氟比洛芬酯注射液的术后镇痛作用

氟比洛芬酯注射液的术后镇痛作用【关键词】氟比洛芬酯注射液;术后镇痛氟比洛芬酯注射液是非甾体抗炎药氟比洛芬的脂微球制剂,临床研究表明其具有良好的抗炎、止痛及解热作用,能有效地缓解术后疼痛和癌症疼痛,避免口服制剂对胃黏膜的刺激,也给术后疼痛或癌症疼痛无法口服药物的患者带来方便。

自1992年7月在日本上市以来,氟比洛芬酯注射液已经广泛应用于骨科、普外科、神经外科、妇产科、胸外科患者的术后止疼及癌症患者,且其作用时间长,不良反应低。

我国对此剂的术后镇痛临床研究已有报道 [1] 。

现将氟比洛芬酯注射液用于术后镇痛做一简要综述。

1.药理作用氟比洛芬酯注射液由脂微球(lipid microspheres,LM)与其包裹的氟比洛芬酯组成。

LM的平均直径为200nm,是一种新型药物载体系统 [2] 。

其对所包裹的药物主要有以下作用:①靶向性。

LM可使氟比洛芬酯聚集于手术切口、肿瘤部位及血管部位聚集发挥作用,使药效增强。

②控制药物释放,使药物有效时间延长;③促进药物在细胞膜的转运,催进药物在体内的吸收和转运,从而虽短起效时间。

本品与氟比洛芬一样,是NSAIDs,通过外周及中枢作用,抑制环氧化酶而减少前列腺素生物合成,减轻手术创伤的炎症反应和组织水肿,有效减少末梢的伤害性感受及疼痛知觉,产生镇痛作用。

与其他NSAIDs不同,因其对创伤及肿瘤部位的靶向作用不会像口服药那样对胃黏膜产生直接的刺激作用,从而减轻胃黏膜的损害作用。

有研究表明,大鼠单次和连续7d给药结果显示,氟比洛芬酯注射液对胃黏膜的损伤作用比口服制剂弱,安全系数(UD50/ED50,引起50%动物胃黏膜损伤的剂量/5o%有效剂量)为口服制剂的3～20倍 [3] 。

用 14 C标记测定发现,氟比洛芬酯脂微球静脉给药后,LM与血浆蛋白结合,微球中的大部分药物从微球向血中移行,被血中酯酶迅速水解,成为其活性代谢物氟比洛芬。

在大鼠、猴和健康受试者中均发现,静脉注射本试剂后5min血中即不见原形药物,只剩下活性药物氟比洛芬,而LM则迅速从血中消失,消除半衰期约为12min [4] 。

健康受试者静注氟比洛芬酯脂微球制剂5ml后5～10min,血药浓度即达峰值,消除半衰期约为5.8h,主要以羟化物和结合物的形式经肾脏排泄。

48h内药物累积排泄量约为给药剂量的85%。

每间隔12h连续给药5次后,48h内尿中药物累积排泄率达到近100%,未发现药物在体内蓄积 [5] 。

研究还发现,该制剂无呼吸抑制等中枢神经系统副作用,没有依赖性,不影响处于麻醉状态的患者的苏醒。

氟比洛芬酯脂微球注射液作用迅速、有效、安全、方便,可望广泛用于临床。

2.超前镇痛超前镇痛概念于20世纪初,由Crile通过临床观察提出,后经Woolf等重提并加以发展,是一种增强术后镇痛的新概念 [6-8] 。

其是指在伤害性感受产生之前,就给予预处理,以阻断伤害性刺激传入中枢,达到术后止疼或减少疼痛的目的 [9] 。

术前阶段产生的有害性刺激和疼痛,术中皮肤、肌肉、神经等的切断所引起的伤害性传入冲动,术后伤害性传入冲动如炎症反应和某些神经损伤后的异位神经元活动,均可能促进中枢和末梢敏感化的发生。

