难治性癫痫的定义及原因
刘晓蕊_难治性癫痫的定义及构成
难治性癫痫的定义及构成
1.现代难治性癫痫的定义
现代难治性癫痫是指用目前的抗癫痫药、在有效治疗期、合理用药不能终止其发作的或已被实践证实为难治性的癫痫及癫痫综合征。
它有以下几点说明：① 已被实践证实为难治性的癫痫及癫痫综合征，从确诊时起就能确定是难治性癫痫，而不是像传统那样，必须用不同药物反复治疗，观察多年仍无效才能确定。
② 用药不再限于一线抗癫痫药。
只要现在有的药物，能控制的癫痫都不再归入难治性癫痫。
③ 发作频率不再特别重要。
目标是完全控制癫痫，即完全不再发作，哪怕有1次发作也可视为该种药物无效。
④ 强调治疗有效期。
指药物在最大耐受剂量且达到稳态药物浓度开始到拟定的观察时间
结束这一段时间。
一般观察时间为动物实验值的2～3 倍。
在治疗有效期内仍有发作，才能说明该药无效。
⑤ 强调合理用药的明确含义。
由于诊断错误、发作分类不确切、选药不当、用药剂量不足、病人依从性差(不按医师医嘱服药)等情况下的用药都是不合理用药。
排除上述情况下的用药就是合理用药。
2.常见难治性癫痫由三部分构成
(1)难治性癫痫综合征。
(2)症状性癫痫就是有明确病因的癫痫。
如脑外伤、肿瘤、脑血管病、脑发育不良、神经-皮肤综合征等。
这种病人往往解除病因才能有效控制癫痫。
(3)由原发性癫痫演变而来的难治性癫痫。
这类癫痫起初并不是难治性癫痫。
因为医生(诊断错误、选药不当、用药剂量不足等)、病人(不重视、不遵医嘱服药等)、社会(歧视等)的原因造成病人开始没有得到很好的控制，反复发作，病人产生耐药性，最终成为难治性癫痫。
难治性癫痫的症状有哪些？
难治性癫痫的症状有哪些？常见症状：智力发育迟缓、癫痫和癫痫样发作、婴儿睡觉出汗、心悸、腹痛、恐惧、焦虑难治性癫痫可见于各种类型癫痫，儿童以Lennox-Gastaut综合征和婴儿痉挛症、成人以常见的复杂部分性发作为代表。
1.Lennox-Gastaut综合征又称失神发作变异型，占小儿癫痫的5%～10%，约36%有明确病因如产伤、脑外伤和脑炎等。
主要临床特点：①发作形式多样，常见不典型失神发作(17%～60%)、失张力猝倒发作(26%～56%)、肌阵挛发作(11%～28%)和强直性发作(17%～92%);②常伴智力发育迟滞;③EEG 可见1～2.5Hz两侧同步棘慢波发放;④AEDs疗效差，可控制率仅为0～20%。
2.婴儿痉挛症又称West综合征，常于婴幼儿期起病，可由胎儿期、围生期及出生后多种病因引起，如脑缺血及缺氧、产伤、外伤、中枢神经系统感染、代谢障碍和结节性硬化等。
表现短暂多发性强烈肌强直或阵挛性发作，常见鞠躬样、点头样、Mom反射(拥抱反射)样痉挛发作，每次发作持续1～15秒，常连续发作数次至数十次，睡醒后和临睡前发作密集，伴出汗、面红和喊叫，半数患儿伴GTCS、失神发作等，多数伴智力发育迟滞。
EEG呈高度失律，对AEDs反应差，控制率仅为40%～50%。
3.复杂部分性发作约70%由颞叶病灶引起，约30%由额、顶和枕叶病灶引起。
主要表现为精神行为异常，旧称精神运动发作，发作时伴意识障碍是突出的特点，常可继发全面性发作。
常见类型：特殊感觉性发作(如幻嗅(钩回发作)，幻视(视物变大、变小、变远、变近和失真感)，幻听及幻味等;内脏感觉性发作(如胸腹热气上涌感、心悸、腹痛、便急感等);记忆障碍发作(如陌生感、熟悉感(似曾相识、旧地重游等)情感障碍发作(如恐惧、焦虑、欣快、愤怒等);思维障碍发作(如强迫思维、妄想等);自动症(简单自动症表现行为自动症、口咽自动症，复杂自动症表现夜游症和漫游症等。
)。
难治性癫痫诊疗指南
其他治疗方式
05
难治性癫痫的疗效评估与预后
