血管生成与肿瘤的关系研究
肿瘤相关巨噬细胞促进肿瘤血管生成和转移的研究进展_徐建
复旦学报(医学版)Fudan Univ J Med Sci 2011Jan,38(1)Corresponding author E mail:w ang.yanhong@z s h 肿瘤相关巨噬细胞促进肿瘤血管生成和转移的研究进展徐 建(综述) 王艳红(审校)(复旦大学附属中山医院肝癌研究所 上海 200032)摘要 巨噬细胞起源于血液单核细胞,在不同的刺激因素作用下,巨噬细胞可分化为经典激活的巨噬细胞(M 1型)和选择性激活的巨噬细胞(M 2型)。
现在认为,肿瘤相关巨噬细胞(tumo r associated macrophages,T A M )具有M 2型巨噬细胞表型。
T A M 在肿瘤中大量浸润被认为是肿瘤患者预后不良的重要标志。
T A M 通过多种分子机制促进肿瘤血管生成和转移。
本文就T A M 促进肿瘤血管生成和转移的相关分子机制作一综述。
关键词 肿瘤相关巨噬细胞; 肿瘤血管生成; 肿瘤转移中图分类号 R 730.2 文献标志码 B doi:10.3969/j.issn.1672 8467.2011.01.016Tumor associated macrophages as promoters oftumor angiogenesis and metastasisXU Jian,WAN G Yan hong(Institute of L iver Cancer,Zhongshan H ospital,Fudan Univ ersity ,S hanghai 200032,China)Ab stract Macro pahges originate fro m blood mono cytes and can differentiate into classically activated macrop hages (M 1)and alternatively activated macrophages (M 2)under d ifferent stim ulus.As far as we know,tumo r associated macrophages (TAM)was tho ught to resemble M 2 po larized m acrop hages.The tumo r patients whose tu mor tissues were infiltrated b y lo ts of TAM were believed to have p oor pro gnosis ,and TAM can prom ote tu mor angio genesis and m etastasis by diverse m olecular m echanisms.Here,we review the m olecular m echanisms that TAM prom ote tum or angiogenesis and metastasis. Key words tu mor assciated m acrop hage; angiogenesis ; metastasis巨噬细胞是一个异质的细胞群,起源于血液单核细胞并分化为M 1型(经典激活)和M 2型(选择性激活)巨噬细胞。
浅谈：抗血管生成改善肿瘤微环境在肿瘤免疫治疗中的应用
浅谈：抗血管生成改善肿瘤微环境在肿瘤免疫治疗中的应用免疫疗法已经成为肿瘤学的主要治疗方式，然而，目前大多数癌症患者并没有从这些治疗中获益。
在大多实体瘤患者中，血管异常能帮助肿瘤来逃避免疫系统的攻击。
这些异常源于血管生成因子的升高，如VGEF和血管生成素2(ANG2)。
使用针对这些分子的药物可以提高免疫治疗的响应能力。
部分原因是，此类药物可以使异常的肿瘤血管系统正常化，来增加免疫效应细胞的浸润，即将免疫抑制的肿瘤微环境(TME)转变为免疫增强的肿瘤微环境。
异常的肿瘤脉管系统肿瘤的生长和发展离不开血管的补给。
肿瘤血管不仅提供氧气和营养物质，并清除废物，而且为所谓的癌症干细胞提供了有利的环境，为肿瘤细胞的转移和免疫细胞的浸润提供通道。
血管结构和功能异常会通过损害灌注来促进肿瘤的恶化，从而导致肿瘤缺氧和低pH值。
