用动物模型定位、克隆复杂性疾病的易感基因:以类风湿关节炎动物模型为范例
类风湿性关节炎动物模型复制与评价
姬 洁莹 ， 李晋奇 ， 郭阿霞
（ １ ． 山西药科 职业学 院 ， 山西 太原 ０ ３ ０ ０ ３ １ ； ２ ． 四川省 医学科学 院， 四川省人 民医 院药剂科 ， 四川 成都 ６ １ ０ ０ ７ ２ ； ３ ． 山西 中医学院附属医院药剂科 ， 山西 太原 ０ ３ ０ ０ ２ ４ ）
１ ９ ９ ８ ， ３ ９ （ ５） ： ３ ０ ５ — ３ ０ ７ ．
［ ３ ］ 王永钦． 肾与耳关系探析［ Ｊ ］ ＿ 中国中医基础医学杂志 ， ２ ０ ０ １ ， ７ （ １ ） ：
４－ ６ ．
［ ８ ］ 刘鲁明． 试从钙磷代谢角度探讨肾虚耳鸣的物 质基础 ［ Ｊ ］ ． 中西医 结合 杂志， １ ９ ８ ６ ， ６ （ ９ ） ： ５ ３ ８ — ５ ３ ９ ． ［ ９ ］ 庄剑青． 从补肾药预防实验性耳聋探讨 “ 肾” 与耳 的关 系［ Ｊ ］ ． 中西 医结合杂志 ， １ ９ ９ ０ ， ｌ Ｏ （ 基础理论研究特 集） ： ９ ． ［ １ ０ ］ 王永华． 中药 “ 天鼓” 对卡那霉素中毒性耳聋 的预防作用及其机
LTB4和BLT1在类风湿关节炎中的作用
20202020年6月第10卷第12期·综 述·LTB4和BLT1在类风湿关节炎中的作用魏志萍河南护理职业学院，河南安阳 455000[摘要] 类风湿关节炎是一种慢性的、系统性的、以关节滑膜炎为主要特征的自身免疫疾病，发病机制尚未完全明确，是临床难以治愈的疾病之一。
白三烯B4（LTB4）是一种炎症脂质介体，其受体有两类分别为BLT1和BLT2。
LTB4与BLT1亲和力较高，研究表明LTB4和BLT1在小鼠类风湿关节炎发病机制中具有非常关键的作用，因此探索LTB4-BLT1途径在关节炎发病中的作用及机制，可为关节炎的临床治疗提供新的方向，本文对LTB4和BLT1在类风湿关节炎的作用进行综述。
[关键词] 类风湿关节炎；LTB4；BLT1；型胶原诱导的关节炎动物模型；K/BxN血清转移性关节炎小鼠模型[中图分类号] R593.22 [文献标识码] A [文章编号] 2095-0616（2020）12-50-03The role of LTB4 and BLT1 in rheumatoid arthritisWEI ZhipingHenan Vocational College of Nursing, Henan, Anyang 455000, China[Abstract] Rheumatoid arthritis is a chronic, systemic, autoimmune disease characterized mainly by joint synovitis.The pathogenesis remains unclear, and it is one of the intractable diseases. Leukotriene B4 (LTB4) is an inflammatory lipid mediator, with two types of receptors BLT1 and BLT2. LTB4 has a high affinity with BLT1. Studies have shown that LTB4 and BLT1 play a vital role in the pathogenesis of rheumatoid arthritis in mice. Therefore, exploring the role and mechanism of the LTB4-BLT1 pathway in the pathogenesis of arthritis can provide a new direction for clinical treatment of arthritis. This paper reviews the role of LTB4 and BLT1 in rheumatoid arthritis.