疗效评估指标
发作频率和强度
评估癫痫发作的频率和强度，观察发作是否减少以及发作间期是否有改善。
生活质量和认知功能
关注患者的生活质量和认知功能是否得到改善，包括注意力、记忆力、学习能力等。
药物副作用
观察患者是否出现药物副作用，如嗜睡、头晕、恶心等。
01
预防措施：针对病因采取预防措施，如遗传咨询、产前检查等。
流行病学
03
难治性癫痫的诊断与评估
03
抗癫痫药物耐药
难治性癫痫患者往往对抗癫痫药物产生耐药，难以通过药物治疗控制病情。
Hale Waihona Puke 临床特点01多种发作形式
难治性癫痫患者可能同时存在多种癫痫发作形式，如全面强直-阵挛发作、部分性发作和失神发作等。
02
高频率发作
难治性癫痫患者发作频率较高，可能每天多次发作，甚至在数分钟内连续发作。
诊断标准
仍不能控制癫痫发作，且至少存在两种发作类型。
排除其他病因，如脑炎、脑外伤、肿瘤等。
至少两种抗癫痫药物已达到最大耐受剂量，且已使用至少4周以上。
评估方法
医生需详细了解患者的家族史、发作形式、持续时间、诱因、伴随症状等，以评估病情严重程度。
详细询问病史
体格检查
脑电图检查
影像学检查
医生需对患者进行全面的体格检查，以发现是否存在异常体征，如意识障碍、瞳孔改变等。
脑电图是评估癫痫病情的重要手段，可记录脑部电活动的异常变化，帮助医生确诊和制定治疗方案。
如CT、MRI等，可发现颅内病变，如脑部肿瘤、脑血管畸形等，为诊断提供重要参考依据。
04
难治性癫痫的治疗方法
癫痫持续状态及难治性癫痫的处理
难治性癫痫持续状态（RSE）是指足够剂量的一线抗SE药物（如苯二氮卓类 药物），后续给予另一种抗癫痫药物治疗仍无法终止惊厥发作和脑电图痫性 放电。RSE发病机制仍未明确，可能与抑制性神经递质受体的改变、谷氨酸 递质系统兴奋性毒性及耐药基因的激活有关。
超难治性癫痫持续状态（SRSE）是指当麻醉药物治疗SE超24 h（包括麻醉 剂维持或减量过程），临床惊厥发作或脑电图痫性放电仍无法终止或复发。
氯硝西泮、氯巴 卡马西平、奥卡西平、苯妥英钠、 占、唑尼沙胺 加巴喷丁、普瑞巴林、替加宾、氨
已烯酸
局灶性发 卡马西平、拉莫三嗪、 卡马西平、左乙拉西坦、 苯妥英钠、苯巴
在癫痫持续状态中80％为惊厥持续状态，如持续30分钟以上会造成 全身及神经系统损害，病死率达10％～12％。所以应尽可能在短时 间内控制发作。
HIE、尿毒性脑病、CO中毒等） • 其他（系统性红斑狼疮、低血钙症、糖尿病等）
病因及发病机制
病史采集
• 病史资料 • 体格检查 • 辅助检查 • 其他实验室检查
病史资料
• 发作史 • 出生史 • 生长发育史 • 热性惊厥史 • 家族史 • 其他疾病史
• 首次发作的年龄 • 发作前是否有“先兆” • 发作时的详细过程 • 发作持续时间与类型 • 发作后表现 • 发作的频率 • 是否应用了抗癫痫药物治 • 疗及其效果
SE的处理主要遵循以下4个原则： （1）血流动力学稳定； （2）快速识别和终止癫痫发作活动； （3）识别和治疗潜在病因； （4）防止癫痫复发。
1、观察期（0~5min）
生命体征监测；鼻导管或面罩吸氧；静脉通路建立；血糖，血常规，血液 生化，动脉血气分析，血、尿药物浓度或毒物筛查
2、第一阶段（5~20min）初始治疗
难治性癫痫治疗论文
难治性癫痫的治疗癫痫（ep）作为一种常见的、反复发作的慢性神经疾病，是神经内科中仅次于脑血管病和痴呆的第三大疾病。
2000年全国5个省市农村地区抽样调查结果显示患病率0.7%[1]。
据此推测全国大约有900万癫痫患者，且以每年增加40万的速度增长[2]。