图1 血管生成因子对各种免疫细胞的直接影响（如有侵权，请联系删除）首先，肿瘤血管的渗漏，再加上淋巴引流功能紊乱，导致TME间质流体压力升高。
肿瘤细胞能够克服这些条件，甚至通过多种机制获得比非恶性细胞更强的生存优势。
异常的血管和受损的灌注也可以限制细胞毒性药物和免疫细胞从血液循环进入肿瘤，从而限制它们的抗癌活性。
其次，异常的TME可能会调节这些药物和免疫细胞在肿瘤中积累后的有效性。
例如，许多药物和免疫细胞需要足够的氧气来杀死癌细胞。
另外，各种不同类型的细胞在应对缺氧和低pH值时产生的细胞因子在进入循环系统前(图1&2)后(图3)会导致免疫抑制。
最后，异常血液和淋巴管能通过多个机制促进肿瘤的浸润和转移。
例如，由于缺陷的脑内淋巴系统的引流不足，从肿瘤中流出的液体可以将癌细胞转移到附近的肿瘤淋巴血管，从而促进癌细胞的转移。
异常渗漏的血管也可以促进脱落的癌细胞进入血液；进入系统循环后，一些肿瘤细胞可以传播到远端器官并形成转移性肿瘤。
像VGEF这样的细胞因子，从TME渗透到全身循环，也可以增强转移性癌细胞从血管中流出转移到远端器官。
肿瘤血管生成
1991 年,魏德纳(Weidner) 、福克曼等发现乳腺癌 中微血管密度越大,预后越差,第一次报道了血管生
成与肿瘤预后的关系。此后陆续在膀胱癌、前列腺 癌、肺癌、黑色素瘤等肿瘤中发现了这种相关性。
外科医生也经常注意到肿瘤周围丰富的血管,但这一 现象被简单地认为是已有血管的扩张。20 世纪60 年代,格瑞布莱特( Greenblatt) 、夏比克(Shubik)
等提提出了肿瘤可产生可溶性促血管生成物质的假 设。
将血管生成作为理论提出并探讨其治疗意义是哈佛 大学福克曼(Folkman) 教授的杰出贡献。
目前研究发现血管生成所涉及的疾病领域已远不止 肿瘤一种,还包括风湿性关节炎、Crohns 病、银屑
病、糖尿病视网膜病变、动脉粥样硬化、先兆子痫 、子宫内膜异位、Alzheimer 氏病、肥胖症等。促
进血管生成对于心血管疾病、器官移植、伤口愈合
也有重要意义。血管生成理论在应用上已分成了抑 制血管生成,治疗性血管生成( therapeutic angiogenesis) 两大领域。
4 抑制整合蛋白分子的药物 整合蛋白(integrin) 是细胞粘附分子,具有粘附、移动及信号转导功能
二、传统细胞毒化疗药物
传统化疗以直接杀伤肿瘤细胞为目标。最近几年来 发现某些化疗药物在低剂量、长时间接触中可选择 性的抑制血管内皮细胞的功能。这称之为小剂量化 疗和抗血管生成化疗。
根据Miller 等在2001 年提出的筛选有实际意义抗 血管生成化疗药物的筛选标准,已被证实的抗血管生 成化疗药物主要有环磷酰胺、紫杉醇、长春新碱、 优氟定和羟基喜树碱等。
血管形成在肿瘤临床中的意义
血管形成在肿瘤临床中的意义实体肿瘤的生长及存活依赖血管形成，已为广大的肿瘤学家们所公认。
新生血管通过灌注形式为肿瘤细胞生长提供营养供给，也是肿瘤细胞代谢产物排泄的有效途径，同时新生的血管也是肿瘤向远处转移的重要途径；而在没有血管形成的情况下，肿瘤的营养供给及代谢物排泄仅能靠简单的物理弥散，这就严重地限制了肿瘤细胞的生长及其向远处扩散的可能性。
临床的研究证明肿瘤血管形成与肿瘤病人的预后有密切的相关性，临床前的研究证明抗血管形成治疗可以有效地控制肿瘤的生长，因此，肿瘤新生血管被认为是一个有价值的治疗靶点，抗肿瘤新生血管研究也是肿瘤学中的一个研究热点。
肿瘤生长依赖血管形成的依据1971 年，Folkman 博士在《新英格兰医学杂志》上首先提出了肿瘤生长依赖血管形成的观点（Tumor growth isangiogenesis dependent）。
人们经过大量的研究进一步证实了新生血管形成与肿瘤发生、发展的关系，并且研究发现了许多抗新生血管形成的技术及制剂，这些制剂及方法在体外及体内实验中取得了喜人的成果。
早在1945年，人们在研究创伤及肿瘤对血管的影响时，就发现了一个有趣的现象，将肿瘤细胞置于一个有半透膜的小室内，然后将此小室埋在小鼠的皮下，结果发现小室内的肿瘤细胞在新生血管形成前生长缓慢，而当小室内有新生血管形成后，肿瘤细胞生长迅速加快；同时也发现在小室的半透膜面，新生血管形成丰富，提示新生血管形成对肿瘤生长有利；而肿瘤细胞本身也有诱导新生血管形成的作用。