[Key words]Rheumatoid arthritis; LTB4; BLT1; Animal model of collagen-induced arthritis; K/BxN serum metastatic arthritis mouse model关节炎可以分为炎症性和非炎症性。
常见自身免疫疾病及动物模型概述
常见自身免疫疾病及动物模型概述自身免疫性疾病〔Autoimmune disease,AID〕,指机体对自身抗原发生免疫反响而导致自身组织损害所引起之疾病,通常病程长、顽固且难以根治,对于患者生活质量有较大影响,严见之AID包括银屑病、类风湿性关节炎、多发性硬化症、系统性红斑狼疮、炎症性肠病、I型糖尿病等.经典之AID包括器官特异性和器官非特异性自身抗体贰大类导致机体免疫调节功能之紊乱,免疫系统无法区别自身细胞和组织,或识别自身或非己之免疫耐受机制被破坏而引起.AID确实切发病机制尚不明确,可能和多种因素有关,如免疫耐受之丧失、免疫反响调节异常,或由于遗传因素或病毒诱发.作为医药工业界研发热点,抗AID药物之临床前研发阶段需要借助实验动物模型评价候选化合物之优劣,对于临床阶段之疗效进行预测,并对于药物调控疾病之潜在机理进行说明.本文对于常见之AID及其较广泛使用之动物疾病模型进行简要介绍.银屑病及银屑病相关动物模型银屑病〔Psoriasis〕, 俗称"牛皮癣〞,就是最为常见之慢性AID,常发于青壮年人群,在世界范围内发病率约1-3%.银屑病发病顽固且持续,最显著特征为皮肤外表红肿及白色鳞屑之覆盖,其病因尚不明确,目前以为就是遗传和环境因素共同作用导致,如感染、压力、肥胖、吸烟等因素都可能对于疾病产生诱发临床上尚无根治银屑病之特效药物,故治疗银屑病主要以控制病症为主,如外用维生素D3类似物、糖皮质激素和维A酸,系统性使用糖皮质激素、甲氨蝶呤,以及免疫抑制剂如环孢素A药之开展,多种抗体类药物也对于银屑病具有较好疗效.科学研究中银屑病之实验动物模型主要分为自发形成、基因工程改造、病灶原位移植和直接诱发肆类,受限于模型建立难度和本钱,直接诱发类模型使用最为广泛,以下介绍两种基于小鼠之银屑病直接诱发模型.〔壹〕咪喹莫特诱导小鼠银屑病皮损模型咪喹莫特〔Imiquimod,IMQ〕就是Toll样受体7/8之抑制剂,临床上用来治疗IMQ乳膏在小鼠背部连续涂抹5~7天,会出现皮肤增厚、红斑、鳞屑等类银屑病样病症.该模型稳定、易建立、操作简单且应用广泛.a. PASI评分根据PASI评分标准对小鼠背部皮肤炎症情况评分〔包括银屑,红斑,肥厚〕,记录累积评分、体重和皮肤厚度变化.对照组空白乳膏处理未表现炎症特征,模型组IMQ处理之后,逐渐表现出皮肤炎症特征及厚度增加,第5天PASI评分到达最高值,体重在IMQ处理之第3天下降到最低点,而后逐渐恢复,阳性药抗体可降低PASI评分和皮肤厚度之增加.图1: 模型条件下小鼠背部皮肤PASI评分持续升高,体重下降,皮肤厚度增加；IL17A抗体可显著逆转皮肤病变a. 形态学检查IMQ连续处理5天后对于小鼠背部皮肤外观形态进行观察,并利用H&E染色分析组织病理学变化.图片中可见,小鼠皮肤出现红斑,鳞屑和厚度增加；H&E 染色结果显示IMQ处理促进了炎性细胞之浸润,表皮细胞之增生；免疫组化结果显示银屑病相关PD marker IL-6在皮肤中表达水平增加.对于上述病变,阳性药IL17A抗体具有明显之改善作用.