癫痫多在18岁之前发病，大多数患者通过正规药物治疗后症状即可得到控制或缓解，但仍有1/5～1/4的患者经正规使用1种或多种抗癫痫药物，不能有效控制病情进展，此类癫痫称为难治性癫痫，又称顽固性或耐药性癫痫[3]。
难治性癫痫的定义对于难治性癫痫目前尚无统一的定义。
一般认为，大剂量使用一种第一线抗癫痫药物正规治疗或联合多种抗癫痫药物2年，仍未能有效控制癫痫发作，发作次数至少在每个月4次以上，并且血药浓度在有效范围内，无严重的药物不良反应，同时并无进行性中枢神经系统疾病或占位性病变者，即可诊断为难治性癫痫[4]。
难治性癫痫的治疗由于难治性癫痫的病因不明，因此不能采取统一的治疗模式，治疗方法包括药物治疗、手术治疗、迷走神经电刺激治疗、心理行为治疗等[5]。
药物治疗：根据2006年中华医学会神经病学分会癫痫与脑电图学组公布的成人癫痫诊断和药物治疗规范（草案）规定，难治性癫痫需选用新的抗癫痫药物治疗[6]。
抗癫痫新药是指临床需要耐受性强、疗效更好、不良反应小的新药。
主要包括加巴喷丁、拉莫三嗪、氨己烯酸、托吡酯、挫尼沙胺、非氨酯、替加平等。
见表1。
手术治疗：手术治疗是针对各种药物治疗确实无效的情况下才考虑应用，因为手术术前癫痫灶定位必须十分明确，切除脑组织局限，虽然不会导致严重的功能障碍，但是有一定的风险[7]。
而且不是所有难治性癫痫都能通过手术治愈，据统计可能符合手术适应证的仅15%，所以选择癫痫手术治疗应慎重[8，9]。
诊断明确的难治性癫痫，脑内病灶部位明确，药物治疗确实无效，可以采用切除致痫灶、切断放电途径、毁损癫痫的兴奋结构或刺激其抑制结构，达到控制癫痫发作的目的。
癫痫持续状态
美 国
• 劳拉西泮：0.05-0.2mg/kg, 2mg/min,每次不超过 8mg。 • 苯妥英钠20mg/kg, 如失败用Midazolam 0.2mg/kg。 • 苯巴比妥钠5-10 mg/kg/次。控制发作维持48小时。 • 如1-3失败，可用全麻。
• 安定：安定静注，10-20mg/次，每分钟不超过2mg， 直至终止发作或总剂量达20mg.儿童剂量：0.25-0.5mg/kg, 儿童〈5-10mg/次(或每岁1-2mg)，最大量〈10mg。安定 100mg+5% GS 500ml, 于12小时内缓慢静脉滴注，应用安 定能使呼吸道分泌物增多，并有抑制呼吸、降压作用。不要 肌注。
• 利多卡因：其他药物无效时可用，维持时间短，但无呼吸抑 制作用。开始100mg+10%GS 20ml 静推，每分钟10mg， 再以100mg+10%GS 250ml 静滴，速度1-2mg/min维持。
癫痫状态的处理--药物治疗(IX)
• 德巴金： 对未经丙戊酸钠治疗的患者，要快速达到治疗浓度。515mg/kg/次，3-5分钟内静注。 成人癫痫状态负荷量，以后 1-1.5mg/kg/h，维持不超过3天，癫痫状态维持量， 6mg/kg/h，每天剂量9600mg。也可用800mg+5%GS 5001000ml维持。
癫痫状态的处理--治疗原则(II)
（4）维持生命功能，预防和控制并发症， 处理脑水肿，预防脑疝，及时治疗酸 中毒，呼吸循环衰竭，高热、感染和 纠正水电解质失调等。 （5）积极寻找病因，进行针对性的检查及 治疗。 （6）发作停止后，应给预抗癫痫药维持剂量， 密切监护。
癫痫状态的处理--药物治疗 (I)
挛SE
癫ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ持续状态的分型(3) • 单纯部分性SE （1）部分运动性SE （2）部分感觉性SE （3）伴自主神经性或情感性症状的部 分性SE
癫痫课件2
