神经营养因子总结
神经生长因子
神经生长因子（NGF）成都医学院 2013级临床七班马成杰 1325100381摘要：神经生长因子（NGF）是神经营养因子中最早被发现，目前研究最为透彻的，具有神经元营养和促突起生长双重生物学功能的一种神经细胞生长调节因子，它对中枢及周围神经元的发育、分化、生长、再生和功能特性的表达均具有重要的调控作用。
NGF包含α、β、γ三个亚单位，活性区是β亚单位，由两个118个氨基酸组成的单链通过非共价键结合而成的二聚体，与人体NGF的结构具有高度的同源性，生物效应也无明显的种间特异性。
关键词：神经生长因子（NGF）分子组成生物效应1951年，Levi-M on talc in i和Hamburger首先在培养的小鼠肉瘤细胞内发现NGF存在。
从发现第一个多肽生长因子NGF以来，又相继发现了脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)、神经营养素-3(neurotrophic-3，NT-3)、神经营养素-4(neurotrophic-4，NT-4)、神经营养素-5(neurotrophic-5，NT-5)，由于它们起源于同一基因家族，故可称为NGF 家族。
此外，还有睫状神经营养因子(c i l i a r y neurotrophic factor，CNTF)，胶质细胞源性神经营养因子(g l i a l-derived neurotrophic factor，GDNF)，但它们在分子结构和受体类型上与NGF家族不同。
经典的NGF是从小鼠颌下腺中分离所得的分子量为140,000的糖蛋白，由α、β、γ三种肽链构成，肽链间以共价键结合。
其中β亚单位是NGF的活性区。
经过40多年的研究，NGF的蛋白结构已基本了解清楚，三维结构已从其晶体图像证实。
它由两个相同的亚单位组成，亚单位由三个β转角连接的三对反平行β折叠组成。
亚单位间通过“半胱氨酸结点”连接。
目前发现的NGF均为糖蛋白，其构型至关重要的氨基酸在神经营养素家族中保守，不同于NGF的特性由可变区的氨基酸决定，可变区的变化不影响它们的基本结构，但对特异性受体的结合起决定作用。
神经营养因子与皮肤
小鼠在胚胎时期和成年以后，低亲和力的 ｐ７５ＮＴＲ受体在组织中的表达非常广泛。有报道在 ＮＴ一３过度表达以及Ｐ７５ＮＴＲ（一／一）这两种小鼠皮 肤中ＮＴ一３含量会升高３～４倍，在其神经节中的 ＮＴ一３水平也升高３～４倍，但是只有Ｐ７５ＮＴＲ （一／一）小鼠会同时伴有神经节内ＮＧＦ的明显减少， 而在ＮＴ一３过度表达的小鼠中ＮＧＦ水平没有改变。 另一方面，ＮＧＦ过度表达的小鼠除ＮＧＦ表达增加 外，神经节内的ＮＧＦ水平和Ｐ７５ＮＴＲ ｍＲＮＡ水平 也明显升高，同时神经节内ＴｒｋＣ的表达明显减少。 这一结果提示在交感神经中ＮＧＦ和ＮＴ－３的水平 高低受Ｐ７５ＮＴＲ水平高低所影响，而且ＮＧＦ可能 会通过增加Ｐ７５ＮＴＲ的表达，减少ＴｒｋＣ的表达来 对抗ＮＴ一３的作用。Ｐ７５ＮＴＲ对毛发的调控可能具 有重要意义：毛囊中有Ｐ７５ＮＴＲ表达；Ｐ７５ＮＴＲ缺 陷小鼠毛囊周期明显加快，且毛根部位出现广泛的 细胞凋亡；毛囊的生长期一退行期转换过程中，皮肤 有稳定的高水平的Ｐ７５ＮＴＲ ｍＲＮＡ；在退行期的外 毛根鞘中的ＴＵＮＥＬ＋／Ｂｅ！一２。角质形成细胞中只有 ｐ７５ＮＴＲ有很强的表达，而在非退行期的 ＴＵＮＥＩ。’／Ｂｃｌ ２＋第二毛芽角质形成细胞中 Ｐ７５ＮＴＲ以及ＴｒｋＢ和／或ＴｒｋＣ都同时表达； ＮＧＦ、ＢＤＮＦ和ＮＴ一３在Ｃ５７ＢＬ／６小鼠皮肤器官培 养中能加速退行期，但是这些神经营养因子却不能 使缺乏Ｐ７５ＮＴＲ的器官培养皮肤的毛发的退行期 加速。这一结论显示Ｐ７５ＮＴＲ信号参与了退行期角 质形成细胞凋亡的调控。
