胡欣-新医改与医院药学服务(福建20140712)
胡晋红
全程化药学服务的倡导者—记长海医院药剂科主任、执业药师胡晋红医院“全程化”药学服务的核心是什么？是把药师的服务范畴从药房推进到病床前，推广到社区。
胡晋红创导的“全程化”概念，拓展了药学服务的范围，推动了药学服务理论的研究，促进了药师参与临床药物治疗过程的实践。
这就是胡晋红“全程化”理论的重要贡献。
胡晋红，执业药师、主任药师、教授、博士生导师、上海长海医院药学部主任、政府特殊津贴获得者。
社会职务有：中国药学会医院药学专业委员会委员、中华医院管理学会药事管理专业委员会委员、上海市药学会常务理事、上海市执业药师协会常务理事、上海市执业药师协会药品使用专业委员会主任委员、全军药学专业委员会医院药学分委会主任委员、第二军医大学医院药学教研室主任等。
长海医院作为全国百佳医院之一，拥有床位1650张，每年要完成数亿元的药品供应管理及制剂生产、教学和科研等工作。
为了实现药品使用的安全、合理、经济和有效，胡晋红教授多年来带领药学部年轻的药师们，在药学服务的理论研究、实践和推广模式方面进行了不懈的探索，取得了骄人的成绩。
研究课题《面向病人的全程化药学服务理念实践与推广》获得2004年解放军医疗成果二等奖，为推动中国医院药学的发展作出了突出贡献。
胡晋红教授的主要事迹如下：1、丰富和发展药学服务理论，倡导“全程化药学服务”新理念为了充分推介药学服务的理念，胡晋红教授自1996年起陆续在《中国药房》、《中国药师》、《中国药事》等学术杂志上撰写系列论文，介绍发达国家关于药学服务的理论与实践，并主编出版了《美国的医院药学》。
通过对中外医院药学服务的比较与深层思考、结合国内医疗卫生体制改革的特点，社会的发展需求，胡晋红教授在国内首次提出了“全程化药学服务（Integrated Pharmaceutical Care）”的理念，使药师的服务范畴从药房推进到病床前，从医院推广到社区，将药学服务延伸到药物治疗过程的前前后后。
2001年由她主编的《全程化药学服务》一书，使中国药学会医院药学专业委员会在2002年中国药师周等向全国药师推荐期间，立即受到广大药师们的欢迎。
熔融沉积3D_打印技术制备对乙酰氨基酚缓释片及其制剂学评价
熔融沉积３Ｄ打印技术制备对乙酰氨基酚缓释片及其制剂学评价陈铭ꎬ王琛ꎬ张志强ꎬ段美涛ꎬ任君刚ꎬ林海婷(厦门医学院ꎬ福建厦门３６１０００)摘要:目的㊀基于熔融沉积成型技术制备对乙酰氨基酚(ＡＰＡＰ)片并进行质量评价ꎬ为该技术应用于对乙酰氨基酚片剂的３Ｄ打印提供试验依据ꎮ方法㊀利用热熔挤出技术熔融沉积成型３Ｄ打印技术制备成型片剂ꎮ筛选过程中以片剂打印的完整性及体外释放累积百分率确定辅料的用量ꎬ最后以正交设计确定最优处方及工艺参数ꎬ并对所制备片剂的性能进行评价ꎮ结果㊀最终确定最佳处方为ＡＰＡＰʒ塑化乙基纤维素ʒ羟丙基甲基纤维素ʒ柠檬酸三乙酯＝２５ʒ５０ʒ２５ʒ１０ꎬ打印温度为１６０ħꎮ该片剂的６ｈ累计释放率约为５０％ꎬ２４ｈ内体外释放度达９０％以上ꎮ结论㊀成功制得对乙酰氨基酚片ꎬ所得产品外表完整ꎬ层间叠加较平整ꎬ体外释放较上市对乙酰氨基酚片剂缓慢ꎬ药物活性分子在试验温度下含量稳定ꎮ关键词:熔融沉积成型技术ꎻ３Ｄ打印ꎻ对乙酰氨基酚ꎻ制备工艺中图分类号:Ｒ９４４.