重组蛋白药物研究进展解析
生物制药技术的最新进展报告
生物制药技术的最新进展报告近年来，生物制药技术在医药领域取得了许多重大突破。
生物制药是利用生物技术手段制造药物的过程，通过对生物体的遗传物质和生理活动的研究，实现了药物的高效生产和治疗的个体化。
下面将介绍生物制药技术的最新进展。
1. 基因工程与重组蛋白基因工程是生物制药技术的核心，通过重组DNA技术，将所需基因导入表达宿主，使其生产特定蛋白质。
近年来，基因工程在重组蛋白的生产方面得到了极大的发展。
重组蛋白是从非人类源获得，常用于治疗癌症、血液疾病、免疫系统疾病等。
通过基因工程，我们可以大规模生产这些蛋白质，为患者提供更好的治疗选择。
2. 基因编辑技术的应用基因编辑技术是指通过直接修改DNA序列来改变生物体的遗传信息。
其中，CRISPR-Cas9系统是最常用的基因编辑工具。
近年来，基因编辑技术在生物制药中的应用一直处于快速发展的阶段。
通过基因编辑技术，我们可以精确地修改疾病相关基因，实现个体化治疗。
例如，利用基因编辑技术，科学家们可以修复遗传病患者的突变基因，为患者带来病情改善的希望。
3. 细胞疗法的突破细胞疗法是一种利用活细胞作为治疗手段的技术，通过改变细胞的特性和功能来治疗疾病。
目前，细胞疗法已成为生物制药领域的重要研究方向之一。
干细胞疗法和CAR-T细胞疗法是细胞疗法的两个热点领域。
干细胞疗法可以通过向患者输注干细胞来修复受损器官或组织，为治疗退行性疾病提供新的方案。
CAR-T细胞疗法则是通过改造患者自身的T细胞，使其具有针对癌细胞的特异性杀伤能力，从而实现肿瘤的精准治疗。
4. 个体化药物研发在生物制药技术的最新进展中，个体化药物研发是一个重要的方向。
个体化药物指的是根据患者的基因组、表型等信息，开发适合特定患者的药物。
通过个体化治疗，药物的疗效和安全性可以得到更好的保证。
现代技术的发展，如基因测序和生物信息学分析，为个体化药物研发提供了强有力的支持。
个体化药物的研发将为患者提供更精准、有效的治疗方案。
重组蛋白表达体系
目
CONTENCT
录
• 重组蛋白表达体系概述 • 重组蛋白表达体系的组成与构建 • 重组蛋白的表达方式与策略 • 重组蛋白的表达产物检测与分析 • 重组蛋白表达体系的挑战与解决方
案 • 重组蛋白表达体系的未来展望
01
重组蛋白表达体系概述
定义与重要性
定义
重组蛋白表达体系是指通过基因工程技术，将外源基因在宿主细 胞中表达并产生相应蛋白质的过程。
提高表达产物的产量与纯度
高密度培养技术
01
通过优化培养条件，提高宿主细胞的生长密度，从而提高重组
蛋白的产量。
蛋白质纯化技术
02
利用先进的蛋白质纯化技术，如亲和色谱、离子交换等，提高
重组蛋白的纯度。
蛋白质折叠与修饰
03
研究蛋白质折叠与修饰机制，优化重组蛋白的稳定性与功能。
重组蛋白表达体系在生物医药领域的应用前景
01
02
03
04
药物研发
利用重组蛋白表达体系生产具 有生物活性的药物，如单克隆 抗体、酶抑制剂等。
疫苗研发
通过表达病原体抗原或相关蛋 白，用于疫苗的研制和生产。
疾病治疗
利用重组蛋白表达体系生产具 有治疗作用的蛋白质，如生长 因子、细胞因子等。
生物材料
利用重组蛋白表达体系生产具 有特定功能的生物材料，如蛋 白质支架、纳米颗粒等。
表达产物的纯化问题
总结词
表达产物的纯化是重组蛋白表达体系中的另 一个挑战，它涉及到如何有效地分离和纯化 目标蛋白。
详细描述
表达产物的纯化问题通常与目标蛋白的溶解 性、稳定性以及与其他蛋白质的相互作用有 关。为了解决这一问题，研究人员可以采用 多种纯化方法，如离子交换、凝胶过滤、亲
蛋白质功能研究的最新进展
蛋白质功能研究的最新进展蛋白质是构成细胞的基本成分之一，它们不仅在生物体内发挥着重要作用，还广泛应用于医学、生物技术、食品等领域。
随着科技的不断发展和人们对蛋白质功能的深入研究，蛋白质功能研究也取得了最新进展。