早期的研究还发现，移植于离体的灌注脏器内肿瘤，因在灌注脏器是没有血管形成的，所以肿瘤在离体灌注的脏器内生长缓慢，肿瘤保持在1-2mm3 大小；当将离体脏器再移植回宿主体内后，新生血管形成明显，肿瘤则迅速长大至1-2cm3，并且将宿主动物致死。
动物实验发现，将肿瘤细胞团混悬于眼前房中，因前房中无血管形成，所以肿瘤体积始终保持在1mm3左右，可以维持很长一段时间，但肿瘤仍然保持存活；然而，一旦将这些肿瘤移植到虹膜后，新生血管迅速形成，肿瘤生长迅速，在2 周内可从增加至原大小的1 600 倍。
抗肿瘤血管生成治疗相关性研究
Ｄ ｐ ｒ ｅｔｆＯ ｔｌ ｙ Ｘ ｎ ｏ ｉ ｌ Ｆ ｕ ｈＭｉｔｒ ｄｃｌ ｎ ｅ ｉ ， ，ｌ １０ ２ Ｃ ｉ ． ｅａｔ ｎ ｏ ｎｏ ｇ ， ｉ ｇＨ ｓ ｔ ， ｏｒ ｌａｙＭｅｉ ｉ ｒｔ ｎ ０ ３ ， ｈｎ ｍ ｏ ｉ ｆ ｐａ ｔ ｉ ａ Ｕ ｖ ｓｙ ，７ ａ
性和非发芽性血管 生成。肿瘤 血管 生成 是指肿 瘤细 胞诱 发 的毛细血管新生 以及肿瘤 中毛细血管 网的形成 ， 为实体瘤 的 后续生长及转移提 供物质 基础 。抗 血管 生成 治疗 以肿瘤 新
生 血 管 为 作 用 靶 点 ， 断 肿 瘤 生 长 转 移 所 需 要 的 “ 养 供 切 营 应 ”， 而 达 到 “ 死 ” 瘤 的 目 的 ， 已 成 为 重 要 的 抗 癌 策 从 饿 肿 现
其 中血管 生长刺激 因子 和血 管生长抑 制 因子作用 平衡 与否 ， 决定 了血管生 成是促 进还是抑 制 。抗 血管 生成 作为肿瘤治疗新方法 ， 已成为重要 的抗 肿瘤 策略 。基 因治疗则 使抗 血管生 成治疗更 具有靶 向性 。本 文就 该
领域研究情况作一综述 。
【 关键词】 肿瘤 ； 血管生成 ； 基因治疗 【 中图分类号 】 ７０ ５ Ｒ ３ ． 【 文献标识码 】 Ａ 【 文章编号 】６ ２— ９２一（０７）７—１ １ ０ １７ ４ ９ ２０ ０ ０ ０— ３
２ １ 缺 氧 ．
略 。基因治疗使这一策略更突出其靶 向性 ， 为 目前肿瘤 治 成
疗 的研 究 热 点 。 １ 血 管 生 成 与 肿瘤 生 物 学行 为 的 关 系
长因子 ， 促使肿 瘤迅 速 生长 。血 管生 成也 是肿 瘤 转移 的关
EGFR与恶性上皮性卵巢肿瘤血管生成关系的研究
（ ． ｐ ｒｍｅ ｔ ｆ Ｇｙ ａ ｃ ｌｇ ｎ Ｄｅ ａ ｔ ｎ ｎ ｅｏ ｏ ｙ；ｂ Ｄｅ ａ ｔ ｎ ｆ Ｐａ ｈ ｌｇ ｔ ｅＡｆ ｌａ ｅ ｓ ｔ ｌｏ ｏ ． ｐ ｒｍｅ ｔ ｔ ｏｏ ｙ，ｈ ｆｉｉ ｔｄ Ｈｏｐｉａ ｆ ｏ
Ｑｉｇｄ ｏＵｎ ｖ ｒ ｉ ｅ ｃ ｌＣｏ ｌｇｅ Ｑｉｇ ａ ６ ０ ３ Ｃｈ ｎ ｎ ａ ｉ ｅ ｓｔ Ｍ ｄｉａ ｌｅ ， ｎ ｄ ｏ ２ ６ ０ ， ｉａ） ｙ
６０ ０ ０二 步 法 ， 测 ９例 正 常 卵 巢 、Ｏ 良性 上皮 性 卵 巢肿 瘤 、 交 界 性 上 皮 性 卵 巢 肿 瘤 和 ３ 检 １例 ９例 ９例 恶 性 上 皮 性 卵 巢
肿瘤 组织 中 Ｅ Ｒ 蛋 白的 表 达 及微 血 管 密 度 （ ＧＦ ＭＶＤ） 结 果 （ ） 界 性 和 恶 性 上 皮 性 卵 巢 肿 瘤 中 Ｅ Ｒ 的 阳性 。 １交 ＧＦ
ｉ ｈ ｏ ｄ ｒｉ ｅ ａ ｄ ｍａ ｉ ｎ ｎ ｖ ｒａ ｐ ｃｍ ｅ ｓ ｗｅ ｅ ｈ ｇ ｅ ｈ ｎ ｔ ａ ｎ ｔ ｅ ｎ ｒ ｌ ｎ ｅ ｉ ｎ ｎ ｔ ｅ ｂ ｒ ｅ ｌ ｎ ｌ ａ ｔｏ ａ ｉ ｎ ｓ ｅ ｉ ｎ ｒ ｉ ｈ ｒｔ ａ ｈ ｔｉ ｈ ｏ ｍａ ｄ ｂ ｎ ｇ ｎ ｇ ａ
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STAT3表达与肿瘤血管生成及放射敏感性关系的研究进展
STAT3表达与肿瘤血管生成及放射敏感性关系的研究进展刘彬;蒋晓东【摘要】信号转导和转录活化因子3（STAT3）属于STATs家族中重要一员，广泛表达于不同类型的细胞和组织中，并参与细胞生长、增殖、凋亡、恶性转化等生理和病理过程的调控。
近年来，STAT3在肿瘤血管生成及放疗敏感性方面的研究日益增多。
研究表明STAT3活化后，一方面通过直接调控血管内皮生长因子（VEGF）表达促进血管生成进而产生放疗抗拒；另一方面STAT3通过活化缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）间接促进血管生成产生放疗耐受。