４㊀文献标志码:Ａ㊀文章编号:２０９５－５３７５(２０２４)０２－０１４２－００７ｄｏｉ:１０.１３５０６/ｊ.ｃｎｋｉ.ｊｐｒ.２０２４.０２.００７ＰｒｅｐａｒａｔｉｏｎｏｆＡｃｅｔａｍｉｎｏｐｈｅｎＳｕｓｔａｉｎｅｄ－ｒｅｌｅａｓｅＴａｂｌｅｔｓｕｓｉｎｇｍｅｌｔｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎ３ＤｐｒｉｎｔｉｎｇｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙａｎｄｉｔｓｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｅｖａｌｕａｔｉｏｎＣＨＥＮＭｉｎｇꎬＷＡＮＧＣｈｅｎꎬＺＨＡＮＧＺｈｉｑｉａｎｇꎬＤＵＡＮＭｅｉｔａｏꎬＲＥＮＪｕｎｇａｎｇꎬＬＩＮＨａｉｔｉｎｇ(ＸｉａｍｅｎＭｅｄｉｃａｌＣｏｌｌｅｇｅꎬＸｉａｍｅｎ３６１０００ꎬＣｈｉｎａ)Ａｂｓｔｒａｃｔ:Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ㊀Ｉｎｔｈｉｓｓｔｕｄｙꎬｔｈｅｆｅａｓｉｂｉｌｉｔｙｏｆｆｕｓｅｄｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎｍｏｌｄｉｎｇ(ＦＤＭ)ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙｆｏｒｔｈｅｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｏｆＡｃｅｔａｍｉｎｏｐｈｅｎ(ＡＰＡＰ)Ｔａｂｌｅｔｓｗａｓｓｔｕｄｉｅｄꎬｗｈｉｃｈｐｒｏｖｉｄｅｄｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌｂａｓｉｓｆｏｒｔｈｅａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｏｆｔｈｉｓｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙｉｎ３ＤｐｒｉｎｔｉｎｇｏｆＡｃｅｔａｍｉｎｏｐｈｅｎＴａｂｌｅｔｓ.Ｍｅｔｈｏｄｓ㊀Ｕｓｉｎｇｈｏｔｍｅｌｔｅｘｔｒｕｓｉｏｎ(ＨＭＥ)ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙａｎｄｔｈｅｆｕｓｅｄｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎｍｏｄｅｌｉｎｇｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙｔｏｐｒｅｐａｒｅｔｈｅｍｏｌｄｉｎｇｔａｂｌｅｔｓ.