一、新一代测序技术加速蛋白质组学研究蛋白质组学是一门研究生物学中蛋白质组成和功能的学科。
传统的蛋白质组学研究方法多采用二维凝胶电泳技术，但这种方法不但耗时耗力，而且对于低表达的蛋白质识别能力有限。
随着新一代测序技术的发展，如质谱技术和高通量测序技术都加速了蛋白质组学研究的进展。
例如，质谱技术可以通过分析蛋白质荷质比，特异性碎片和丰度等特征确定蛋白质的序列和结构信息，并且可以定量分析蛋白质的表达水平。
高通量测序技术则可以通过对所有突变形态中蛋白质的全面检测，实现对蛋白质功能机制的研究。
这些新技术的发展加速了蛋白质功能研究的全面深入。
二、蛋白质重构技术促进蛋白质功能定位蛋白质结构决定其功能，而高质量、大量的蛋白质标本通常比较难获得。
重构蛋白质则是一种表达和纯化蛋白质的方法，作为一种研究方法，在蛋白质功能研究领域也得到受重视。
重构蛋白质是利用DNA重组技术，经过多种体外培养方法获得蛋白质标本。
这种方法可以大量生产相对纯净的蛋白质样品，使得蛋白质定位与功能分析更加容易。
例如，通过重构技术，可以合成大量的抗体，并用于分子诊断和医疗领域。
同时，重构蛋白质还可用于药物开发的研究中，其结果对于治疗疾病具有非常实际的意义。
三、新药物开发中的蛋白质研究随着生物技术的发展，越来越多的新药物研发过程中对蛋白质的研究得到了广泛应用。
例如，拟南芥的蛋白质用于开发新药物，此外还有重组蛋白质抑制剂和蛋白质激活剂等。
研究表明，新药物开发的成功评估需要全面地理解蛋白质的功能和结构，优化药物设计是研发新材料的重要前提。
因此，在新型药物开发的整个开发过程中，对蛋白质功能的深入研究至关重要。
总之，随着技术的不断发展和人们对蛋白质功能的深入研究，蛋白质功能研究的最新进展也越来越受重视。
人工重组促红细胞生成素的药物治疗及免疫耐药的研究进展
广东化工2021年第8期ꞏ166ꞏ第48卷总第442期人工重组促红细胞生成素的药物治疗及免疫耐药的研究进展赵芪，刘艳姝*，刘红艳(佳木斯大学附属第一医院，黑龙江佳木斯154000)[摘要]重组促红细胞生成素(erythropoietin，EPO)是一种含165个氨基酸的糖蛋白，作为一种细胞因子和生长因子，可以影响多个器官。
除了促进红细胞生成外，对非红细胞也有细胞保护作用。
自重组人促红细胞生成素(rhEPO)的开发以来，肾性贫血的治疗发生了革命性的变化，但是关于应用促红细胞生成素不良反应的报道日益增多。
所以进一步研究促红细胞生成素的药物作用和免疫耐药及不良反应对肾性贫血的治疗有非常重要的意义。
[关键词]药物治疗；免疫耐药；造血作用；非造血作用；不良反应[中图分类号]TQ[文献标识码]A[文章编号]1007-1865(2021)08-0166-02Research progress of Drug therapy and Immune resistance of ArtificialRecombinant ErythropoietinZhao Qi,Liu Yanshu*,Liu Hongyan(The First Affiliated Hospital of Jiamusi University,Jiamusi154000,China)Abstract:Erythropoietin(EPO)is a glycoprotein with165amino acids.As a cytokine and growth factor,it can affect many organs.In addition to promoting erythropoiesis,it also has cytoprotective effect on non erythrocytes.Since the development of recombinant human