１．２ＢＤＮＦ，ＮＴ一４和ＴｒｋＢ ＮＴ一４对小鼠胎毛的生长是必需的，而ＢＤＮＦ 对慢适应纤维的机械功能具有营养作用。ＢＤＮＦ和 ＮＴ一４都是通过与ＴｒｋＢ和／或ｐ７５ＮＴＲ受体结合 后发挥作用的。ＢＤＮＦ和ＮＴ一４可能在正常皮肤生 理中具有一定的功能：大鼠胚胎毛囊的形成伴随发 生高水平的皮肤ＢＤＮＦ和ＮＴ一４ ｍＲＮＡ；青春期大 鼠皮肤，ＢＤＮＦ ｍＲＮＡ可在成纤维细胞中发现；人 皮肤角质形成细胞表皮中能发生ＴｒｋＢ样的免疫反 应；小鼠的表皮角质形成细胞中均表达ＮＴ一４和 ＴｒｋＢ，而ＢＤＮＦ则主要在皮肤的神经束中表达｝当 ＢＤＮＦ过度表达时，小鼠皮肤会出现Ｋｉ６７（细胞增 殖时所表达的一种核蛋白）染色性增强并伴随表皮 明显增厚，当ＢＤＮＦ基因剔除后，细胞的增生明显 减弱；ＢＤＮＦ和ＮＴ一４均能刺激培养的表皮角质形 成细胞增生。角质形成细胞源性的ＮＴ一４可能参与 了异位性皮炎的结节性皮损的发病，进一步可以推 测，ＮＴ一４或许参与了人类皮肤的神经系统和免疫 之间的联系。正常小鼠皮肤中ＢＤＮＦ和ＮＴ一４基因 表达呈毛周期依赖性，在毛囊的退行期表达达到高 峰。ＢＤＮＦ和ＮＴ一４基因剔除小鼠显示退行期的延 迟减缓，相反当ＢＤＮＦ过度表达时可引起退行期的 加快，毛发长度也会缩短。在皮肤器官培养中也发现 ＢＤＮＦ和ＮＴ一４能加速毛发的退行期 １．３ ＮＴ一３和ＴｒｋＣ ＮＴ一３通过与ＴｒｋＣ及ｐ７５ＮＴＲ受体结合来发 挥作用。ＮＴ一３也能与ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ结合，但是亲和 力很低。小鼠ＮＴ一３染色主要在皮下脂肪肌层和立 毛肌中呈强阳性，而ＴｒｋＢ则在皮肤神当皮肤有外伤、炎症、变 性及神经损害时，总会引起表皮的萎缩、溃疡、功能 丧失和皮肤附属器消失等一系列的变化，这是神经 营养因子对皮肤组织具有“营养作用”的一个最直观 的证据。随着不断深入的研究，几乎可以肯定的认为 皮肤组织不但能产生和分泌神经因子，同时也是神 经营养因子作用的靶组织。相信随着对神经营养因 子研究的不断深入，会找到很多有关皮肤科学中相 关问题的答案。
神经营养因子 概念
•神经营养因子概念：–具有神经营养活性，与神经细胞生长、存活相关的细胞因子的统称，是细胞因子的重要一类•功能：–增强分化，诱导增殖，影响突触功能，防止神经细胞凋亡•特点:–具有细胞因子的功能特点：多功能性，协同性和相互依赖性相互制约性，自分泌和旁分泌性。
–神经生长因子，脑源性神经营养因子，睫状神经营养因子，神经营养素3，4，4/5，5，6，7，神经胶质细胞源性神经营养因子及紫红素抑郁障碍心境障碍显著持久心境改变为特征的一组疾病表现情感高涨或低落，伴认知和行为改变，可有精神病性症状有反复发作倾向，间歇期完全缓解，部分有残留症状躁狂发作、抑郁发作、双相障碍、心境恶劣实验药理学实验药理学不同于一般的药理学实验方法学，后者主要解决具体的技术问题，或具体的某种实验方法，而实验药理学是在探讨具体实验方法的基础上，探讨药理学实验的规律与特点，使药理学实验符合科学、规范、准确的要求。
实验药理学的研究内容主要包括：①提供药理学实验研究的基本知识；②阐明药理实验方法学原理及实验中的共性问题；③提供合理的药理学实验方法和技术。
实验记录的基本要求药品研究试验记录包括的内容：药品研究试验记录指在研究过程中形成的各种数据、文字、图表、声像等原始资料。
药品研究试验记录基本要求：真实、及时、准确、完整、防止漏记和随意涂改，不得伪造、编造数据（应直接记录，不要“转抄”），以保证原始实验记录真实、规范、完整。
药品研究实验记录内容：实验名称：每项实验开始前应首先注明课题名称和实验名称，需保密的课题可用代号。
实验设计或方案：实验设计或方案是实验研究的实施依据。
各项实验记录的首页应有一份详细的实验设计或方案，并有设计者（或）审批者签名。