Ｄｕｒｉｎｇｔｈｅｓｃｒｅｅｎｉｎｇｐｒｏｃｅｓｓꎬｔｈｅａｍｏｕｎｔａｎｄｔｙｐｅｓｏｆｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓꎬｗｅｒｅｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄ.Ｔｈｅｎｔｈｅｏｐｔｉｍａｌｐｒｅｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｎｄｐｒｏｃｅｓｓｐａｒａｍｅｔｅｒｓｗｅｒｅｓｃｒｅｅｎｅｄｂｙｏｒｔｈｏｇｏｎａｌｄｅｓｉｇｎ.Ｆｉｎａｌｌｙｔｈｅｃｏｎｔｅｎｔｄｅ￣ｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎꎬｉｎｖｉｔｒｏｒｅｌｅａｓｅꎬｓｃａｎｎｉｎｇｅｌｅｃｔｒｏｎｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅａｎｄｔｈｅｒｍｏｇｒａｖｉｍｅｔｒｉｃａｎａｌｙｓｉｓｗｅｒｅｅｖａｌｕａｔｅｄ.Ｒｅｓｕｌｔｓ㊀Ｔｈｅｆｉｎａｌｏｐｔｉｍｉｚｅｄ３ＤｐｒｉｎｔｅｄＡＰＡＰｔａｂｌｅｔｓｐｒｅｓｃｒｉｐｔｉｏｎｗａｓＡＰＡＰʒｐｌａｓｔｉｃｉｚｅｄｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅʒｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅʒｔｒｉｅｔｈｙｌｃｉｔｒａｔｅ＝２５ʒ５０ʒ２５ʒ１０ꎬｔｈｅｏｐｔｉｍｉｚｅｄｐｒｉｎｔｉｎｇｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅｗａｓ１６０ħ.Ｔｈｅｉｎｖｉｔｒｏｒｅｌｅａｓｅｒａｔｅｏｆｔａｂｌｅｔｓｗａｓａｂｏｕｔ５０％ａｔ６ｈｏｕｒａｎｄｗａｓｏｖｅｒ９０％ｗｉｔｈｉｎ２４ｈｏｕｒｓ.Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ㊀ＡＰＡＰｔａｂｌｅｔｓｗｅｒｅｓｕｃｃｅｓｓｆｕｌｌｙｐｒｅｐａｒｅｄ.Ｔｈｅｒｅｓｕｌｔｉｎｇｐｒｏｄｕｃｔａｐｐｅａｒｓａｆｌａｔｓｕｒ￣ｆａｃｅａｎｄｔｈｅｓｔａｃｋｉｎｇｏｆｌａｙｅｒｓｉｓｒｅｌａｔｉｖｅｌｙｓｍｏｏｔｈ.ＴｈｅｔａｂｌｅｓｈａｓａｓｌｏｗｅｒｉｎｖｉｔｒｏｒｅｌｅａｓｅｒａｔｅｃｏｍｐａｒｅｄｔｏＡＰＡＰｔａｂｌｅｓｏｎｔｈｅｍａｒｋｅｔ.Ｔｈｅａｃｔｉｖｅｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔｉｓｓｔａｂｌｅｉｎｃｏｎｔｅｎｔａｔｔｈｅｔｅｓｔｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ.Ｋｅｙｗｏｒｄｓ:Ｆｕｓｅｄｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎｍｏｌｄｉｎｇｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙꎻ３ＤｐｒｉｎｔｉｎｇꎻＡｃｅｔａｍｉｎｏｐｈｅｎꎻＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙｏｆｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ㊀㊀３Ｄ打印成型技术(３Ｄｐｒｉｎｔｉｎｇｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ)ꎬ又称增材制造技术(ａｄｄｉｔｉｖｅｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ)ꎬ是一种通过特定的成型设备ꎬ将粉末㊁液体或者丝状辅料ꎬ通过逐层打印的方式来构造重现数字模型文件的技术ꎮ３Ｄ打印凭借其独特的个性化㊁设计性优势ꎬ逐渐被应用于药物制剂领域[１]ꎮ目前ꎬ药物制剂生产过程中所运用到的３Ｄ打印技术主要包括熔融沉积法㊁物料喷射法㊁粉末床熔融㊀基金项目:厦门医学院校级课题[Ｎｏ.ＫＰＴ２０２０－０３(２)]作者简介:陈铭ꎬ女ꎬ硕士ꎬ研究方向:药物递送系统ꎬＥ－ｍａｉｌ:ｃｍ２０２２＠ｘｍｍｃ.ｅｄｕ.ｃｎ法㊁光聚合法等[２]ꎬ其中熔融沉积成型技术(ｆｕｓｅｄｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎｍｏｄｅｌｉｎｇꎬＦＤＭ)是挤出成型技术中应用较广泛的技术之一[３]ꎮＦＤＭ是一种利用热塑性长丝为起始材料ꎬ并将其通过熔融挤出ꎬ进行层层黏结㊁创建３Ｄ对象的技术[４]ꎮＦＤＭ３Ｄ打印过程的一般包括建模㊁载药长丝的取得及目标制剂的打印几个步骤[５]ꎮ其中热熔挤出(ｈｏｔｍｅｌｔｅｘｔｒｕｓｉｏｎꎬＨＭＥ)技术常与ＦＤＭ３Ｄ打印技术联合ꎬ通过将药物与辅料投入挤出机中熔融混合ꎬ生产出质量优良的高质量中间体细丝以供后续制备ꎮ常用于细丝制备的一些常见聚合物包括聚乙烯吡咯烷酮(ＰＶＰ)㊁聚乙烯醇(ＰＶＡ)和聚乳酸等[６]ꎬ这些聚合物常常具有较好的生物可降解性㊁较低的毒性和良好的熔融加工性ꎮ通过将活性药物成分结合在这些聚合物基质中ꎬ可使得药物稳定性增加ꎬ分布更加均匀ꎮ同时ꎬ通过合理的辅料设计(如添加适宜的增塑剂)可增加细丝的光滑度㊁平整性与机械强度ꎬ从而利于后续片剂的制备[７]ꎮ相较于传统片剂的烦琐压片工艺ꎬＦＤＭ３Ｄ打印技术不需要将药物与辅料预混合㊁制粒㊁干燥㊁压片ꎬ而只需要制备出适合３Ｄ打印机进料口直径的线材ꎬ便可以通过在打印平面上层层叠加成片剂形状[８]ꎮ其简单便捷㊁省时高效的操作工序ꎬ可大大节省制剂制备时间ꎮ对乙酰氨基酚是临床上常用的非甾体抗炎药ꎬ常被用于退热㊁缓解疼痛ꎮ对乙酰氨基酚微溶于水[９]ꎬ其吸收由溶出速率决定ꎬ常导致生物利用度下降ꎮ目前ꎬ对乙酰氨基酚上市的剂型包括片剂㊁注射剂㊁栓剂㊁胶囊剂㊁颗粒剂㊁滴剂㊁凝胶剂等ꎬ其中片剂类型包括普通片㊁缓释片㊁控释片㊁咀嚼片和泡腾片等[１０－１２]ꎮ例如ꎬ国家药监局通过快速审批通道ꎬ批准了对乙酰氨基酚维生素Ｃ泡腾片等新冠病毒感染对症治疗药物上市ꎬ取得显著成效ꎮ然而对乙酰氨基酚常易产生较强的肝肾毒性ꎬ市售对乙酰氨基酚片仍存在剂量控制㊁突释毒性等方面的问题[１３]ꎬ导致治疗效果不佳或产生潜在肝肾功能损伤ꎮ目前ꎬ研究者正在致力于研发更多对乙酰氨基酚新剂型ꎬ以提高生物利用率ꎬ提高治疗效率ꎮ如用结合个性化３Ｄ打印技术进行制备ꎮ例如ꎬ刘伯石等[１４－１５]运用热熔挤出３Ｄ打印技术以ｓｏｌｕｐｌｕｓ为热熔基质㊁ＰＥＧ６０００作为增塑剂成功制备对乙酰氨基酚片ꎬ证实了对乙酰氨基酚新剂型研发可行性及潜力性ꎮ本文旨在使用熔融沉积成型技术制备对乙酰氨基酚(ａｃｅｔａｍｉｎｏｐｈｅｎꎬＡＰＡＰ)片ꎬ通过过程优化设计ꎬ实现过程简单ꎬ剂量可控的对乙酰氨基酚缓释片剂制备ꎬ充分发挥３Ｄ打印技术在制备片剂中的独特优势ꎬ使对乙酰氨基酚在片剂中缓慢释放ꎬ为对乙酰氨基酚片剂提供简捷可控的新制备方法ꎬ为３Ｄ打印技术临床应用提供前期试验依据及理论可行性探索ꎮ１㊀仪器与试剂１.１㊀仪器㊀ＭｉｎｉｎＣＴＷ热熔挤出机(德国Ｔｈｅｒｍｏ公司)ꎻＢＣＮ３Ｄ３Ｄ打印机(美国Ｓｉｇｍａ公司)ꎻＥｌｉｔｅ８药物溶出度仪(美国Ｈａｎｓｏｎ公司)ꎻＵＶ－１８００紫外－分光光度计(日本岛津公司)ꎻＵＶｍｉｎｉ－１２４０紫外－分光光度计(日本岛津公司)ꎻＭＮＴ－１５０游标卡尺(德国美耐特公司)ꎻＡＲ１２４ＣＮ天平(美国奥豪斯公司)ꎻＦｌｅｘＳＥＭ１０００扫描电镜(日本日立公司)ꎻＤＳＣ２００Ｆ３热重分析仪(德国耐驰公司)ꎮ１.２㊀试剂㊀对乙酰氨基酚(ａｃｅｔａｍｉｎｏｐｈｅｎꎬＡＰＡＰꎬ上海阿拉丁生化科技股份有限公司ꎬ批号:Ｇ２０１７１８２)ꎻ乙基纤维素(ｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅꎬＥＣꎬ上海阿拉丁ꎬ批号:Ｅ１１０６６７)ꎻ羟丙基甲基纤维素(ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌｍｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅꎬＨＰＭＣꎬ上海阿拉丁生化科技股份有限公司ꎬ批号:Ｌ１９０４１１７)ꎻ聚乙烯吡咯烷酮－乙酸乙烯酯共聚物(ｋｏｌｌｉｄｏｎＶＡ６４ꎬ上海麦克林生化科技股份有限公司ꎬ批号:Ｃ１０７２６８９２)ꎻ柠檬酸三乙酯(ｔｒｉｅｔｈｙｌｃｉｔｒａｔｅꎬＴＥＣꎬ上海麦克林生化科技股份有限公司ꎬ批号:Ｃ１２０２１１１９)ꎻ盐酸(ｈｙｄｒｏ￣ｃｈｌｏｒｉｃａｃｉｄꎬＨＣｌꎬ西陇科学股份有限公司ꎬ批号:２００４１８１)ꎻ共聚维酮Ｓ－６３０(ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅＳ－６３０ꎬ上海森君化工制剂辅料有限公司ꎬ批号:０００２２６８２６９)ꎻ丙烯酸树脂[ＥｕｄｒａｇｉｔＲＳ１００ꎬ赢创特种化学(上海)有限公司ꎬ批号:Ｂ１８０８０８８１１]ꎻ聚乙烯醇－聚乙二醇共聚物(ｋｏｌｌｉｃｏａｔＩＲꎬ北京凤礼精求医药股份有限公司ꎬ批号:９１６１３９２４Ｕ０)ꎮ２㊀试验方法２.