而一旦发生疼痛的敏感化,神经元对疼痛刺激的阈值就会降低,那么疼痛的强度将加大,持续时间也将延长。

目前认为超前镇痛可能通过一下机制改变高强度的伤害性刺激所导致的痛觉感受过程:①改变传入神经的兴奋阈值;②改变反复刺激C纤维引起的脊髓神经元反应性增强作用;③增强吗啡肽基因表达 [8] 。

尽管超前镇痛的临床效果还有争议,但一致的是,疼痛一旦形成,则治疗将更加困难,所以应尽早进行术后镇痛以改善患者的治疗效果。

术后疼痛反应的主要来源是手术中受损组织的炎性反应,其可以要到中枢敏感化。

氟比洛芬酯注射液可以通过抑制脊髓和外周前列腺素的生物合成,减少手术创伤后的痛觉过敏反应,从而被认为是一种可以诱导超前镇痛的NSAIDs。

3.氟比洛芬酯的临床研究进展近年来国内外学者对氟比洛芬酯注射液在多个外科领域镇痛中的应用进行了大量研究,并取得了显著的进展。

日本的Ohmukai [10] 对氟比洛芬酯脂微球注射液进行了随机双盲双模拟试验,以肌内注射酮洛芬为对照,结果显示,在开腹手术后出现疼痛的234例患者中有l67例(71.4%)疼痛得到了改善或显著改善,效果与酮洛芬相当。

我国针对氟比洛芬酯脂微球注射液用于术后镇痛所进行的随机双盲安慰剂对照的试验结果显示,该制剂有良好的镇痛效果,总有效率达98%,而对照安慰剂组仅为43.9%。

同时该研究还发现,注射氟比洛芬酯后l5分钟出现镇痛效果,30分钟镇痛效果明显,在1～5h达到最佳镇痛效果,作用持续时间可达6h以上。

徐国柱 [1] 等采用多中心随机双盲安慰剂对照设计,考查了氟比洛芬酯对l97例骨科、普外科及妇科术后中度疼痛患者的止痛效果及安全性,他们通过评价用药前(50mg,iv)及用药后6h内疼痛强度(PI)、疼痛强度差(PID)、疼痛缓解率(PAR)和有效率得出结论,氟比洛芬酯是安全有效的中强度靶向镇痛药。

安峥等 [11] 同样以酮洛芬为对照研究氟比洛芬酯脂微球注射液在治疗术后疼痛及癌痛方面的有效性,结果指出,两种药物疗效相近,但氟比洛芬的作用时间明显延长(P<O.01)。

多数情况下,外科手术后常常使用阿片类药物进行镇痛,但这些镇痛药可伴有恶心、呕吐、瘙痒、尿潴留、呼吸抑制等不良反应。

另外,腹腔镜下胆囊切除术后使用阿片类药物可使Oddi氏括约肌收缩而不利于术后的恢复。

日本有学者[12] 观察了预先注射氟比洛芬酯对腹腔镜下胆囊切除手术术后疼痛的镇痛效果,结果试验组比对照组术后要求镇痛的时间要延迟,而且镇痛药用量也较少(P<O.O1),这就减少了术后恶心、呕吐以及胆道内压升高的危险。

曾健 [13] 及Tian [14] 也报道使用氟比洛芬酯注射液进行预处理对腹腔镜下胆囊切除术后疼痛具有明显缓减作用。

张艳 [15] 等报道妇科腹腔镜手术后全身麻醉前静注氟比洛芬酯50mg,术毕再静注氟比洛芬酯25mg,较术前单次用药可取得良好的预先镇痛、镇静及阿片类药物节俭效应,并未增加药物副反应。

另一些研究指出,术前联合使用氟比洛芬酯脂微球注射液和局部麻醉药也可以获得较理想的术后止痛效果。

DuPuis [16] 等人在术前让接受拔牙手术的患者口服氟比洛芬50mg,并同时使用局部麻醉药。

研究结果显示,与仅使用局部麻醉药相比,前者的V AS评分降低,这就在一定程度上肯定了联合应用NSAIDs和局部麻醉药的有效性。

日本的小野胜彦等人通过对脊椎手术术后的观察,认为布比卡因浸润麻醉的同时合并使用氟比洛芬酯,比单独使用氟比洛芬酯或者布比卡因具有更强的镇痛效果,而且镇痛作用持续时间长,不出现呼吸抑制。

