癌症生物标志物

功,新时代的癌症研究绝大多数仍处于展望阶段。新一代的分子靶标治疗对癌症的总体死亡率的影响甚微,如伊马替尼仅对CML及其他一些不常见的癌症有效,其他酪氨酸激酶抑制剂只显著缩小上皮生长因子受体变异的肿瘤,且对总体生存率的影响并未通过前瞻性研究明确建立。癌细胞依赖癌基因保持活力通常称为/癌基因依赖性0。癌基因依赖性概念鼓励使用针对癌基因突变产物的新型特异性治疗措施摧毁癌细胞,但此类研究仍处于起步阶段。人类癌症相关的癌基因突变研究还十分不完整,尽管美国NIH宣布癌症基因组图谱(TC GA)计划将在未来10年里从根本上改变这种状况。几乎所有的肿瘤的癌基因都发生多点突变,然而这些基因突变在肿瘤细胞的致癌性和存活中的相对重要性仍未知。所有的靶向治疗都受耐药性所局限,解释耐药机制及开发类似抗HI V的可降低药物耐药的多药联合治疗方案是达到长久控癌的必要条件。据认为许多肿瘤含有在治疗失败后负责肿瘤持续扩增及再生的肿瘤干细胞。癌症干细胞的确证及分离将有助于其监测及设计选择性杀伤疗法,从而消除肿瘤再生的可能。对癌症生长的组织环境的深入了解,为开发非针对肿瘤细胞本身的间接治疗方法提供了机遇。其中,研究得最为透彻的是抗血管生成策略,用于此方法的药物与抗体已获得批准。有充分理由对作用于肿瘤环境的其他策略保持乐观,如干扰肿瘤周围间质细胞所提供的生长信号、抑制肿瘤环境中的特异蛋白酶及促进针对肿瘤细胞的免疫反应。尽管这些想法令人鼓舞,然而,利用新知识在临床上与癌症作斗争的热情显得似乎过于天真,因为低估了癌症的医学和社会特征及许多其他控制癌症的方式。手术、化疗、放疗、组织病理学及传统的影像学很可能仍然是未来多年里诊断和治疗癌症的主要手段。正如美国对近期癌症发病率及发病趋势的统计所显示,癌症的成功控制需要的不仅仅是新技术,还需要消除种族和经济因素带来的治疗不平等问题。

(王海勇王林摘)

102癌症生物标志物[英]/Dalton W S,M Science.-2006,312(5777).-1165~1168.

2005年,癌症成为美国85岁以下人群主要的死亡原因。癌症病人尤其是晚期病人的生存率依然很低。尽管病人间存在着生物学上的个体差异,目前却仍然接受着相同的抗肿瘤治疗。为了寻找适合病人的最佳治疗方案,多数的研究已经转向癌症生物标志物的寻找。

生物标志物是生物学内环境稳定的定量指标。癌症生物标志物存在很多不同形式,包括生理学、影像、特异性分子、遗传变异、基因和蛋白表达情况,以细胞为基础的标志物及其他的形式。随着分子生物学的发展,癌症生物标志物使用范围已扩展到单核苷酸多态性(SNPs)的确证、基因组学描述、转录组学分析和蛋白组学分析。新的分子技术使人们的观念从线性的、单一作用基础的癌症发病机制转到更多了解如何改变可能导致疾病的整个生物系统。基于分子癌症生物标志物的研究至少有如下3种重要用途,即预测癌症的发生和疾病的早期检测;提供治疗上的指导,以及帮助确认药物研制的新靶点。癌症生物标志物的出现可能预示着一个时代的到来,在这个时代医生将不再安排建立在种群统计基础上的治疗选择,而是更正确地根据病人个体及其肿瘤的特性进行治疗选择。

美国FDA最近批准了一些新药并将其归入/以靶标为基础的治疗0范畴。这些药物包括甲磺酸伊马替尼(imatinib),吉非替尼(gefitinib)和曲妥珠单抗(trastuzumab)。前两种为酪氨酸激酶抑制剂,后者为一种定向抑制HER-2细胞表面受体胞外域的单克隆抗体,三种药物均能特异性靶向治疗肿瘤。然而,一般而言,要使癌症病人的病情持久缓解,靶向作用于单个分子靶标的药物是不太可能实现的。人们已认识到癌症发病机制是多重分子作用或系统紊乱的结果。单一靶标治疗可能产生更多的耐受性反应。因此,/组学0技术是一种有希望的方法,它能够辨别与生物系统相关的异常表达模式,既可以作为评价癌症病人个体差异的一种途径,又可以作为识别生物系统新药研发靶标的一种方法。/组学0技术真正的成功在于其在分析肿瘤标本时可进行准确的临床分析。需要建立一种包括个体临床特性相关基因组信息的综合数据库。但目前,病人隐私权和公众对遗传试验恐惧的问题阻碍了这些数据库的建立。

最初通过基因组工具鉴别癌症生物标志物的研究主要着眼于减少疾病晚期病人肿瘤基因表达的突变。乳腺癌、淋巴瘤和其他类型肿瘤进展的标志物,不是以经典的单个标志物的形式定义,而是通过与疾病变化过程相关的基因组表达变化定义。近5年来很多可预测疾病被发现,但却与最先的结果只有很少部分相同。造成此种情况的原因有:试验设计