实验时间：每次实验须按年月日顺序记录实验日期和时间。
实验材料：1. 受试样品和对照品的来源、批号及有效期；2. 实验动物的种属、品系、微生物控制级别、来源及合格证编号；3. 实验用菌种(含工程菌)、瘤株、传代细胞系及其来源；4. 其它实验材料的来源和编号或批号；5. 实验仪器设备名称、型号；6. 主要试剂的名称、生产厂家、规格、批号及有效期；7. 自制试剂的配制方法、配制时间和保存条件等；8. 实验材料如有变化，应在相应的实验记录中加以说明。
神经营养因子研究现状
１ 神 经 营 养 因子 （ Ｆ ） ＮＴ ｓ
１ １ 神 经营养 因子 的分类 ． 根 据 受 体 不 同可 以将 神 经 营 养 因 子分 为 ４类 ：
（）神经生长因子家族 ： １ 包括神经生长因子 （ Ｇ ） Ｎ Ｆ、 脑 源性 神 经 生 长 因 子 （ ＤＮＦ 、 经 营养 素一 （ Ｂ ）神 ３ ＮＴ＿ ３、 ）神经营养素一／ （ Ｔ ４ ５ 、 ４５ Ｎ －／ ）神经营养素一（ Ｔ ） ６Ｎ ６ 、 神 经 营养素一（ ７ＮＴＴ ；２神经 细 胞分 裂素 ： ） （） 包括 睫状 神 经营养 因子 （ ＮＴ ） 白细胞介 素－（Ｌ６ ；３成 Ｃ Ｆ和 ６Ｉ－） （ ） 纤 维细 胞 生 长 因子 包 括 酸 性 成 纤 维 细 胞 生 长 因 子 （Ｆ ）碱性 成纤 维细 胞生长 因子 （Ｆ ）（ ） ａ ＧＦ 、 ｂ ＧＦ ；４ 其他 神经 营养 因子 ： 白细胞 抑 制 因 子 （． ）胰 岛素 样 如 ＩＦ 、 Ｉ 生长 因子 （Ｇ ）表皮 生长 因子 Ｅ Ｆ 、 ＩＦ 、 Ｇ ）胶质 源性 神经 营养 因子 （ ＤＮＦ 、 Ｇ ） 血小板 源性生 长 因（ Ｄ Ｆ 、 化 Ｐ Ｇ ）转 生长 因子 ＢＴＧ 口 和神经 球蛋 白（ Ｂ 等 。 （ Ｆ） ＮＧ ） 其 它不属 于 ＮＴＦ 但 与神 经 突起 生 长有 关 的蛋 ｓ 白质 尚包括 Ｂ淋 巴细胞 因 ２ Ｂｙ ｈ ｃ ｔ， ｃ ２ 、 （ ｌｍｐ ｏｙｅ Ｂ ｌ ） 坐 － 长 相 关 蛋 白 ４ ｇ ｏ ｈ ｓｏ ｉ ｅ ｐ ｏｅｎ ４ ， ３（ ｒｗｔ ａｓ ｃ ｔｄ ｒ ｔｉ ３ ａ ＧＡ ４ ）层 素 （ －ｍｉｉ） 纤 维连 接蛋 白 （ｉｒｎ ｃ Ｐ ３、 Ｓｌ ｎｎ 、 ａ ｆ ｏ ｅ— ｂ ｔ ，ｎ 、 经细 胞 粘 着 因子 （ ｕｏ ａ ｃｌａｈｓ ｎ ｉ Ｆ ）神 ｎ Ｎｅｒｎ ｌ ｅｌ ｄ ｅｉ ｏ ｍｏｅｕｅ ， Ａ ） Ｎｅｒ ｌｃ ｌ ＮＣ ＭＳ 、 ｔｉ 。 ｓ ｎ等 １２ 神 经营 养 因子 的基本 结构 ． 目前 了解最 深入 的是神 经 生长因子 （ Ｆ ＮＧ ）家族 的基本 结构 ， 过对 神 经 生 长 因子 家 族 ＮＧＦ２、 Ｉ 通 Ｅ Ｂｂ ３ － Ｎ ｊＮＴ ３ 、 ４ ５引、 Ｔ６ ］ ３、 ＿［ ＮＴ ／ ［ Ｎ ［ 的氨 基 酸 （ ） 列 Ａａ 序
(优选)神经营养因子与神经生长和修复
1954: neurite outgrowth assay
1960: NGF purified
– extract
1969: NGF purified to homogeneity
Effect of Removing or Augmenting Neural Targets on the Survival of R ePlNa2te3d09N2.JePuGrons
1939: Victor Hamburger showed that transplantation of a supernumerary limb resulted in increased numbers of sensory and motor neurons in the spinal cord.