有研究认为,此现象可能是因为局麻药除了在末梢部位阻断疼痛刺激外,还具有抗炎作用,其与NSAIDs合并使用会增强抗炎疗效,并能获得更好的镇痛效果 [17] 。

在小儿外科方面,日本日立综合医院的渡边严等人通过对当天出院的小儿腹股沟疝手术中使用氟比洛芬酯脂微球注射液进行镇痛的研究指出,使用氟比洛芬酯可以进行有效的镇痛,且与术后使用相比,术前注射该药物更能有效治疗术后早期的疼痛。

同时,该药没有麻醉药所诱发的呕吐、呼吸抑制、苏醒延迟等副反应,尤其适合小儿当天可出院的手术。

我国学者孙盈盈 [18] 等报道术后应用凯纷0.1ml/kg可有效缓解小儿扁桃体及增殖体切除术后疼痛。

马欣 [19] 等研究了在骨科手术中使用氟比洛芬酯进行超前镇痛的效果,结果指出,术前l5分钟注射氟比洛芬酯能减少术后镇痛药曲马多的用量,同时减轻了不良反应,提高了镇痛质量。

王强 [20] 等通过对术前应用氟比洛芬酯的脊髓损伤患者术后镇痛效果的研究,指出切皮前静脉注射氟比洛芬酯能有效减少脊髓损伤患者在脊柱手术后的疼痛,并且不增加不良反应的发生率。

李琼灿[21] 等报道,在连续硬膜外麻醉下行下肢闭合性骨折手术的患者,氟比洛芬酯可有效缓解患者术后疼痛,且术前给药镇痛效果优于术后给药。

氟比洛芬酯在神经外科的研究也已有报道。

张振涛 [22] 等研究表明,氟比洛芬酯用于颅脑手术患者术后镇痛效果满意,且对患者凝血功能无影响。

张联义 [23] 等报道,术中静脉注射氟比洛芬酯100mg可减轻七氟烷全麻下神经外科术后躁动,且未见不良反应。

4.临床应用注意事项氟比洛芬酯注射液与喹诺酬类药物如洛美沙星、诺氟沙星、依诺沙星合用有导致惊厥抽搐发生的可能。

而且,鉴于NSAIDs类药物对血小板、PG等生理因素的影响,本药也应慎与双香豆素类抗凝剂(如华法令)、甲氨喋呤、锂剂、噻嗪类利尿药(氢氯噻嗪)、髓袢利尿药(速尿)、肾上腺皮质激素类(甲基强的松龙)等药物合用。

4.1围术期使用的禁忌症。

有以下情况的患者应禁止使用本药:消化道溃疡;严重肝肾及血液功能障碍;严重的心衰或高血压;阿司匹林哮喘或有既往史;正在使用洛美沙星、诺氟沙星、依诺沙星等喹诺酮类药物;对制剂中的某些成分过敏。

此外,以下患者应谨慎用药:消化道溃疡既往史;有出血倾向,血液系统异常或有既往史;心肝肾功能不全或有既往史及高血压症状;支气管哮喘或有过敏史;合用其他NSAIDs者。