发作形式: 轴性强直性\非典型失神\失张 力性发作,常伴肌阵挛发作\GTCS\部分性发 作等,发作频繁,数十次/天,不易控制,易出 现持续状态
Lennox-Gastaut综合征
觉醒EEG背景活动异常,常见弥漫性<3Hz棘 慢波&多灶性异常,睡眠出现快节律(约10Hz) 爆发
用丙戊酸钠\拉莫三嗪治疗,多预后不良
A, Coronal view fast spin-echo image (2975/98) shows typical left hippocampal sclerosis, with loss of volume and increased signal intensity in the left hippocampus (arrow). B and C, Coronal view proton attenuation-weighted images (2975/17) show lack of anterior temporal gray-white matter definition (arrows) and atrophy compared with the normal right side. D, Coronal view fast spoiled gradient-recalled volume acquisition T1-weighted image shows subtle decreased signal intensity within the anterior temporal white matter compared with the left side, with no cortical thickening.
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难治性癫痫的诊断和治疗
±芏 堡壁盘查
生 旦堕 卷第 】 期 ＣｉＪ 叮 ． ｂ 町 ２０ ． ｌ５Ｎ ｈ ｎ ｅ ０２ ，。 ３
．性 癫 痫 的诊 断 和治 疗
昊 立 文
难 治 性 癫 痫 是 指 临 床 经 过 迁 延 ， 抗癫 痫 药物 治 疗 反 应 对 差 的癫 痫 ； 儿童 以 Ｌｎｏ— ａ ａｔ 合 征 ， 』 以 难 治 性颞 叶 ｅｎｘＧ ｓ ｕ 综 ｔ 成 、 癫 痫 为 代 表 真 正 的难 治 性 癫 痫 仅 为 癫 痫 人 群 中 的 一 小 部 分 ． 占 ２ ％ 一２％ 用 严 格 的 定 义 来 规 范 难 治 性 癫 痫 是 因 约 ０ ５ 为近 ２ ０余 年 来 外 科 手 术 已成 为 难 治 性 巅痫 治 疗 的 一 种 重 要 手 段 ， 择 癫 痫 灶 切 陈 的 患者 应 符 合 难 治性 的标 准 不 应将 选 凡 是 治 疗 效 果 不 佳 者 均 归 人 难 治 之 列 临 床 实 践 证 明 ， 只要 通 过 及 时 而 正 确 的 诊 断 及 合 理 的 治 疗 ． 部 分 癫 痫 发 作 均 有 大 可能得到缓解乃至痊愈 。
部 分 患 者 服药 不 列足 够 的时 间就 频 繁 地 按 药 ， 成似 乎 多 种 造 抗 癫 痫 药 物均 无 效 的 假象 。 三 、 治 性 癫 痫 的治 疗 原 则 难 在 进 行癫 痫 的药 物治 疗 前 首 先 必 须 回答 下 问题 ： 患 即 者是 否为 癫 痈 ； 何 种 类 型 的 癫 痈 ； 什 么 部 位 及 病 因 的 撅 属 是 痛 ， 为 药物 治疗 与 骧 痛 的诊 断 和 分 类 是 密 切 相 关 的 ， 难 因 裉 想 象 在 诊 断 尚不 明确 的情 况 下 就 进 行 抗 癫 痫 药 物 治 疗 。