图2: 模型条件下小鼠皮肤产生显著红斑、鳞屑和增厚病变,H&E染色结果可见组织增生和炎症细胞浸润,免疫组化结果可见银屑病生物标记物IL-6表达上升.IL17A抗体可以显著抑制上述病理变化c. Bio-marker检测IMQ处理5天后收集血浆,通过ELISA检测相关细胞因子之含量,收集皮肤组织通过qRT-PCR检测相关Marker基因之转录水平.结果说明,IMQ处理诱导了IL-6、IL-β和CXCL1等炎性细胞因子产生,阳性药抗体具有较强之抑制作用.图3:模型条件下血浆、皮肤中相关炎症生物标志物表达水平急剧上升,IL17A抗体可显著抑制其水平〔贰〕IL-23诱导小鼠耳廓银屑病样变模型研究证明,IL-23/Th17信号通路在银屑病之发生和开展中起关键作用,IL-23刺激并促进Th17细胞之分化,促进Th17细胞之开展以及细胞因子〔如IL-17A,IL-17F和IL-22〕之产生,从而产生类似银过向小鼠耳部皮肤内直接注射IL-23可诱导局部之银屑样病变,该模型就是常用之另壹个银屑病动物模型,且由于机制清晰,常被用于各类靶向药物之临床前药效评价中.重组IL-23蛋白于造模之第1、3、5、7日通过皮下给药注射于小鼠耳以建立模型耳廓,其间给予抗炎药物供试品或阳性药物.小鼠耳朵厚度变化以及病理检测结果显示,模型组小鼠耳厚度明显增加,而阳性药物地塞米松〔Dex〕产生了显著保护结果显示,给予IL-23造模之后小鼠耳厚增加,表皮增厚且炎细胞浸润明显,地塞米松对于上述病变具有显著改善作用.图4:耳内注射IL23细胞因子造模可造成耳部产生银屑病样病变,表现为耳厚显著增加,H&E染色结果显示造模产生银屑病相关之病理变药物地塞米松可以对于病变产生显著抑制类风湿性关节炎〔RA〕及动物模型类风湿性关节炎〔rheumatoid arthritis,RA〕就是壹种以关节病变为主之系统性自身免疫性疾病.以慢性、进行性、侵袭性关节部位炎症为主要表现,临床特征为关节红肿疼痛甚至僵直、破骨细胞之形成以及关节骨质受损等,严重可导致关节畸形乃至功能丧失,致残率高.RA多发于中老年女性人群,我国整体发病率约0.3-0.4%.发病机制尚不明确,可能由遗传、感染、环境等因素综合导致.目前临床治疗RA仍以非甾体抗炎药和抗风湿类药物如甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶、羟氯喹类药物开展迅速,如TNF-α单抗〔Infliximab,Adalimumab〕、IL6受体单抗〔Tocilizumab〕、CD20抗体〔Rituximab〕等药物对于风湿性关节炎之治疗能够取得较为理想之疗效.目前类风湿性关节炎之动物模型主要分为佐剂诱导〔AIA〕和胶原〔CIA〕诱导两种,其间由于CIA模型通常可在小鼠上成模而使用范围更广.胶原诱导之类风湿性关节炎〔CIA〕模型应用DBA/1小鼠,第0天注射Ⅱ型胶原蛋白和弗氏完全佐剂〔CFA〕,第21天注射Ⅱ型胶原蛋白和非弗氏完全佐剂〔IFA〕,可诱导小鼠关节炎发生,小鼠发病程度、节点较为稳定,严重程度区分度较高,适用于抗自体免疫性疾病药物之评价.a. 临床评分和细胞因子检测Ⅱ型胶原蛋白免疫2次之后,DBA/1小鼠陆续发病且严重程度随时间严重程度进行评分可见,模型组病变较严重,而IL17抗体作为阳参试剂可显著控制疾病发生开展,并抑制发病率之持续增加.图5:注射CII胶原造模后28-42天内,关节炎评分和发病率持续增加,血浆炎症因子IL6水平激增；给予IL17A抗体后,发病和炎症因子水平皆受到抑制.实验终点收集小鼠血浆通过ELISA检测PD Marker IL-6之血浆浓度,可见模型组IL-6含量显著升高,抗体可抑制IL-6升高之趋势.图6:注射CII胶原造模后28-42天内,关节炎评分和发病率持续增加,血浆炎症因子IL6水平激增；给予IL17A抗体后,发病和炎症因子水平皆受到抑制.b. Micro-CT和病理学检查实验终点对小鼠脚趾、踝关节进行Micro-CT检查和病理学分析.Micro-CT检查显示,模型组小鼠关节骨质受到严重损伤,而抗体产生了显著保护作用.