erythropoietin(rhEPO),revolutionary changes have taken place in the treatment of renal anemia,but,there are more and more reports about the adverse reactions of erythropoietin.Therefore,further study of erythropoietin drug effect and immune resistance and adverse reactions is of great significance for the treatment of renal anemiaKeywords:Drug therapy；Immune resistance；Hematopoiesis；Non hematopoiesis；Adverse reactions肾脏疾病(CKD)是一个全球性的健康问题，其发病率和流行率不断上升。
生物制药领域蛋白质团聚检测技术的研究进展
图2 (A)分析超速离心法的原理；(B)寡聚mAb的沉积系数分布图[22]Fig.2 (A) Principle of analytical ultracentrifugation (AUC); (B) Sedimentation coefficient distribution of mAb oligomers[22]
2.1.2 凝胶电泳法 GE是一种利用电场分离具有不同电荷和分子量的待测分子的方法，是目前分离和检测生物大分子的通用方法[11]。其中十二烷基硫酸钠-聚丙烯酰胺凝胶电泳法(SDS-PAGE)是在蛋白质的分离和检测最常用的方法。SDS-PAGE可用于分离和检测分子量为5～500 kDa的共价结合或不会被SDS降解的寡聚蛋白质[12]，通过使用梯度凝胶或特定缓冲系统能进一步扩大检测范围[13]。使用加入二硫苏糖醇或巯基乙醇等的还原性SDS-PAGE时，可以破坏蛋白质的二硫键，常用于判断寡聚蛋白质的共价结合类型是否为二硫键。可通过光密度法测定不同寡聚蛋白质的相对含量，例如Surroca等[14]根据蛋白质条带的光密度值，获得了单体、二聚体、三聚体和寡聚体的相对浓度。SDS-PAGE的局限性在于检测蛋白质团聚体的尺寸范围极窄，相对定量的准确性欠佳。其次，加热步骤可能会导致蛋白质团聚体在SDS中降解[15]。
生物制药的新进展与创新
生物制药的新进展与创新随着科技的发展，生物制药这个产业也在不断地变革和创新。
目前，生物制药产业的市场规模已经超过了化学药物，成为全球医药市场的主导力量。
本文将介绍生物制药的新进展与创新，并展望未来的发展趋势。
1. 新一代蛋白质疗法蛋白质疗法是生物制药中最常用的治疗方法之一。
目前，大多数蛋白质药品是通过重组人源蛋白质技术来生产的。
但是这种方法存在一些问题，比如价格高，效果难以预测等。
新一代蛋白质疗法正在逐步开发中，相比之下，这些新的药物在结构、稳定性和生产成本方面都有了显著的改进。
关键技术包括：重构构造、多克隆抗体等。
2. 基因编辑技术CRISPR-Cas9是一种新型的基因编辑技术，它可以让科学家精准地对基因进行编辑。
这种技术最初是在基础科学研究中开发出来的，但是随后被应用于生物制药领域。
利用CRISPR-Cas9技术，制药公司可以通的研发基因编辑药物，这些药物可以针对遗传疾病进行治疗。
3. 病毒疗法相比于重组蛋白质和基因编辑技术，病毒疗法在生物制药领域算是一个比较新的技术。
这种技术利用特定的病毒来充当载体，将基因传递到特定的细胞中，从而触发治疗效果。
病毒疗法不仅可以用于治疗癌症，还可以用于治疗其他疾病。
4. 肿瘤免疫疗法肿瘤免疫疗法是一种进入快速发展的治疗方式。
这种疗法利用免疫系统来攻击癌细胞，从而达到治疗的效果。
当前已有多种免疫疗法被批准上市。