此外，STAT3还可以直接或通过HIF-1α间接调控细胞周期蛋白D1（CyclinD1）表达，使细胞周期由G1期快速进入S期，促进细胞增殖，且CyclinD1与放疗敏感性相关。
由此发现，STAT3通过直接和间接两种途径在肿瘤血管生成及放疗抗拒方面发挥作用。
本文拟对此方面的相关研究新进展作一综述。
%Signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3) is an important member of the STAT family of signaling pro-teins. STAT3 is widely expressed in different types of cellsand tissues and is involved in many physiological and pathological process-es, including cell growth, proliferation, apoptosis, and malignant transformation. Over recent years, increased attention has been given on the role of STAT3 in tumor angiogenesis and radiation sensitivity. Studies show that on the one hand, following activation, STAT3 promotes angiogenesis by directly regulating the expression of vascular endothelial growth factor and then causes radiation resistance. On the other hand, STAT3 indirectly promotes angiogenesis by activating hypoxia-inducible factor-1α(HIF-1α), thus producing radio-therapy tolerance. Moreover,STAT3 can directly or by HIF-1αindirectly regulate CyclinD1 expression, thus rapidly promoting cell pro-gression through G1 into the S phase of the cell cycle and enhancing cell proliferation. In addition to regulating the cell cycle, CyclinD1 plays a key role in radiation sensitivity. Results suggest that STAT3 plays a role in tumor angiogenesis and radiation resistance via di-rect and indirect mechanisms. In this review, we summarize recent research advances on the role of STAT3 in regulating tumor angio-genesis and radiation sensitivity.【期刊名称】《中国肿瘤临床》【年(卷),期】2015(000)010【总页数】5页(P535-539)【关键词】信号转导和转录活化因子3;血管内皮生长因子受体2;细胞周期素D1;缺氧诱导因子-1α;抗血管生成【作者】刘彬;蒋晓东【作者单位】徐州医学院附属连云港医院肿瘤放疗科江苏省连云港市222002;江苏省连云港市第一人民医院肿瘤放疗科【正文语种】中文肿瘤血管生成在肿瘤的发生、发展、侵袭、转移中起至关重要的作用。
肿瘤的血管生成64689
肿瘤血管生成的基本过程
血管生成（平衡被打破）