brain (shares ~50% homolog with NGF)
NT-3 and NT-4/5: were obtained by PCR cloning
All these factors are synthesized as ~250 aa precursors that are processed into 120 aa proteins
The main List of Neurotrophic Factors
NGF: sympathetic neurons and some sensory
neurons (CNS neurons do not require NGF for survival)
BDNF: NGF-related factor purified in 1982 from pig
人脑源性神经营养因子序列的获得及鉴定
［ ］ Ｈ ｉ Ｍ，ｉ Ｙ ，ｉ Ｌｓ ｏ Ｐ６ ２ ｕ Ａ Ｓ Ｚ Ｌ Ｘ ｅ ｏ ｏｓ ｆ １ ｔ ｆ ｔ ｉ．
Ｐｏ ｉ Ａｏｅ ｒｅ ｌｎ ｔｎ
低 于癌旁组 织 （Ｐ ＜０ ０ ） ．５ 。这 一结 果 与文 献 报 道
基本 一致 ， 示 Ｐ ６蛋 白表 达缺 失与 ＨＣ 提 １ Ｃ的发生 相 关 。本 研究还 发 现 ， １ Ｐ ６蛋 白表 达 阳性 在术 后 ３年
Ｐ １蛋 白 表 达 缺 失 与 Ｐ６ 基 因 甲 基 化 有 关 。 ２ １ Ｓｈｎ ｅ等ｌ发 现 ，２ 蛋 白在 未 分化 的 Ｈ Ｃ中显 ｃｏｉ ｒ ４ ｇ ｊ Ｐ１ Ｃ 著 高于高分 化 Ｈ Ｃ Ｃ。
本研 究发 现 Ｈ Ｃ组织 Ｐ ６蛋 白的 表达 率 显 著 Ｃ １
［ ］ Ｐ ｏＺ Ｐｒ ，ｅ Ｓｅ ａ Ｈ ｍ ｚ ｏｓｄｌｉ ｓｏ Ｃ — １ ｉ ，ａｋＣ ＬｅＪ ｔ １． ｏ ｏｙ ｕ ｅ ｔｎ ｆ Ｄ ａ ｇ ｅｏ
Ｍ ａ ａｃｎ ｍ ｒｃ ｒ ｉｏ ａ．ｎｅ ａ ｌＲ ｓ ２ ０ ， ０： ２ ｐｔ ｅ ，０ １２ ５ ｏ
复发 组显著 高于 未 复发 组 ， 术后 ３年 存 活 组显 著 在 高 于死 亡 组 ， 提示 Ｐ６蛋 白表 达 与 预 后 密 切 相 关 。 １
Ｐ ６蛋 白表 达可作 为一个 判 断肝 细胞 癌预 后 的 重要 １
２Ｏ ，５（ ）９ ＯＯ １４ａ ａｉａＹ ｅ ｏ Ｃｒ ｌｉ ｅ ３ ｕｔｈ Ｕ ｅ Ｙ ｍ ｇ ｔ ｉ． ｏｅ ｔｎｂ－ ｔｍ ｗ ｒａｏ
ｔｅｎｐ ｌｗｆ）ａｄｐ６（ Ｋ ａ ｘｒ ｓ ｎｉ ｈｐｔ ｅ． ｗｅ ２ （ ａ１ ｎ １ ］ ４ ）ｅｐｅ ｉ ｅａ ｃ１ Ｎ ｓｏ ｎ ｏ
指标来 研究 。Ｐ １ 白的表达缺 失率在 Ｈ Ｃ组 织也 ２蛋 Ｃ
神经营养因子与弥可保联合加巴喷丁治疗带状疱疹后神经痛30例疗效观察
Ｃ ｈ ｉ ｎ ｅ ｓ ｅ Ｊ ｏ ｕ ｒ ｎ ａ ｌ ｏ ｆ Ｐ ｒ ａ ｃ ｔ ｉ ｃ ａ ｌ Ｎｅ ｒ ｖ ｏ ｕ ｓ Ｄ ｉ ｓ ｅ ａ ｓ ｅ ｓ Ｍａ ｙ ２ ０ １ ３ ， Ｖｏ １ ． １ ６ Ｎｏ ． １ ０
・ １ ７ ・
生 是 多 因 素综 合 作 用 的 结 果 ， 既 有 自身 因 素 ， 也 有 外 在 的 因
investigation由于经济社会的不断发展工业化以及都市化进程不断加快在市场经济的激烈竞争下生活方式发生了巨大变化人们所承受的各种压力也逐步增大从而导致了人们的心理问题及心理冲突的出现造成精神疾病及一些心理障碍患者的数量不断增加1
中 国实 用 神 经 疾 病 杂 志 ２ ０ １ ３年 ５月第 １ ６ 卷第 １ Ｏ期