但是这种疗法也存在着一些问题，比如副作用、治疗效果不同等。
未来，研究人员还需要进一步研究和开发更有效的肿瘤免疫疗法。
5. 人造器官和组织当我们的身体发生受损时，人造器官和组织可以成为替代治疗的方法。
随着生物制药技术的进步，已经有许多人造器官和组织被制造出来，比如皮肤、血管、心脏瓣膜等。
这种技术的发展可以在未来为临床医学提供更好的治疗选择。
总结：随着生物制药的不断创新和进步，未来的发展前景也会更为广阔。
从新型蛋白质疗法到基因编辑技术、病毒疗法，再到肿瘤免疫疗法和人造器官和组织，这些技术可以在未来提供更好的治疗选择，帮助更多的病人重获健康。
多肽和蛋白质药物口服吸收机制及策略的研究进展
在研究方法上，多肽和蛋白质药物口服吸收机制及策略的分析主要依赖于体 外实验、体内实验和数学模型等手段。体外实验包括对药物理化性质的分析、药 物在模拟胃肠道环境中的稳定性评估等；体内实验包括药代动力学分析、药物分 布和排泄等；数学模型则可以对药物吸收过程中的各种因素进行量化分析，有助 于深入理解吸收机制。
（1）调节细胞功能：多肽类药物可以调节细胞生长、分化、凋亡等过程， 从而达到治疗疾病的目的。
（2）抑制酶活性：一些多肽类药物可以抑制特定酶的活性，从而降低疾病 的发生和发展。
（3）调节免疫反应：多肽类药物可以调节免疫反应，包括细胞免疫和体液 免疫，从而达到治疗免疫相关疾病的目的。
3、多肽类药物的临床应用
在吸收机制分析方面，研究者们已明确了多种吸收途径，如淋巴途径、细胞 旁路途径和跨细胞途径等。这些途径在药物的吸收速度和程度上有着不同的影响。 例如，淋巴途径可以提高药物的生物利用度，而细胞旁路途径则可以迅速地将药 物分布到组织中。对于跨细胞途径，研究者们正在深入探讨其具体机制，以便为 药物设计和优化提供更多指导。
为确保口服蛋白多肽类药物制剂的稳定性，需在制剂制备过程中建立严格的 质量控制体系。一方面，要原料药的选取，保证原料药的质量和稳定性；另一方 面，要采用合适的制剂工艺和稳定剂，以延缓药物在储存和使用过程中的降解。 同时，应重视杂质的排除，防止其对药物疗效和安全性的影响。
临床试验是评价口服蛋白多肽类药物制剂疗效和安全性的关键环节。应遵循 国际通用的GCP（药物临床试验质量管理规范）原则，设立合理的试验方案，明 确评价标准，并采用适当的统计学方法进行分析。在试验过程中，要确保受试者 的权益和安全，同时密切不良反应的发生情况，以便对药物进行全面评估。
多肽类药物可根据其来源、功能和结构进行分类。根据来源，多肽类药物可 分为天然多肽、合成多肽和重组多肽。根据功能，多肽类药物可分为细胞因子抑 制剂、神经递质抑制剂、酶抑制剂等。根据结构，多肽类药物可分为环状多肽、 线状多肽和嵌合多肽。
重组人血小板生成素拟肽-fc融合蛋白-解释说明
重组人血小板生成素拟肽-fc融合蛋白-概述说明以及解释1.引言1.1 概述概述部分主要介绍本文的研究主题以及研究背景。
本文旨在探讨重组人血小板生成素拟肽-fc融合蛋白的相关研究进展。
血小板生成素是一种重要的生物活性因子，对于血小板的产生和成熟起着关键作用。
然而，由于其天然来源有限且存在一定的局限性，研究人员开始利用生物技术手段进行重组血小板生成素的合成和改造，以满足临床需求。
近年来，拟肽-fc融合蛋白作为一种新型药物设计策略备受关注。
拟肽是一种具有生物活性的多肽序列，而Fc区域则是免疫球蛋白的结构域，可以增强融合蛋白的稳定性和药效。
将重组人血小板生成素与Fc区域融合，可以进一步提高其在体内的半衰期和药效，从而更好地发挥其临床应用的潜力。
本文将从背景介绍开始，系统地介绍重组人血小板生成素和拟肽-fc 融合蛋白的研究进展。
重点讨论重组人血小板生成素拟肽-fc融合蛋白在临床治疗上的应用前景，并对其未来的研究方向进行展望。
总之，本文将通过对重组人血小板生成素拟肽-fc融合蛋白的深入研究，为临床医学领域的治疗策略提供新的思路和方向。