图7:Micro-CT结果显示,关节炎造模使小鼠骨关节受到显著破坏,产生骨质损伤；IL17A抗体可显著逆转骨关节损伤HE染色结果显示,CIA造模造成了小鼠踝关节之严重损伤和大量炎症细胞浸润,而IL17A抗体给药逆转了损伤和炎症反响；使用甲苯胺蓝染色分析踝关节软骨情况显示,模型组小鼠踝关节软骨局部缺失且密度不均,而抗体组小鼠软骨未见显著损伤.图8:H&E染色结果显示造模关节炎小鼠关节腔病变、异常增生严重,炎症细胞大量浸润；甲苯胺蓝染色结果显示小鼠关节软骨受到明显损伤；IL17A抗体可以显著之逆转上述关节炎相关之病理变化多发性硬化〔MS〕及动物模型多发性硬化〔multiple sclerosis, MS〕就是壹种以中枢系统炎性反响脱髓鞘疾病为其主要病理特征之罕见中枢神经类自身免疫性疾病,多发于20-40岁中年人群,女性患者较多,国内每十万人发病率约为.多发性硬化存在反复发病之特点,难以治愈,临床表现为肢体无力导致之偏瘫、截瘫或肆肢瘫痪,感觉异常,眼部异常,共济运动障碍等,严重影响患者生存质量并威胁临床尚无特效药物,常以皮质类固醇为主要治疗手段,辅以血浆置换等方式进行.科学研究中,常以实验性自身免疫性脑脊髓炎模型〔Experimental Autoimmune Encephalomyelitis,EAE〕进行多发性硬化机理及相关药物研发之研究.实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)模型在C57BL/6小鼠上,使用弗氏完全佐剂〔CFA〕乳化抗原肽MOG35-55,通过皮下注射诱导小鼠发生免疫反响,在注射MOG后2小时和48小时两次腹腔注射百日咳毒素〔PTX〕增加血脑屏障通透性,即可构建EAE模型.a. 临床评分通常免疫后9天小鼠出现尾部无力,后肢瘫痪,共济失调等中枢神经系统损伤引起之病症,于17-21天临床评分到达最大值.阳性药IL17A抗体可明显抑制发病病症,降低临床评分,改善小鼠发病造成之体重下降.图9:在使用MOG免疫小鼠之后,小鼠在9-21天内脑脊髓炎评分显著上升；随疾病进展体重也出现明显下降；IL17A抗体给药可逆转脑脊髓炎之开展b. 组织病理学检查实验终点收集脑和脊髓用于HE染色.结果显示,模型组脑组织有大量炎性细胞浸润,皮质区胶质细胞增生,海马区锥体细胞空泡变性；脊髓组织小胶质细胞增生,神经纤维脱髓鞘；而阳性药抗体可改善脑和脊髓之脱髓鞘和炎性细胞浸润.图10:H&E染色结果显示,造模小鼠之脊髓和脑组织中大量炎性细胞浸润,结构遭到破坏；IL17A抗体那么可逆转上述病理变化归纳总结自身免疫性疾病为危害人类健康之壹大类疾病,虽多数不具有直接致命性,但会对患者之生存质量产生严药物研发有赖于可靠之动物疾病模型模拟病症、探索机理以至于评价潜在药物之疗效.成都先导药物开发股份〔"成都先导〞〕内部管线致力于肿瘤、炎症/免疫等疾病领域之新药研发.依据内部研发需求,上述疾病模型都已成功建立并有力支持了内部工程IL-17A及JAK家族等免疫相关靶点之抑制剂药效评价,并伴随开展了作用机制和PD/PK相关研究工作,数个工程已经进入先导化合物优化阶段,有望不久将来获得临床候选化合物.除支撑公司内部管线外,这些模型筛选和药效评价也可通过各种合作形式,为外部伙伴提供药效评价效劳.除上述疾病和模型外,常见之自身免疫疾病模型如模拟炎症性肠病〔IBD〕之DSS诱导之小鼠溃疡性结肠炎模型,模拟支气管哮喘等疾病之小鼠/大鼠OVA哮喘模型等均在持续建立中,敬请关注和交流.。
类风湿性关节炎实验动物模型的研究进展