１㊀制备工艺流程㊀将对乙酰氨基酚与辅料以一定的比例混合均匀ꎬ在双螺杆热熔挤出机上以一定的温度通过挤出口挤出ꎬ通过改变模孔直径制备适合３Ｄ打印机进料口的线材ꎮ进行计算机模型建立(１２３ＤｅｓｉｇｎＳｏｆｔｗａｒｅ)ꎬ构建大小为１４ｍｍˑ２０ｍｍˑ４ｍｍ的药片ꎮ同时对该药片进行模型切片(ＢＣＮ３ＤＣｕｒｅ)ꎬ调整参数至３Ｄ打印设备所能识别的信号(ｇｏｄｅ格式文件)ꎬ将上述制备的线材通过进料口直径为２.８５ｍｍ的打印机ꎬ在一定的温度下熔融ꎬ经直径为０.４ｍｍ的喷嘴在平台上逐层叠加成目标产品ꎮ２.２㊀含量测定２.２.１㊀专属性考察㊀精密称取约对乙酰氨基酚４０ｍｇꎬ于２５０ｍＬ容量瓶中定容ꎬ稀释２０倍ꎬ得浓度８μｇ ｍＬ－１的对乙酰氨基酚溶液ꎬ同法制备不含对乙酰氨基酚的阴性对照溶液ꎮ用紫外分光光度计对上述溶液进行吸收波长扫描ꎬ确定最大吸收波长ꎮ紫外分光光度测定按照«中国药典»２０２０年版ꎬ照紫外－可见分光光度法(通则０４０１)测定ꎮ２.２.２㊀线性关系与范围考察㊀精密称取对乙酰氨基酚ꎬ并按上述方法配制成浓度为４㊁５㊁６㊁７㊁８㊁９㊁１０μｇ ｍＬ－１的对乙酰氨基酚溶液ꎬ在最大吸收波长处测定吸光度(Ａ)ꎬ绘制回归曲线ꎮ２.３㊀热重分析㊀利用热重分析技术对主药进行分析ꎮ参数设定为:升温速率１０Ｋ ｍｉｎ－１ꎬ升温范围２５~６００ħꎬ氩气流速５ｍＬ ｍｉｎ－１[１４]ꎮ２.４㊀处方工艺筛选２.４.１㊀辅料的初步选择㊀将对乙酰氨基酚以及载体辅料:乙基纤维素(ＥＣ－Ｎ１４)㊁聚乙烯吡咯烷酮 乙酸乙烯酯共聚物(ｋｏｌｌｉｄｏｎＶＡ６４)㊁丙烯酸树脂(ｅｕｄｒａｇｉｔＲＳ１００)㊁聚乙烯醇－聚乙二醇共聚物(ｋｏｌ￣ｌｉｃｏａｔＩＲ)㊁共聚维酮Ｓ－６３０(ＣＯＰＳ－６３０)ꎬ进行材料的单独挤出试验ꎬ初步探索各种辅料的挤出温度及挤出性能ꎬ通过比较不同载体辅料挤出的线材质量ꎬ对辅料进行初步筛选ꎮ将对乙酰氨基酚与各辅料以比例为２３ʒ７７混合后挤出[１０]ꎬ通过观察对比ꎬ比较不同处方挤出物的黏度㊁光滑度㊁韧性㊁均匀性㊁直径等进行进一步的筛选ꎮ２.４.２㊀处方单因素考察２.４.２.１㊀增塑剂考察㊀对增塑剂柠檬酸三乙酯(ＴＥＣ)㊁三乙酸甘油酯(ＧＴＡ)㊁聚乙二醇(ＰＥＧ)６０００进行筛选ꎬ并用筛选后的优化增塑剂进行用量筛选ꎬ以相当于处方ＥＣ量的５％㊁１０％㊁１５％㊁２０％㊁２５％ꎬ考察选用的增塑剂的用量对挤出温度及挤出物的影响ꎮ在预试验过程中ꎬ发现柠檬酸三乙酯(ＴＥＣ)作为ＥＣ的增塑剂能较好地改善挤出物的脆性ꎬ增加韧性ꎬ利于片剂的顺利打印ꎮ２.４.２.２㊀致孔剂种类考察㊀在体外预试验过程中发现由上述辅料制备的对乙酰氨基酚片２４ｈ累计释放度不足１０％ꎬ因此对致孔剂羟丙基甲基纤维素(ＨＰＭＣ)㊁微晶纤维素(ＭＣＣ)㊁氯化钠(ＮａＣｌ)进行筛选ꎮ２.４.２.３㊀对乙酰氨基酚含量对打印结果影响考察㊀固定ＥＣ与ＨＰＭＣ的比例为３ʒ１ꎬ设置对乙酰氨基酚的含量为２０％㊁２５％㊁３０％ꎬ与辅料混合均匀后进行挤出后打印成片剂ꎬ观察片剂的完整性ꎮ２.４.２.