在用药过程巾,要密切注意患者的情况,及时发现不良反应并给予适当处理。

4.2特殊人群。

孕妇、哺乳期妇女及儿童不宜使用本药,老年患者不良反应发生率相对较高,应从小剂量开始谨慎给药。

5.结论氟比洛芬酯脂微球注射液是一类新型的NSAIDs制剂,能够迅速、准确而有效地作用于手术部位,发挥强效抗炎镇痛作用。

它通过抑制PG的合成,减弱了外剧及中枢的疼痛敏感化,具有超前镇痛的作用。

而且,药物静脉注射避免了对胃肠道粘膜的刺激,不良反应发生率降低。

大量研究证明,该制剂可以较为安全有效地应用于围术期的镇痛,在外科领域有着广泛的应用前景。

参考文献[1]徐国柱,李晓玲,段砺瑕,等.氟比洛芬醋脂微球载体注射液治疗中度术后疼痛的I期临床试验.中国新药杂志,2004,13(9):846-848.[2]Washington C.新型药物载体:脂质微球.国外医学·药学分册,1997,24(5):305-308.[3]Kuriyama K,Hiyama Y,Aoyama Y,et al.Phamacological studies of a non-steroidal analgesic and antipyretic drug of LFP83.Nippon Yakurigaku Zasshi,1989,93(2):61-73.[4]邓锋.消炎镇痛药--氟比洛芬.山东医药工业,1998,17(1):35-36.[5]段砥瑕,李晓玲.氟比洛芬酯注射液的药理作用及临床应用.中阳新药杂志,2004,l3(9):85I一852.[6]Woolf CJ,Chong MS.Pre-emptive analgesia treatment ostoperative pain by preventing the establishing of central sensitization.Anesth Analg,1993,77(5):362-365.[7]MCQUAY HJ.Pre-emptive ananlgesia.Br J Anaesth,1992,69(5):1.[8]胡兴国,赵晶,段世明,等.术后疼痛:外周和中枢敏感化及资料对策.国外医学麻醉学与复苏分册,1999,20(2):74.[9]Kissin I.Preemptive analgesia.Anesthesiology,2000,93(4):1138-1143.[10]Ohmukai O.Lipo-NSAID preparation.Adv Drug Deliv Rev,1996,20(2-3):203-207.[11]安峥,谭元菊.氟比洛芬酯脂微球制刺与注射用酮洛芬对照治疗术后及癌性疼痛.中国新药杂志,2000,13(9).[12] Krimmer H,Bukkingham RES,Lloyd J,et al.Effects of biliary tract pressure in humans of intravenous ketorolac tromethamine compared with morphine and placebo.Anesth Analg,1992,75:204.[13]曾健,张珠云.氟比洛芬酯用于腹腔镜下胆囊切除术超前镇痛的临床观察.中国误诊学杂志,2006,6(10):1897-1898.[14]Tian Z W,Qi T Y,Zhong L X Y,et a1.Effect of pre-emptive.analgesic with flubiprofen on laparoscopic cholecystectomy.Anaesth(Japan),1997,469(7):679-683.[15]张艳,陈剑龄,罗福荣,等.不同时点氟比洛芬酯预先镇痛对妇科腹腔镜术后止痛的影响.实用医学杂志,2007,23(22):3609-3611.[16]Dupuis R,Lemay H,Bushnetter M.C,et al.Preoperative flurbiprofen in oral surgery:a method of choice in controlling postoperative pain. Pharmacotherapy,1988,8:193-200.[17]RimbackG,Cassuto J,Wallin G,et al.Inhibition of peritonitis by amine local anaesthetics.Anesthesiology,1988,69:881-886.[18]孙盈盈,袁先仁,刘颖.小儿扁桃体及增殖体切除术后氟比洛芬酯镇痛效果的观察.中日友好医院学报,2007,21(4):207-209.[19]马欣,杨建军,苏中宏,等.氟比洛芬酯对骨科手术术后镇痛的影响.临床麻醉学杂志,2006,22(3):176-178.[20]王强,王增春,刘海泉,等.术前应用氟比洛芬酯对脊髓损伤患者术后镇痛的效果[J].中国康复理论与实践,2007,11(13):1019-1920.[21]李琼灿,廖彩萍.氟比洛芬酯脂微球载体注射液对下肢骨折手术患者术后镇痛效果的观察.中国现代医学杂志,2006,16(2):312-313.[22]张振涛,韩雪萍,苗丽君,等.凯纷用于颅脑手术术后镇痛效果观察及其对凝血功能的影响[J].山东医药,2007,47(15):34-35.[23]张联义,齐敦益,刘功俭.氟比洛芬酯减轻七氟烷全麻下神经外科术后躁动临床研究[J].徐州医学院学报,2007,27(8):513-515.。