通过对该领域的理论和实践研究进行梳理和总结，旨在促进相关领域的发展和应用。
1.2 文章结构本文主要以“重组人血小板生成素拟肽-fc融合蛋白”为题，旨在对该融合蛋白的研究进行全面的介绍和归纳。
为了达到这一目的，本文将分为引言、正文和结论三个部分。
在引言部分，我们将首先对整篇文章进行概述，简要介绍重组人血小板生成素拟肽-fc融合蛋白的相关背景和研究现状。
接着，我们将详细说明本文的文章结构，以便读者能够清晰地了解每个章节的内容。
最后，我们将明确本文的目的，即通过综合分析和总结已有的研究成果，提供对重组人血小板生成素拟肽-fc融合蛋白研究的新的视角和思考。
在正文部分，我们将依次展开讲述背景介绍、重组人血小板生成素、拟肽-fc融合蛋白以及重组人血小板生成素拟肽-fc融合蛋白的研究进展。
在背景介绍中，我们将介绍与本课题相关的基本概念和研究背景，以便读者对该课题有一个全面的了解。
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转自 重组蛋白药物也称rDNA药物,不包括重组疫苗、单克隆抗体药物(抗体药物的市场和研发趋势另有文章详述[1]、检测用重组蛋白和生化提取的天然蛋白,也不包括仿制药物。重组蛋白药物虽然仅占全球处方药市场的7-8%左右,但是发展非常迅速,尤其到了21世纪其发展更是进入黄金时节,1989年的销售额为47亿美元,2001年为285亿美元,2004年达到347亿美元[2],2005年约410亿美元,是1989年的9倍。
相对小分子药物,重组蛋白药物生产条件苛刻、服用复杂和价格昂贵,但对于有些疾病的治疗是不可替代的。绝大部分重组蛋白药物是人体蛋白或其突变体,以弥补某些体内功能蛋白的缺陷或增加人体内蛋白功能为主要作用机理,其安全性显著大于小分子药物,因而具有较高的批准率,同时,重组蛋白药物的临床试验期要短于小分子药物,专利保护相对延长,给制药公司更长的独家销售时间[3]。这些特点成为重组蛋白药物研发的重要动力。从重组蛋白药物市场的地理分布角度,美国和欧洲占有全球市场的81% [4]。重组蛋白药物研发公司6强(Amgen, Biogen IDEC, Johnson & Johnson,Eli Lily,Novo Nordisk和Roche全部来自美国或欧洲,占有75%市场份额[2]。从新药上市的数量和速度看,美国居首位,这与美国拥有较自由的药物价格环境以及医生接受新药的需求和高速度有明显关系。欧洲近几年发展也较快,率先批准上市了转基因动物(羊生产的重组人抗凝血酶(美国GTC生物治疗公司[5],以及第一个重组蛋白药物的仿制药物(Biosimilar,通用名生物药,下通称重组药物仿制药[6,7],后者结束了多年来重组蛋白药物是否能有仿制药的争论。鉴于美国和欧洲实际上主导着全球市场,分析其市场和研发趋势,也就能准确把握重组蛋白药物整体发展的脉搏。专家们对“新”重组蛋白药物的定义不尽相同,所以,不同文献中的新重组蛋白药物统计数量可能存在较大的差别。
本文以在美国和/或欧洲新上市的重组蛋白药物注册品名为准(以下通称重组药物,计有82个,包括15个“重磅炸弹”,后者2005年销售额即达278亿美元,占销售总额的66%。目前的研发重点在于解决生产能力不足、更加合理的改变重组药物结构和给药途径多样化。尽管重组药物发展面临着种种挑战,但是我们认为该市场会持续发展,并在2020年前后到达峰值,那时将可能有新的替代治疗大量获准上市。剩下短短的十几年也许是我们发展重组药物的最后和最佳机会。
一、上市重组药物的销售情况分析 本文借用经济学“市场细分”的方法,从重组药物种类的销售入手,比分析适应症的市场规模能更直观地反映市场发展趋势。根据功能和性质,重组药物可分8类16种。促红细胞生成素Procrit最为畅销,近5年销售额近180亿美元;融合蛋白Enbrel销售增长最快,2005年的销售额是2001年的4.3倍,达36.5亿美元。(注:下文中括号:制药公司及与药物商品名对应的重组蛋白化学名称
1、多肽类激素药:(1人胰岛素,适应症是糖尿病。1982年第一个重组人胰岛素Humulin (Eli Lilly上市,目前共有12种制剂(Novo Nordisk的8个速效、中效和长效重组胰岛素突变体在此仅计为1个,包括3个“重磅炸弹”,Humulin(野生型胰岛素、Humalog (Eli Lilly,胰岛素突变体、Lantus (Anvents,胰岛素突变体,2005年重组人胰岛素的销售额至少达75亿美元[14,16,18]。(2人生长激素,适应症是生长激素缺陷、发育障碍和AIDS相关耗竭病。1985年第一个重组人生长激素Protropin(Genetech 上市,现有8个品种。重组人生长激素的
主要产品Nutropin/Protropin等在2005年的销售总额约为13亿美元[10,18,23]。(3卵泡刺激激素(3个和其他激素(7个,适应症是是不育症、调节排卵、更年期骨质酥松等,尚未形成很大的市场。
2、人造血因子:(1重组人促红细胞生成素,适应症是贫血。1989年上市第一个重组人促红细胞生成素Epogen(Amgen,现有的5个产品中4 个是“重磅炸弹”,Aranesp(Amgen, Epoeti n α突变体、Neorecormon(Roche,野生型Epoetin β、Procrit(Johnson & Johnson,野生型Epoetin α和Epogen(野生型Epoetin α,2005年销售合计为91.5亿美元。(2粒细胞/单核细胞集落刺激因子GM-CSF,适应症是癌症或癌症化疗引发的感染预防和治疗。仅有的3个产品2个是“重磅炸弹”,Neulasta(Amgen,PEG化的GM-CSF和Neupogen(Amgen, GM-CSF突变体,2005年销售总额为35亿美元。(3其他造血相关因子(5个,适应症主要是儿童发育不良以及恶性血液病或糖尿病的并发症。
3、人细胞因子:(1α干扰素,适应症为慢性病毒性肝炎和某些癌症。1986年第一个重组人α干扰素Roferon(Huffman-La Roche上市,现有5个同类产品,其中2个(组为“重磅炸弹”,一是Pegasys(Roche,PEG化的重组人α干扰素-2a,另一组是Schering Plough的PEG-Intron A/Intron A,2005年销售额合计约21.6亿美元。(2β干扰素,适应症为多发性硬化症(MS。3个产品都是重磅***,Rebif(Serono,野生型β干扰素1a、Avonex(Biogen, 野生型β干扰素1a和Betaferon/Betaseron (Schering AG, β干扰素1a突变体,销售额合计40亿美元[19]。(3其他细胞因子(4个,包括白细胞介素1、2和11的突变体,适应症为肿瘤化疗引起的血小板减少症、肾细胞癌和慢性肉芽肿疾病等[20]。
4、人血浆蛋白因子:(1重组人凝血因子VIII,适应症是血友病A。最早上市的为Recombinate (Baxter和Genetics,野生型,现有5个同类产品,最畅销的是Kogenate(Bayer,野生型及Advate(Baxter,野生型,2005年销售分别为8亿[21]和6亿美元[22]。(2重组人凝血因子VII,仅上市NovoSeven(Novo Nordisk,适应症是血友病和止血,2005年的销售额近10亿美元,2006年上半年销售增长19%。(3重组人凝血因子IX,仅Renefix (Genetics1个,适应症是血友病B。(4组织血浆酶原激活物tPA,最早上市的为Activase(Genetech, 现有4个品种,适应症是急性心肌梗死,2005年市场规模为6-8亿美元[23]。(5C反应蛋白,适应症是严重败血症,仅Xigris(Eli Lilly1个。(6重组人抗凝血酶(ATryn是2006年批准的、第一个由转基因动物(羊生产的重组药物。