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有效血浓度 （μg/ml）
10-20 4-12 40-100 40-120 0.02-0.08 15-40 2-20 ___
3、选好配伍 1）尽量单药 2）单药确实不能控制可考虑 联合用药。问题是抗癫痫最 容易出现相互配伍时的复杂 作用。 两种无效，可用三种，但此 时常已收效甚微。
巴比妥类药物之间的相互作用
耐药蛋白的作用机制 P-GP能阻止药物进入血脑 屏障 P-GP能将已进入的药物泵 出血脑屏障
三、难治性癫痫的治疗
（一）药物治疗 1、选药原则 1）、根据发作类型选药：全 面性，部分性 2）、根据综合征选药：West 3）、根据特殊原因选药：外 伤性的
抗癫痫药物的选择
癫痫类型
部分性发作包括 继发性全身发作 全身性发作 失神发作
(四)
其他辅助药物
胸腺肽
1. 免疫调节剂 转移因子 免疫球蛋白 丙种球蛋白
2 . 钙离子拮抗剂 3 . 镁剂
孕妇及哺乳期用药
奥卡西平 苯巴比妥 苯妥英 苯异妥英 丙戊酸 加巴喷丁 拉莫三嗪 硫酸镁
口服 肠外 口服 口服 口服 口服 口服 任何
C级 D级 D级 B级 D级 C级 C级 B级
二、难治癫痫的原因
医源性 1、诊断错误； 2、分类错误； 3、选药错误； 4、依从性差（医患双方）
真正的IE的机制
1、遗传性 2、基因因素、7号染色体 3、耐药与多耐药（MDR）、 P-糖蛋白（P-GP）耐受分为 （20世纪70年代）： ►先天性耐受 ►功能性耐受或代谢性耐受
4、海马硬化 5、皮质发育不良 6、神经元凋亡 7、反应性胶质增生而导致神 经网络重组信号传导异常
二
手术治疗
1、手术治疗前准备 1）VEEG 颅内VEEG 脑磁图 2）CT MR PET SPECT DSA 3）Wada试验 皮层刺激术
2、手术方式
1）癫痫灶切除术（皮质灶、前颞叶、杏 仁核、海马、半球） 2）阻断异常放电（胼*体、软膜下多处横 纤维切除、立体定向） 3）改变脑皮质兴奋性（迷走刺激术、深 部电极、立体定向神经导航） ４）丘脑底部高频电刺激（也用于帕金森） ５）细胞移植（释放抑制性神经递质的细 胞、胚胎海马细胞、神经干细胞）
部分抗癫痫药常用治疗量与有效血浓度
类别
乙内酰脲 亚胺二苯乙烯 琥珀酸亚胺 丙戊酸 苯二氮* 巴比妥 GABA激动剂 其他
药名
苯妥英 卡马西平 乙琥胺 丙戊酸钠 氯硝安定 苯巴比妥 加巴喷丁 非氨酯 妥泰 拉莫三嗪 左乙拉西坦
治疗量 （mg/d）
300-600 600-1200 900-2400 1800-3600 7-12 120-250 900-1800 600-3600 100-500 100-900 500-3000
一、难治性癫痫的定义
难治性癫痫在癫痫综合征 中无分类。 是指临床症状迁延不愈， 应用恰当的一线药物正规治疗， 且药物血浓度在有效范围内， 仍有每月四次发作以上的，无 严重药物副反应的，经两年治 疗仍无效的。
要排除的是：1、大脑无 进行性病变，包括肿瘤，变 性病等；2、诊断错误；3、 用药不当；4、用量不足；5、 治疗依从性差（包括忘药、 断药，饮酒，刺激性活动， 经济原因）
其他药改变示例药血浓度
高 减 低
红霉素 异烟肼 甲氰咪呱 异搏停 竹桃霉素 口服避孕药 氯霉素 氯霉素 甲氰咪呱 双香豆素 异烟肼 保泰松 磺胺类 扑尔敏 水杨酸
利福平 洛沙平 二氯嗪
4、增减药原则 1）快增慢减 2）单一增减，不宜一增一 减 3）原药不变，先增后减 4）停药要慢
5、新药使用