素， 本文结 果表 明 ， 脑 卒 中相 关 肺 炎 与 年 龄 、 吸烟 、 慢 性 支 气 管炎 、 糖尿病 、 既往卒 中、 意 识 障碍 、 大面积脑 梗死相关 ， 与 高 血压 、 高 血 脂 无 明显 关 联 。 高龄患者常合并 心肺功 能损 害 ， 器官 功能下 降 ， 加 之 营 养 不 良、 低 蛋 白血 症 相 伴 ， 机体免疫功 能低下 ， 因 此 成 为 肺 炎 感染 的高发人群 ； 吸烟 和慢性 支气管 炎患 者气 道功 能受损 ， 支气管弹性减退 ， 呼 吸系统机 械屏 障作用 减弱 ， 清 除 分 泌 物 的能力差 ， 肺 部 淤血 ， 这些都增加肺炎 风险 ； 而 老 年 人 发 生 脑
致Ｓ ＡＰ的发 生 。有 研 究 资 料 表 明 ， 住 院 患 者 呼 吸 道 感 染 菌
群阴性杆菌 占 ７ ３ ． Ｏ １ ～９ ６ ． Ｏ ３ ＿ ４ ］ ， 本 文 结 果 与 文 献 基 本 一 致， 真菌性发生率低。 因此 ， 对 于 脑 梗 死 并 发 脑 卒 中相 关 肺 炎 应 积 极 预 防 和 控
神经营养因子在中枢神经系统发育与修复中的作用
神经营养因子在中枢神经系统发育与修复中的作用当我们谈到中枢神经系统的发育与修复时，我们通常会想到大脑和脊髓。
这两个器官在人类身体中的重要性无法估量。
中枢神经系统的发育和修复是一个复杂而有挑战性的过程，其中需要许多不同的因素的共同作用。
神经营养因子就是其中一个关键的因素之一。
在本文中，我们将探讨神经营养因子在中枢神经系统发育与修复中的作用。
神经营养因子神经营养因子是一种分泌物质，可以促进神经元的成长、分化和生存。
这些因子在神经系统的多个方面发挥作用，包括中枢神经系统的发育和修复。
神经营养因子是由许多不同类型的细胞产生的，包括神经元、神经胶质细胞和免疫细胞。
这些因子可以通过自分泌或相邻细胞的刺激而释放出来。
一些常见的神经营养因子包括神经生长因子（NGF）、脑源性神经营养因子（BDNF）和神经元特异性烯醇化酶（MAO）。
神经营养因子在中枢神经系统发育中的作用中枢神经系统的发育是一个复杂的过程，需要多种因素的参与，包括神经营养因子。
这些因子在神经元的成长、分化和生存过程中起着重要的作用。
在早期的胚胎发育过程中，神经营养因子就开始发挥作用。
在这个阶段，神经元的增殖、分化和迁移是基本过程。
神经生长因子和BDNF是其中两个起主要作用的神经营养因子。
神经生长因子可以促进神经元的增殖和分化，同时也可以在神经元迁移过程中起到导向作用。
BDNF则可以促进神经元的增殖和分化，并且在早期的神经元迁移中发挥重要的作用。
当神经元发生增生、生成和差异化之后，神经营养因子也继续发挥作用。
在神经元的轴突导向过程中，神经元可以分泌神经糖蛋白、N-CAM等分子，这些分子可以与BDNF等神经营养因子协同作用，促进轴突生长和发展。
此外，神经营养因子还可以促进合适的突触形成和成熟。
在神经元网络的形成阶段，神经元可以释放BDNF等神经营养因子，促进突触的发展和维护。
神经营养因子在中枢神经系统修复中的作用中枢神经系统的修复是另一个关键的过程，需要多种因素的参与，包括神经营养因子。
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睫状神经营养因子
(Ciliary neurotrophic factor，CNTF)
1980年，Adler等由E8鸡胚眼中分离到CNTF，分子量20kDa的酸性
蛋白，由199aa组成，进化上比较保守，与LIF、IL-6等构成成血细 胞因子(hematopoietic cytokine)超家族