４㊀塑化ＥＣ与ＨＰＭＣ的比例㊀塑化ＥＣ与ＨＰＭＣ的比例对挤出温度及体外释放的影响考察:固定对乙酰氨基酚的含量为２５％ꎬ设置不同ＥＣ与ＨＰＭＣ的比例进行挤出制备线材ꎮ制备的片剂照体外释放项下的方法进行溶出度测定ꎮ２.４.３㊀工艺参数单因素考察２.４.３.１㊀挤出温度㊁转速影响考察㊀按处方以等量递加的方法混合粉末ꎬ设置挤出温度为１３０㊁１３５㊁１４０ħꎬ通过挤出模孔为２ｍｍ的模口挤出ꎬ用游标卡尺测量挤出线材的直径ꎮ挤出转速对挤出线材直径的影响考察:按处方量将粉末混合均匀ꎬ挤出转速设定为１０㊁３０㊁６０ｒ ｍｉｎ－１ꎬ挤出的模孔直径为２ｍｍꎬ挤出的线材直径用游标卡尺测量ꎮ２.４.３.２㊀打印温度对片剂外观和累计释放度的影响考察㊀按处方量将各物料混合均匀ꎬ经热熔挤出机挤出成线材后ꎬ在不同的温度下打印ꎬ照体外释放项方法进行溶出度的测定ꎮ２.４.４㊀正交试验㊀通过上述处方及工艺参数单因素考察ꎬ发现塑化ＥＣ与ＨＰＭＣ的比例㊁打印温度是影响药物溶出度及片剂外观的重要因素ꎮ为了考察２种因素之间的相互作用ꎬ进一步优化处方ꎬ对其进行两因素三水平的试验设计ꎬ以药物在２(Ｑ２)及１２ｈ(Ｑ１２)时的累积释放百分率㊁片剂外观为评价指标ꎬ进行综合评分(满分为１００分)ꎬ其中Ｑ２占５０％ꎬＱ１２占３０％ꎬ片剂外观占２０％ꎬ外观评价包括片剂完整性和层间叠加平整性ꎮ正交试验设计(因素㊁水平)见表１ꎮ表１㊀正交设计试验的因素及水平水平塑化ＥＣʒＨＰＭＣ打印温度/ħＡＢ评价指标Ｘ１５５ʒ２０１６０外观:２０％Ｘ２５０ʒ２５１６５Ｑ２:５０％Ｘ３４５ʒ３０１７０Ｑ１２:３０％２.５㊀体外释放度考察㊀对乙酰氨基酚片的体外释放度考察照«中国药典»２０２０年版释放度测定法规定进行(通则０９３１第一法)测定ꎮ取９００ｍＬ溶出介质ꎬ在时间点为３０ｍｉｎ㊁２㊁４㊁８㊁１２㊁２４ｈ时采集样品１０ｍＬꎬ同时补充同温介质１０ｍＬꎬ累积释放百分率Ｑ用如下公式计算[１６]:Ｑ(％)＝Ｖ０ˑＣｔ＋Ｖｉˑðｔ－１ｎ＝１Ｃｉ()/ＷˑＦˑ１０００()ˑ１００其中ꎬＶ０表示溶出试验选择介质的总体积(ｍＬ)ꎬＣｔ表示取样各时间点的药物浓度(μｇ ｍＬ－１)ꎬＶｉ表示各时间点取样的体积(ｍＬ)ꎬＣｉ表示各时间点的药物浓度ꎬＷ表示对乙酰氨基酚片的重量(ｍｇ)ꎬＦ表示对乙酰氨基酚在制剂中的含药量(％)ꎮ２.６㊀扫描电镜㊀取对乙酰氨基酚片ꎬ将其放置在导电黏合剂上ꎬ真空喷金１５ｓ后ꎬ在超高分辨率场发射扫描电子显微镜下进行观察ꎬ捕获线材的表面和横截面ꎬ考察片剂的表面结构ꎮ２.７㊀差示扫描量热法㊀将对乙酰氨基酚原料粉末㊁辅料混合粉末㊁对乙酰氨基酚与辅料混合粉末与对乙酰氨基酚片研磨粉４组置于铝坩埚中ꎬ用差示扫描量热仪以１０Ｋ ｍｉｎ－１升温速率扫描ꎬ升温范围０~３００ħꎬ得ＤＳＣ图谱ꎬ观察不同组粉末随温度变化的供热速率差曲线ꎬ分析对乙酰氨基酚的晶型结构变化ꎮ３㊀结果与讨论３.１㊀方法学考察３.１.１㊀专属性考察㊀紫外光谱图显示在２５７ｎｍ波长处ꎬ对乙酰氨基酚对照品和供试品有最大吸收峰ꎬ而空白辅料在此波长下无明显的吸收峰ꎬ说明辅料在２５７ｎｍ附近对主药的吸收峰无干扰ꎮ故选择测定的最大吸收波长为２５７ｎｍꎮ３.