加巴喷丁 拉莫三嗪 氨己烯酸 妥 泰 挫尼沙胺 非氨酯 替加平 奥卡西平 左乙拉西坦 Gabapentin Lamotrigin Vigabatrin Topamax ZoniSamide FelbamaTe Tiagabine OxcarbegePine Levetiracetam
血浓度受示例药影响
示例药
苯巴比妥 苯妥英
改变示例药血浓度
增高 减 低
增 高
减
低
苯妥英 卡马西平 氯硝安定 卡马西平 苯巴比妥 丙戊酸 扑癫酮
丙戊酸 卡马西平 苯妥英 卡马西平 苯巴比妥 丙 戊酸
非巴比妥类药物之间相互作用
血浓度受示例药影响 示例药
增高
卡马西平 氯硝安定 乙琥胺改变示例药血浓度增高 Nhomakorabea减
清除率 [ml./(kg*min)]
0.5± 0.12 0.92 ± 0.25 0.26 ± 0.05 0.09 ± 0.04 6.5mg/kg/d 0.78 ± 0.62 0.12 ± 0.04 18
清除场所 (%)
肝98 肝98 肝80.9 肝50-80 肝95 肝30-90 肾15-65 肝78 肾80 肾90
常用药物
卡马西平 苯妥英
二线药物
苯巴比妥 扑癫酮
其他
乙酰唑胺 甲妥英 氯氮卓 甲琥胺 苯乙酰胺 乙酰唑胺 对甲双酮 三甲双酮 甲琥胺 苯 琥胺 乙酰唑胺 乙妥英 甲 妥英 甲苯巴比妥
丙戊酸 乙妥英 乙琥胺 丙戊酸 氯硝安定
强直-阵痉性发作 卡马西平 苯妥 苯巴比妥 英 丙戊酸 扑癫酮
肌阵痉性失张力 性发作
表观分布 容积(L/kg)
0.8-1.4 1.5-4.4 0.67 0.5-1.0 0.5-0.8 0.8 0.15 0.55-0.8 0.92-1.22
血浆蛋白 结合率(%)
75 85 0 40-60 90 20 80-94 13-27 55
部分抗癫痫药物的药代动力学参数(一)
抗癫痫药 卡马西平 氯硝安定 乙琥胺 苯巴比妥 苯妥英 扑癫酮 丙戊酸 妥泰 拉莫三嗪
妥泰
口服 左乙拉西坦 口服 卡马西平 口服 氟西泮 口服 扑米酮 口服 氯硝西泮 任何
C级 C级 D级 X级 D级 D级
代谢产物 10,11环氧卡马西平 乙酰胺胺衍生物 羟基代谢产物 羟基代谢产物 对羟基苯妥因 苯乙基二酰胺与 苯巴比妥 二烯丙戊酸 葡萄糖醛酸结合物
2、选好用量 1）按公斤体重计算，先给一 半，先用一周； 2）药物血浓度测定（游离型， 结合型）二者同测，目标同 上。
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低
减
苯巴比妥 苯妥英
低
氯硝安定 乙琥胺 扑癫酮 丙戊酸 苯巴比妥 苯妥英 卡马 西平
丙戊酸
苯巴比妥 卡马西平
苯妥英 乙琥胺
甲氰咪呱 苯巴比妥 扑癫 酮 卡马西平 苯巴比妥 苯妥 英 扑癫酮 卡马西平 苯巴比妥 扑癫 酮 苯妥英
抗癫痫药物之间和其他药物的相互作用
示例药 增
卡马西平 氯硝安定 苯巴比妥 苯妥英 丙戊酸
（三）有抗痉作用的中草药
１、兼有镇静、降压的中草药
天麻、胡椒、钩藤、羚羊角、 地龙、蜈蚣、全蝎、僵蚕、罗布麻叶
２、兼有镇静、解热、镇痛的中草药 牛黄、犀角、牡丹皮、赤芍、防 风、升麻、白芍 ３、兼有镇静、振奋作用的中草药 麝香、人参、五味子 ４、兼有呼吸循环系统作用的中草药 天南星、天竺黄、礞石
丙戊酸
氯硝安定
卡马西平 甲琥胺 氯 氮卓 苯妥英 苯巴比 妥
部分抗癫痫药物的药代动力学参数(一)
T1/2(h)
抗癫痫药
卡马西平 氯硝安定 乙琥胺 苯巴比妥 苯妥英 扑癫酮 丙戊酸 妥泰 拉莫三嗪
达稳态天
成人 21-28 6 7-10 >21 6-10 4-7 1-4 4-8 10-20 18-50 52-56 96 24 15 12-16 21 24-35 儿童 8-14 22-33 30-36 67-72 ___ 10 8-12 ---