类风湿性关节炎实验动物模型的研究进展杨俊玲;卢军;赵翡翠;聂继红【摘要】Objective To summarize the research advance of rheumatoid arthritis (RA) from domestic and foreign literatures ,and to lay a foundation for the study of pharmacodynamics .Method Through consulting the Wanfang ,VIP ,CNKI and foreign language database ,the researches about the animal model of RA at home and abroad were summarized .Results As the pathogenesis and mechanism of RA were still not clear ,there is no one kind of animal model which can reflect the characteristics of the disease com‐pletely ,so further study is needed .Conclusion Collagen induced arthritis and adjuvant arthritis are two commom kinds of animal models in RA research .Other animal models can be selected for specific lesions .The selection has limitations but also has certain specificity ,which has potential value of research and wide application perspect .%目的：综合国内外关于类风湿性关节炎（R A ）的研究报道，分析总结出一种较为理想的实验动物模型，为后期相关的药效学研究奠定基础。
骨关节炎小鼠模型特点
骨关节炎小鼠模型特点骨关节炎（Osteoarthritis，OA）是一种以关节软骨退变为特征的慢性关节疾病，主要表现为关节疼痛、僵硬和功能障碍。
为了研究骨关节炎的发病机制以及寻找治疗方法，科学家们常常使用动物模型来模拟人类骨关节炎的病理过程和临床表现。
其中，骨关节炎小鼠模型是研究最为广泛的模型之一。
骨关节炎小鼠模型的特点主要体现在以下几个方面：1. 遗传模型：骨关节炎小鼠模型可以通过遗传方法获得。
科学家们通过基因突变或者基因敲除技术，使小鼠在特定基因上发生突变，从而模拟人类骨关节炎的遗传基础。
这种模型能够帮助科学家们研究骨关节炎的发病机制以及寻找新的治疗靶点。
2. 创伤模型：骨关节炎小鼠模型可以通过创伤方法获得。
科学家们可以通过机械刺激、手术或者化学物质的注射来引发小鼠的关节损伤，从而模拟人类骨关节炎的创伤性损伤。
这种模型能够帮助科学家们研究骨关节炎的病理生理过程以及寻找创伤性骨关节炎的治疗方法。
3. 药物诱导模型：骨关节炎小鼠模型可以通过给小鼠注射特定的药物来诱发关节炎。
常用的药物包括葡萄糖胺、角蛋白酶、股骨头坏死诱导剂等。
这种模型能够帮助科学家们研究骨关节炎的发病机制以及寻找治疗骨关节炎的药物。
4. 评价指标：骨关节炎小鼠模型的评价指标主要包括关节疼痛、关节炎指数、关节软骨退变程度等。
关节疼痛可以通过小鼠的行为观察和行为学测试来评估。
关节炎指数可以通过关节组织的病理学检查来评估。
关节软骨退变程度可以通过X线检查、组织学检查和免疫组化检查等方法来评估。
骨关节炎小鼠模型的特点使其成为研究骨关节炎的理想工具。
