁润滑剂对阿司匹林水解的促进作用为常考点，但注意不是滑石粉。
所以E错；聚乙二醇对于氢化可的松药物的分解能起到促进作用，所以D对。
因此本题中ABE为错误说法。
章节回顾本章节在每年的考试中占3分左右，重点内容有药物的化学降解途径及典型药物，影响药物制剂降解的因素及稳定化方法，药物稳定性的实验方法。
第十四章靶向制剂考纲要点章节细目要点（一）概述1．靶向制剂的特点与分类（1）概念（2）特点（3）分类2．靶向性分析衡量药物制剂靶向性的参数（二）被动靶向制剂1．脂质体（1）组成与特点（2）脂质体的重要理化性质（3）制备脂质体的材料与制备方法（4）脂质体的作用机制和给药途径（5）脂质体的质量检查项目2．靶向乳剂（1）药物的淋巴转运特点与途径（2）影响乳剂释药特性与靶向性的因素3．微球分类、特性及制备方法4．纳米粒制备方法及体内分布与消除（三）主动靶向制剂1．修饰的药物载体修饰的脂质体、修饰的微乳、修饰的微球和修饰的纳米粒的应用2．前体靶向药物抗癌药前体药物、脑部靶向前体药物与其他前体药物的应用（四）其他靶向制剂1．物理化学靶向制剂磁性靶向制剂、栓塞靶向制剂、热敏靶向制剂与pH敏感靶向制剂的应用2．结肠靶向制剂分类考点精粹一、概述（一）靶向制剂的特点与分类1. 靶向制剂的概念靶向制剂也称靶向给药系统（TDDS），是指通过适当的载体使药物选择性地浓集于需要发挥作用的靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内的某靶点的给药系统。
2. 特点①可选择性地把药物输送到病变部位或体内的某一个特定部位；②使具有一定浓度的药物在这些靶部位滞留一定时间；③药物在体内的分布依赖于载体的理化性质，而较少依赖于药物的性质。
因此靶向制剂可提高药物的治疗效果，降低不良反应，提高药物的安全性及病人的顺应性。
3. 分类⑴按靶向达到的部位：①一级靶向：到达特定的靶组织或靶器官；②二级靶向：到达特定的靶细胞；③三级靶向：到达细胞内的某些特定的靶点。
⑵按作用方式：①被动靶向制剂：即自然靶向制剂，这是载药微粒进入体内即被巨噬细胞作为外界异物吞噬的自然倾向而产生的体内分布特征。
这类靶向制剂利用脂质、类脂质、蛋白质、生物降解高分子物质作为载体将药物包裹或嵌入其中制成的微粒给药系统。