没有直接证据显示NGF是由其靶组织合成，或 者说神经元从靶组织摄取。 神经组织中受体的存在？ 特别是，NGF的信号只在生长的神经元轴突接 触到其靶标后才出现
18
NGF summay
NGF可以介导两类特殊的神经细胞类群~交感 神经元和一些感觉神经节细胞）
相关神经元在NGF剥夺的情况下会死亡；而更多的 NGF则可以使更多的神经元存活； 存在于神经元的靶组织； 在相关的投射神经元中存在NGF的受体。 ~~~~~~~~神经营养因子的金标准
43
CNTF的主要生物效应
对中枢和周围运动神经元的营养作用 影响非神经组织
44
45
GDNF的主要生物效应
对多巴胺能神经元的营养支持 促进运动神经元发育、修复损伤后运动神经元 对感觉神经元的营养支持
46
NTF的作用模式
逆行信号转导（靶源性的）：经典的NTF作用途径； 靶细胞合成NTF，经轴突末端的受体介导，逆行轴突 转运到胞体
47
48
NTF的作用模式
顺行信号转导：许多靶神经元依赖于传入投射维持其 存活，上游神经元通过大分子物质的顺行轴突转运对 靶神经元起神经营养作用
49
NTF的作用模式
NTF的局部作用（旁分泌方式）：靶组织与其支配的
神经元共存于同一组织，来自靶合成的NTF作用于临 近效应神经元
Target
50
NTF的作用模式
NT-3 and NT-4/5: were obtained by PCR cloning
All these factors are synthesized as ~250 aa precursors that are processed into 120 aa proteins
20
Neurotrophins BDNF (brain derived neurotrophic factor) on cortical neurons
DAG/Ca2+-PKC： 生长相关蛋白GAP-43 (growth associated protein-43)是PKC的一个 底物，它在成熟突触中是神经发育、神经连接再生和突触可塑性 的一个决定因子
35
p75NTR structure
NGF KD=10-9M
(all neurotrophins can bind p75NTR)
41
NT的主要生物学效应
成年期：
NT及其受体的表达和分布都明显减少，效应神经元对
NT的依赖也明显降低
维持部分神经元的存活和正常功能 神经元可塑性 神经损伤修复
42
NT的主要生物学效应
非神经系统：
NT与其它肽类生长因子一样，也是多功能生长因子， 可影响免疫、造血、内分泌、和生殖等系统的功能
分子以单体形式存在，无糖基化位点，二级结构富含α-螺旋结构， 为维持活性所必需
CNTF缺少信号肽序列，在真核细胞中表达的CNTF不能分泌到胞外
26
胶质细胞源性神经营养因子
(glial cell line-derived neurotrophic factor，GDNF)
1993年6月，美国Synergen生物技术公司的Lin等发现并克隆了一种
神经鞘合成NTF： 发育期、神经损伤期合成增加，成熟期降低；可在 局部分泌为未建立神经靶联系的轴突提供营养
51
NTF的作用模式
通过胶质细胞介导： 胶质细胞本身就能释放NTF；在某些生长因子存在时 可释放NT完成神经营养作用
52
NTF的作用模式
神经元合成NTF： 通过顺行轴突、逆行轴突转运以及局部作用的方式 发挥作用
Hamburger, V. and Levi-Montalcini, R. (1949) J. Exp. Zool. 111: 457-502.