通过这种模型，科学家们可以模拟人类骨关节炎的病理过程和临床表现，深入研究骨关节炎的发病机制以及寻找新的治疗方法。
此外，骨关节炎小鼠模型还可以为药物研发提供有效的评价方法，加速新药的研究和开发。
骨关节炎小鼠模型具有遗传模型、创伤模型、药物诱导模型等特点，通过评价关节疼痛、关节炎指数和关节软骨退变程度等指标，可以模拟人类骨关节炎的病理过程和临床表现。
类风湿性关节炎动物模型研究进展
体 后 可 引起 肌腱 炎 、 膜血 脯 氨酸 过多 症及 中性 白细 胞侵 入 滑 等 ， 上与 螺旋 菌 侵入 关节 组 织 的表现 一致 。 究 显示 ， 同 以 研 不
品系 的小 鼠对 莱 姆 病 螺旋 体 诱 导关 节 炎 发 病 的病 理 学 敏 感 性 不 同 。Ｃ Ｈ小 鼠为 易感 品 系 。 导 后 出现 严 重 的 发病 症 ３ 诱 状 ， Ｃ ７ Ｌ６发 病 症状 较 轻 ， Ａ Ｂｃ小 鼠则 随着 感染 剂 量 而 ５Ｂ ／ Ｂ Ｌ／
行总结。
［ 键词 】 关 类风 湿性 关 节 炎； 物模 型 ； 导 ； 动 诱 自身免 疫性 疾病 【 中图分 类 号】 ５ ３ ２ Ｒ ９． ２ 【 标识 码】 文献 Ａ 【 编号】 ６ ４ ４ ２ （０ ２ ０ （ ）பைடு நூலகம் １ — ４ 文章 １ ７ － ７ １２ １ ）２ ａ一 Ｏ ０ ０
Ａｄ ｎｃ ｓｉ ｅ ｅ ｒ ｈ ｏ ｎ ｍ ａ ｏ ｅｓｏ ｈｅ ａ ｅ ｎ ｒ ｓ ａ ｃ ｎ ａ ｉ ｌｍ ｄ ｌ ｆｒ ｕｍ ａ ｏ ｄ ａ ｔ ｒｔｓ ｔ ｉ ｒ ｈ ｉｉ
_型胶原诱导性关节炎遗传易感性及发病机制的研究进展
·46·山西医药杂志2002 年2 月第31 卷第1 期Sh a n x i M ed J , F e b ru a r y 2002, V o l 31, N o. 1·综述·ￊ型胶原诱导性关节炎遗传易感性及发病机制的研究进展西安交通大学医学院(710061) 任峰玲郭雄类风湿关节炎( rh eum a to id a r th r it is, RA ) 是一种以慢性关节病变为主要表现的全身免疫性疾病, 其病变的显著特征是多关节的滑膜组织的慢性炎症, 最终可导致不同程度的关节畸形和功能障碍, 严重影响患者的身心健康及生活质量。
目前, 全世界约有015%～1% 的人口罹患, 我国的患病率大约为014% , 该病的发病原因目前尚不清楚。
胶原诱导性关节炎(co llagen 2induced a r th r it is, C I A) 是指用天然的ￊ型胶原( typ e ￊco llagen , C ￊ) 免疫易感的啮齿类或灵长类动物种系所诱发的多关节的自身免疫性关节炎, 引起与RA 相似的免疫学及组织学损害, 是研究RA 常用的动物模型。
国外对C I A作了大量的研究, 以探求RA 的病因, 发病机制及有效的治疗措施, 现就C I A近5 a 来的病因及发病机制研究作一综述。
1ￊ型胶原与RARA 是一种自身免疫性疾病, 体液免疫与细胞免疫均参与RA 的炎症及组织损伤过程, 其中T 细胞诱导的自身免疫反应在疾病的起始中发挥着重要作用, 但是引发T 细胞反应的初始抗原尚不清楚。
有学者先后提出糖蛋白39 (g lycop ro te in 39, gp 39) [ 1 ] C ￊ, 蛋白多糖(p ro teo g lycan ) 等作为始发反应的自身抗原, 但大量的研究资料表明, C ￊ最有可能是诱发RA 的自身抗原。
其主要研究证据有: ①C ￊ在软骨中大量存在, 而软骨又是易免疫的组织, 处于疾病的活动中心, 且在大多数RA 患者的病变关节中能找到C ￊ特异的IgG 抗体[ 2, 3 ]。
类风湿关节炎动物模型研究概况
射显著提高 ， 且Ｃ Ｉ Ａ模 型临床症状 、病理学改 变
等类似 Ｒ Ａ 】 。但 Ｃ Ｉ Ａ 在 同种 属 、同 周 龄 、相 同