5、人骨形成蛋白(2个:是最年轻的一组,第一个产品2001年批准上市。Wyeth的成骨蛋白2005年销售额达2.4亿美元[17],适应症为急性胫骨骨折、脊椎愈合和促进骨愈合等。 6、重组酶:适应症为先天性酶缺陷的替代治疗。1993年第一个重组酶Pulmozyme(Genetech上市,适应症是肺纤维化,2005年的销售6亿美元[23],共有8个不同重组酶产品。
7、融合蛋白:是为数很少的以抑制为作用机理的重组药物,仅有3个。1998年批准的Enbrel(Amgen是TNF受体和IgG的Fc片段的融合蛋白,含934个氨基酸,适应症为风湿性关节炎,为“重磅炸弹”,近5年的销售额约100亿美元。1999年上市的免疫毒素Ontak (Ligand[24],适应症是皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL,是缺失细胞结合域的白喉毒素与IL-2的N端133个氨基酸的融合蛋白。2003年上市的Amevive(Biogen Idec[25]是LEF-3的CD2与IgG的Fc片段的融合蛋白,适应症是牛皮癣。
8、外源重组蛋白:外源蛋白能够用于人的疾病治疗,这在单克隆抗体药物发展过程中已经得到了验证。但是,至今批准上市的只有1个重组水蛭素(hirudin[20],适应症为血栓性疾病。
重组药物最大的一类是重组人促红细胞生成素,近5年销售总额近430亿美元;以后依次是重组胰岛素(除“重磅炸弹”外,总销售额用Novo Nordisk的相应产品销售额进行调整,因为该公司占有胰岛素市场的近50%份额、β干扰素、GM-CSF、融合蛋白Enbrel以及α干扰素。由于重组血浆蛋白中没有单一“重磅炸弹”,所以没有列入“重磅炸弹”中进行比较,但其在2005年的总销售额已达到30亿美元[18,21-23]。
时隔5年,占市场前3位的重组药物名次没有发生变化,只是由于Enbrel的快速增长导致各自的份额有所下降,Enbrel在2005年已上升至与GM- CSF并列第四名,α干扰素降至第六位。重组人促红细胞生成素的适应症已经从肾衰性贫血扩大至癌症或癌症化疗引起的贫血,并已有大量临床证据说明重组人促红细胞生成素能够促进癌症病人的生活质量[26],其领头羊位置在未来5年将更加稳固。重组胰岛素占市场份额下降,但今年上市的肺吸入型胰岛素以及长效胰岛素和基础胰岛素等会支持市场不会下滑。β干扰素治疗MS将受到抗体药物和小分子药物的挑战,发展可能会受到抑制。GM-CSF在临床使用中能够有效降低癌症化疗导致的中性粒细胞下降引发的感染,长效GM-CSF Neulasta一个化疗疗程使用一次,医生和患者接受程度很高,市场份额增长将一步加快。Enbrel近5年增长幅度较大,但会受到抗体药物的有力挑战。α干扰素与利巴韦林联合治疗慢性病毒性肝炎疗效显著[10,12],在获得肝炎大国日本批准后,其必会有更大的增长空间。明年,NovoSeven可望成为“重磅炸弹”,会带领重组血浆蛋白使整体市场份额格局有较大调整。其他类重组药物近5年内不会形成很大市场。
二、研发趋势 重组药物的迅速发展有着必然性,但要持续发展,有几个问题必须解决或优化,包括生产载体与产量、基因工程改造和翻译后修饰以及用药途径。
1、生产载体与产量 生产能力不足已经成为重组药物发展的瓶颈。以Enbrel为例,在1998年上市6个月内仅美国销售就超过对全球整年需求的预计[27],生产规模缺口很大。又如,HIV蛋白微球(microbicides在局部使用可以防止HIV传播,但至今未进入临床研究,原因也是生产量不够[28]。还有很多药物不仅发展中国家用不上,即便是发达国家也难以使用,估计有80%的血友病患者无药可用,主要是生产能力不足。生产能力不足也导致其价格不菲。