7
Effect of Removing or Augmenting Neural Targets on the Survival of PN23092.JPG Related Neurons
8
神经元与靶组织的胜利会师！
9
那么，为什么神经元需要如此强得依 赖自己的靶组织？
要满足发育中神经系统与其服务的机体的比例 所需的神经元的数目要与其靶组织精确的匹配
一个普遍的，令人惊叹的策略
10
如何实现？
脊髓中的这些神经元，与其他的神经元竞争存 在于其靶标（肢芽）的某种资源，而这种资源 是有限供应的。 因此，成体神经元的数目并非最初被强硬的遗 传决定的，而是可以在发育的个体中被特殊的 神经元-靶组织的相互作用而决定。
Neurotrophins (NT)
N T F
CNTF (ciliary neurotrophic factor)
GDNF (glial-cell-line-derived neurotrophic factor)
2本地作用于 刺激突起末梢的生长-但这一细胞的其他突起， 没有接触到NGF的，则回缩。另外，生理学实 验显示，NGF及其他的神经营养素可以影响突 触的活性及可塑性，这一点相对独立于他们的 细胞存活的作用。因此，神经营养素的活性有 很高的选择性，依赖于神经营养因子的类型、 相应神经元分化的阶段，以及神经营养信号参 与的细胞区域。
新的NTF，由134个氨基酸残基组成，分子量为15kDa
GDNF前体有19个AA的信号肽，成熟多肽链中有7个保守的半胱氨酸，
活体形式为二聚体
其它GDNFs成员：NTN (neurturin)、PSP (persephin)、ART
(artemin)
27
非神经营养因子肽类生长因子
成纤维细胞生长因子(fibroblast growth factor，FGF)：aFGF、
Stanley Cohen
Rita Levi-Montalcini
+ extract
1986: Levi-Montalcini and Cohen split the Nobel prize for Physiology or Medicine “for their discovery of
growth factors”
36 Roux and Barker (2002) Prog Neurobiol 67:203-233
p75NTR的结构特点
胞外区：
4个重复的富含半胱氨酸的结构域，与配体结合有
关
胞内： 无固定的配体诱导的酶激活域，含有6个螺旋结构 死亡结构域(death domain，DD)
37
38
39
Trk受体与p75受体的相互作用
29
30
31
32
Trk受体的分布
TrkA分布在交感、感觉、运动神经元及基底前脑
TrkB分布在整个NS中，在肺、肌肉也有少量表达 TrkC主要在大脑皮质，海马，小脑表达；TrkC与NT-3在
外周分布的不一致性
33
34
Trk受体的信号转导
PLC-IP3/DAG IP3-Ca2+/CaM： 可诱导LTP，促进神经突起的生长，调节中枢突触神经递质的受 体分型
(he was wrong) In 1942, Levi-Montalcini and Levi proposed that target derived signals maintain survival of differentiating neurons. In 1949, Hamburger and Levi-Montalcini repeated the limb bud experiments and found that their results supported the neurotrophic hypothesis.
Neurotrophic Factors
1
2
一个漫长却精彩的故事~~~
3
从前，人们不知道…… 在发育的过程中，一个神经元怎样找到它的 靶组织
4
直到，一个聪明的老头儿，做了一个聪明 的实验……
5
1934: Victor Hamburger discovered that removal of a limb bud resulted in reduced numbers of sensory and motor neurons in the spinal cord.
19
NGF:
sympathetic neurons and some sensory neurons
(CNS neurons do not require NGF for survival)
BDNF:
NGF-related factor purified in 1982 from pig brain (shares ~50% homolog with NGF)
bFGF
表皮生长因子(epidermal growth factor，EGF) 胰岛素样生长因子(insulin-like growth factor，IGF)：IGF-I，IGF-II 白细胞介素(interleukin，IL)：IL-1，神经白细胞素(neuroleukin)