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国外医学药学分册2006年12月第33卷第6期

不完善、样本少,标准技术平台缺乏,搜集肿瘤的方法各不相同,统计方法各不相同,所以当各实验室样本数、技术平台、病例选择标准等均具可比性时,所得到的标志物数据将更有说服力。

(肖忠海 王 林摘)

103 分子成像技术在临床肿瘤学中的应用[英]/Weissleder R M Science .-2006,312(5777).-1168~1171

现代癌症的临床治疗需要精确的位置信息。比如肿瘤的位置、大小,是否受限或已扩散到淋巴结中,是否包含一些可改变治疗策略的关键解剖学结构。随着空间分辨率不断增加,传统的解剖影像学方法在逐步解决此类问题,如计算机X 射线断层造影术(C T),核磁共振影像学(MRI)和超声(US)方法。但很明显,若通过核磁共振和光学成像技术获得分子和生理学信息,人类抗击癌症的能力将大大增强。癌症的早期检测是分子成像技术发展的巨大动力。在许多例子中,癌症患者在1期检测出时5年存活率大于90%,更早被检出时,则通过治疗可完全治愈。传统的解剖学成像技术通常在肿瘤的直径为1c m 或更大时可将其检出,而此时的肿瘤已包含大于109

个细胞。分子成像技术则可对关键的分子靶标和与早期致癌作用相关的宿主反应进行灵敏和特异性监控。如一种可被组织蛋白酶活化的光学探针,已经被用于在小鼠模型中检测小至1mm 的肿瘤。相似的基于荧光的显像剂可与内镜检查的共聚焦显微镜相结合来检测癌变前的上皮损伤,避免了传统成像技术的不足。可定向于淋巴结中巨噬细胞的磁性纳米粒,已被用于检测临床无症状癌症的结结转移。MRI 具有精密的空间分辨率,在没有肿大的淋巴结中毫米级的转移也可被检测到,超过了许多其他成像技术的检测阈,已用于泌尿生殖系肿瘤、头颈部癌和乳腺癌的检测。正电子发射断层摄影术(PE T)的出现成为许多恶性肿瘤中临床分期和再分期的里程碑,其也是少数几种被FDA 所批准的分子成像技术之一。最常用的PE T 试剂是氟脱氧葡萄糖(FDG),FDG -PET 成像已被批准用于乳腺癌、结肠直肠癌、食管癌、头颈部癌、非小细胞肺癌、黑素瘤和淋巴瘤的肿瘤分期。FDG -PE T 也是一种有价值的临床工具,可用于预测肿瘤对治疗的反应和患者的存活率。分子成像技术有助于改善药物研发的效率和成本效益,以影像为基础的生物标志可用于癌症药

物开发过程的所有阶段,包括从靶标的发现、确证到药物批准前的关键临床试验。涉及生物发光和荧光标记蛋白质的报告基因策略,已用于肿瘤生物学研究和小鼠模型中的药物临床前评估。此外,由于分子成像是非损伤性的,在临床前研究中可对单个动物进行纵向观察,减少了所需实验动物的数量而对统计学显著性不产生影响。

尽管这个领域取得了许多进步,但仍仅有少数几种分子显像剂可用于临床。这可归结于以下几个原因:(1)新显像剂的成功率较低。药代动力学不理想是失败的主要原因;(2)将分子影像技术由实验室应用转化成临床应用需规范化管理。FDA 最近已经发布关于此项技术用于新药研究的准则;(3)分子显像剂的临床开发是一个经济问题。当前发展一种显像剂需要花费5000万到1亿美元,但回报率通常低于治疗药物。实际上分子成像技术如果得到恰当应用,很可能降低卫生保健费用。此外显像剂的发现涉及复杂的多学科的成果。它需要各研究领域的专家,包括基因组学、蛋白组学、化学生物学、工程学、影像计算和临床试验设计部门的合作。在世界上仅有少数研究中心拥有这些资源。

(温晓雪 王 林摘)

104 抗血管生成疗法有可能成为癌症化疗增敏新策略[英]/Kerbel RS M Science .-2006,312(5777).-1171~1174

发现使癌细胞对化疗药物更加敏感而不明显增加正常细胞毒性的有效药物一直是癌症治疗的重要目标。近期临床试验结果显示,一些抗血管生成药物可能产生这种效果。与单一化疗相比,患转移结直肠癌的患者接受化疗和贝伐珠单抗(bevacizumab)联合治疗后生存期延长,贝伐珠单抗为血管内皮细胞生长因子(VE GF)的人源单抗。联合贝伐珠单抗和化疗在美国及许多其他国家已获准作为结直肠癌的一线治疗。此联合贝伐珠单抗治疗方法在乳腺癌及非小细胞肺癌的Ó期临床试验也显示了同样的理想结果。尽管贝伐珠单抗的确切分子靶标为VEGF,但其如何发挥抗肿瘤作用及与细胞毒化疗药物联合使用为何可延长晚期癌症患者的生存期,仍然未知。尤其令人困惑的是,直观上抗血管生成药物会降低肿瘤血管的数量和(或)血液灌注,将抑制与其联用药物在肿瘤内的转运,同时增加肿瘤缺氧程度及持续时间,抑制肿瘤细胞增殖,但却是增殖中

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