作 者单位 ： １ ． 安徽 中医学 院第一附属医院 ， 安徽 ２安徽 中医学 院药学 院 ， 安徽 合肥 ２ ３ ０ ０ ３ ８
１ 佐 剂性 关节 炎 （ ａ ｄ ｊ ｕ ｖ ａ ｎ ｔ ａ ｒ ｔ ｈ ｒ ｉ ｔ ｉ ｓ ， Ａ Ａ ） 模 型 Ａ Ａ模 型 最 先 由细 菌学 家 Ｆ ｒ ｅ ｕ ｎ ｄ于 ２ ０世 纪 ５ ０
炎 ”结 节等 ］ 。 该模 型是 目前 应 用最 广泛 的模 型 复制 方法 ， 具 有 耗 费少 、方 法简 单易 行 、病理 表现 类似 于 Ｒ Ａ等 优点 ； 但Ａ Ａ缺乏 慢 性 病 理 过 程 ， 病变具有一定 自
。 ６ ５・
床表现轻重不一 。
３ 卵蛋 白诱 导 的关 节炎模 型
病症结合模型 比单 用 Ｃ Ｆ Ａ或 Ｃ Ｉ Ａ等炎症周期 长 、模 型稳定 ， 且模 型效果显著 ， 更能体现 中医学 “ 证”的特色 ， 适应 中医辨证论治的需要。但该模 型 尚不完善 ， 如只是简单地将中医证的动物模型与
（ Ｃ Ｆ Ａ） ０ ． １ ｍ ｌ 致炎 ： 但 另 有研 究 表 明 ，０ ． １ ５ ｍ ｌ 注
Ｃ Ｉ Ａ模 型是 Ｔ ｒ ｅ ｎ ｔ ｈ ａ ｍ等 １ ９ ７ ７年 首 次建 立 的实 验性关节炎模型 ｌ ６ 】 ， 在 大 鼠背部 、尾根 部 多 点皮 下 注射 Ｃ Ｉ Ｉ 胶 原乳剂 （ １ ｍｇ・ ｍ ｌ ‘ 。 ）， 每只大 鼠 １ ． ０ ｍ ｌ 。 皮下注射 １ ｎ ｌ 乳剂 （ 尽 量避 免 与 初 次 免疫 注射 位 置 相 同 。Ｃ Ｉ Ａ的 发 生 、发 展 是 个 复 杂 的 免 疫 过程 ， 由细 胞 免 疫 、体 液 免 疫 以及 相 关 的细 胞 因 子 共同参与 ， 且受控 于主要组织相溶性复 合体。
动物实验学及动物模型研究论文
浅析动物实验学及动物模型研究【摘要】实验教学是实现素质教育和创新人才培养目标的重要教学环节。
在常规实验课的基础上，开放实验室为学生创造一个良好的实践学习条件，已成为提高学生动手和实践能力，培养应用型人才的平台。
其中，病证结合模型以其特有的优势在中医药学界得到了广泛的认可和推广，而且相应的理论和技术也日益成熟和完善。
就目前主要的两种病证结合模型研究思路而言,大体的理论体系已经建立,越来越多的成功案例见诸报端。
但还有不少模型研制的重要环节尚需改进和突破,如病证结合点的拓展、多因素复合法的时序性以及规范合理的评价体系等问题仍严重制约了病证结合模型使用和推广。
【关键词】动物科学实验模型一、动物实验学（一）开放实验室的重要性开放实验室，为学生提供实践学习条件是教育教学改革的重要内容，开放实验室是指在完成正常的实验教学和科研任务以外，实验室利用现有师资、仪器设备、环境等条件，利用一切可以开放的时间和资源面对学生开放使用实验室。
开放实验室更多地强调对学生进行动手能力、科学思维和科学研究的基本方法的培养。
因此，开放实验室为学生专业技能训练提供了实践活动的良好条件，对培养学生创新意识、创造精神和开拓能力，从而实现专业素质的全面提高起着重要作用。
（二）开放性实验中今后努力的方向（1）开放实验旨在增强本科生科技创新能力，实验中心今后要积极完善实验仪器配备，并在使用实验室的时间上适当延长，向更多的本科生开放。
（2）增加开放项目，如增加科学研究型、创新型、以及与学生毕业论文与毕业设计等相结合的项目，最大限度地满足学生的需要。
（3）参与开放性实验项目的老师积极努力的学习新知识、新技术、新的实验手段，努力提高自己的能力，适应新形势下高校实现素质教育和创新人才培养目标的需求。
总之，通过开放性实验，让学生自己设计实验，并且独立完成，实验完成后撰写实验报告或实验论文，有助于培养学生的科研能力和自我管理能力，将学生的兴趣和精力引导到实验、学习和科研中来；更有利于学生身心的全面发展，对学生的身心健康、自我管理和自我约束能力的培养是大有益处的。