（1）微血管周围基底膜及细胞外基质（ECM）的局部降解， 产生基底膜缝隙； （2）内皮细胞通过基底膜缝隙侵入周围基质； （3）内皮细胞的朝向肿瘤细胞迁移和增殖； （4）毛细血管的成熟器官化构建。
肿瘤血管形成的特征
⑴ 失控性 肿瘤新生血管出现迅速，生长快，并呈持续性，10 %～20
⑸ 癌细胞更新速度快于内皮细胞发生乏氧性坏死 在肿瘤周围内皮细胞增生指数为2.2％，肿瘤细胞增 生指数为7.3％。同样小鼠瘤细胞22小时更新一代，血管 内皮细胞的增殖是50小时更新一代。 瘤细胞无氧酵解产生大量H+，使肿瘤中存在着不同程
度的低营养、低PH值、低氧的三低细胞群。
肿瘤微循环较肿瘤生长表现出低效和相对不足，肿瘤 组织特别是中心部位常常因为缺血、缺氧而坏死。
肿瘤无血供，仅靠弥 散获取营养时，体积 不超过2mm3，处于 静息期
肿瘤细胞分泌大量 VEGF，促使供应 肿瘤的血管生成
拥有血供的肿瘤 迅速生长并可发 生侵袭、转移
随着对肿瘤发生机制研究的不断深入,肿 瘤血管形成在肿瘤发展中的地位逐渐提高， 抗血管生成治疗成为肿瘤治疗的一个全新的 领域。血管生成抑制剂有可能成为抗肿瘤的 主要药物，并为最终治愈肿瘤提供有效手段。
%的肿瘤血管内皮细胞始终处于DNA合成状态,这种持续的血
管生成是由肿瘤组织血管生成生长因子持续高水平释放造成 的。
⑵ 不成熟性 不规则、窦状壁薄、断裂、碎片或缺乏。内皮细胞超微 结构中管样小体明显增多，细胞之间连接松散。部分毛细 血管壁缺乏内皮细胞。很少进化为成熟的小动脉或小静脉，
不具收缩功能，不受神经体液调节。对正常血管有活性的
促肿瘤血管生成的生长因子
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血管生成与肿瘤的关系研究
肿瘤是一种常见的疾病，它的发生与很多因素有关，其中一个极为重要的因素
是血管生成。
血管生成是指新血管形成的过程，它是一个复杂的生物过程，涉及到多种因素的相互作用。
在肿瘤组织中，血管生成的活动明显增强，这为肿瘤的发展提供了良好的营养环境。
因此，血管生成与肿瘤的关系日益受到研究者的关注。
一、血管生成对肿瘤的影响
血管生成是新生血管形成的过程，它是保证组织正常生长、修复和再生的重要
机制。
但当血管生成不受控制地增加时，就会形成瘤血管，这样的血管容易破裂、渗出、细胞浸润等病理现象，从而为肿瘤治疗带来困难。
瘤血管可以成为肿瘤细胞的营养来源，维持其生存和生长。
与正常的毛细血管
相比，瘤血管的结构不完整，通透性高，容易受到生长因子、化学因子、压力和缺氧等刺激而发生破裂和渗出。
这不仅会导致肿瘤细胞死亡，还会释放出一系列的生物活性物质，如VEGF、PDGF等，这些物质能够促进瘤细胞的生长和扩散，从而
导致肿瘤的进一步发展。
二、血管生成的调控机制
血管生成的调控机制非常复杂，它涉及到多个因素的相互作用。
在正常情况下，血管生成的过程是由多个信号通路共同调控的，这些信号通路包括VEGF信号通路、Notch信号通路、Wnt信号通路、TGF-β信号通路等。
这些信号通路能够协调
细胞间的相互作用，促进细胞的增殖、分化和迁移，最终完成新血管形成的过程。
在肿瘤组织中，血管生成的活动明显增强，这主要是由于瘤细胞能够分泌大量
的血管生成因子，如VEGF、PDGF、bFGF等，这些因子能够激活身体内的多种信号通路，促进瘤血管的形成与生长。
除此之外，瘤细胞还能够改变周围环境的物理和化学性质，从而增加瘤血管的通透性和易损性，这使得瘤细胞能够更容易地通过瘤血管扩散到其他组织。
三、血管生成的抑制剂在肿瘤治疗中的应用
近年来，一些血管生成的抑制剂被广泛地应用于肿瘤治疗中。
这些抑制剂主要是针对VEGF等血管生成因子及其受体进行的研发，可以有效地抑制瘤血管的形成和生长，从而达到抑制肿瘤生长和扩散的目的。
血管生成的抑制剂将成为肿瘤治疗中的一个重要领域，但是现有的血管生成抑制剂仍面临着一些挑战，如靶点复杂、副作用较大等。
因此，未来的研究需要继续深入探讨血管生成机制的细节，以便寻找更好的治疗方案。
四、结语
血管生成与肿瘤的关系已经成为肿瘤生物学中一个重要的研究领域，它的深入研究将有助于我们更好地理解肿瘤的发生、发展和治疗。
未来的研究需要重点关注肿瘤组织中血管生成的调控机制，寻找具有更好疗效和更少副作用的血管生成抑制剂，为肿瘤治疗带来更好的机会。