生物医学研究中的动物模型2正式
01
能够找到与人类疾病相同的动物自发性疾病当然最好。例如：
老母猪自发性冠状动脉粥样硬化是研究人类冠心病的理想模型；
02
大白鼠原发性高血压就是研究人类原发性高血压的理想模型；
自发性狗类风湿性关节炎与人类幼年型类风湿性关节炎十分相似，也是一种理想模型，等等。
与人类完全相同的动物自发性疾病模型毕竟不可多得，往往需要人工加以复制。为了尽量做到与人类疾病相似，首先要注意动物的选择。例如，小鸡最适宜做高脂血症的模型，因它它的血浆甘油三酯、胆固醇以及游离脂肪酸水平与人十分相似，低密度和极低密度脂蛋白的脂质构成也与人相似。其次，为了尽可能做到模型与人类相似，还要在实践中对方法不断加以改进。
二、按系统范围分类
各系统疾病动物模型 是指与人类各系统疾病相应的动物模型。如心血管、呼吸、消化、造血、泌尿、生殖、内分泌、神经、运动等系统疾病模型，还包括各种传染病、寄生虫病、地方病、维生素缺乏病、物理损伤性疾病、职业病和化学中毒性疾病的动物模型。
按模型种类分类 疾病模型的种类包括整体动物、离体器官和组织、细胞株等。疾病的动物模型是常用的疾病模型之一，也是研究人类疾病的常用手段。
人类疾病的动物模型是生物医学科学研究中所建立的具有人类疾病模拟性表现的动物实验对象和相关材料。
01
长久以来人们发现，以人本身作为实验对象来推动医学的发展是困难的，临床所积累的经验不仅在时间和空间上存在着局限性，许多实验在道义上和方法学上还受到种种限制。而动物模型的吸引力就在于它克服了这些不足点，其在生物医学研究中所起到的独特作用，正受到越来越多的科技工作者的重视。
利用这类动物疾病模型来研究人类疾病的最大优点，就是疾病的发生、发展与人类相应的疾病很相似，均是在自然条件下发生的疾病，其应用价值就很高，但是这类模型来源较困难，不可能大量应用。
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用动物模型定位、克隆复杂性疾病的易感基因：以类风湿关节
炎动物模型为范例
吕社民
【期刊名称】《西安交通大学学报（医学版）》
【年(卷),期】2006(027)005
【摘 要】基于复杂性疾病的临床异质性,或称表型异质性;遗传异质性,或称位点异
质性;多基因的微效作用;异位显性(epistasis);拟表型(phenocopy);环境因素的作用
等特点,鉴定复杂性疾病的易感基因是一种艰巨有时难以完成的任务.近交系动物遗
传背景清晰,动物实验可控制环境因素的干扰,以及转基因动物在研究基因功能中独
特的作用,应用动物模型为筛选鉴定人类复杂性疾病的易感基因提供了不可替代的
工具.以大鼠类风湿关节炎模型为例,定位克隆易感基因步骤包括:①选择亲代近交系,
建立关节炎模型;②分离育种,连锁分析、确定数量性状位点(QTLs);③建立
Congenic系、窄化QTL区域;④位置克隆基因;⑤易感基因的功能验证.我们应用这
一策略从朴日斯烷(Pristane)诱导的关节炎大鼠模型中已筛选出十余个控制关节炎
发生发展的非MHC基因位点,在此基础上克隆的Pia4基因被鉴定为是中性粒细胞
胞浆因子1(Ncf1).说明该研究策略是完全可行的,并且可能发现新的功能基因或已
知基因的新功能.
【总页数】4页(P417-420)
【作 者】吕社民
【作者单位】西安交通大学医学院遗传学与分子生物学系,陕西,西安,710061
【正文语种】中 文
【中图分类】R593.22
【相关文献】
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三
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