１.２㊀线性评价考察㊀通过紫外分光光度计测量后ꎬ以吸光度为纵坐标(Ｙ)ꎬ以对乙酰氨基酚浓度为横坐标(Ｘ)进行线性回归ꎬ即得２５７ｎｍ波长处不同浓度对乙酰氨基酚溶液的吸光度(Ａ)与其浓度(μｇ ｍＬ－１)的回归方程ꎮ曲线方程为:Ｙ＝０.０７１６Ｘ＋０.００１２ꎬＲ２＝０.９９９８ꎬ结果表明在浓度范围４~１０μｇ ｍＬ－１范围内ꎬ有良好的线性关系ꎮ３.２㊀热重分析结果㊀对乙酰氨基酚热重分析结果如图１所示ꎮ可见对乙酰氨基酚在２０５ħ时开始降解ꎬ３７８ħ时降解完全ꎬ片剂打印在试验温度为１６０~１７０ħ时含量稳定ꎮ图１㊀对乙酰氨基酚热重分析结果３.３㊀处方工艺筛选结果３.３.１㊀辅料的初步选择㊀由表２可知ꎬ对乙酰氨基酚与不同辅料混合后挤出的线材之间差异较大ꎬ其中ｋｏｌｌｉｄｏｎＶＡ６４㊁ＥｕｄｒａｇｉｔＲＳ１００挤出线材的内部有气泡ꎬ经打印机喷嘴挤出的细丝也有气泡ꎬ打印出的片剂外观粗糙ꎻＣＯＰＳ－６３０挤出线材的直径粗细不均ꎬ并且其间隔范围较大ꎻＫｏｌｌｉｃｏａｔＩＲ挤出线材的韧性较差ꎬ并且其与ＡＰＩ挤出的线材均匀性较差ꎮ而以ＥＣ为辅料挤出的线材较光滑㊁均匀性较好ꎮ经过对辅料挤出结果的综合评价ꎬ最终选择作为对乙酰氨基酚的载体基质为ＥＣꎬ其直径粗细较均匀ꎬ并且略小于打印机进料口直径的２.８５ｍｍꎮ３.３.２㊀工艺参数单因素考察㊀经筛选后挤出的线材较脆ꎬ打印有中断现象ꎬ无法打印出完整的片剂ꎬ考虑进一步加入增塑剂如柠檬酸三乙酯改变其流变学特性改善此现象ꎮ增塑剂种类及用量考察结果如表３所示ꎬ选用优选后的增塑剂ＴＥＣꎬ后进一步考察其用量对挤出温度及挤出线材的影响ꎮ结果表明加入增塑剂的处方挤出温度较未加入增塑剂处方高ꎬ增塑剂的用量为５％㊁１０％的处方在挤出温度为１７０ħ时能较好地挤出ꎻ增塑剂用量为１５％㊁２０％的处方在１６５ħ时就能顺利挤出ꎬ并且用量为２０％时的线材韧性较用量为５％㊁１０％㊁１５％的挤出效果好ꎻ而用量为２５％的处方制备出的线材较软ꎬ在打印机的进料口处流动性较差ꎬ导致打印不顺畅ꎬ故优先选用的ＴＥＣ的用量为处方量ＥＣ的２０％ꎮ表２㊀不同辅料㊁挤出温度所得含药/空白线材的外观表征材料含药/空白温度/ħ黏度光滑度韧性均匀度颜色ｋｏｌｌｉｄｏｎＶＡ６４空白１２０高光滑好差无色透明ＥＣ含药１４５中粗糙一般好淡黄微透明空白１４０中光滑差好微乳白色ｋｏｌｌｉｃｏａｔＩＲ含药１７５低较光滑好好褐黄色空白１４０低粗糙差差乳白色ＥｕｄｒａｇｉｔＲＳ１００含药１５０高光滑一般一般淡黄透明空白１６５高较粗糙一般一般黄色ＣＯＰＳ－６３０含药１２０高光滑差一般淡黄透明空白１２０高较粗糙好好乳白色㊀注:黏度分为低㊁中㊁高３个档次ꎻ光滑度分为粗糙㊁较光滑㊁光滑３个档次ꎻ均匀性及韧性分为差㊁一般㊁好３个档次ꎻ － 表示该温度下成液体或已经焦化ꎮ表３㊀加入不同种类增塑剂后线材质量表征种类挤出温度/ħ颜色韧性均匀性连续性直径/ｍｍＰＥＧ６０００１６０微黄差好差２.８４ＧＴＡ１６０微白中差好２.５０ＴＥＣ１６０黄好好好２.６０㊀㊀筛选试验中同样考察了致孔剂种类对最终药物释放度的影响ꎮ结果表明当ＨＰＭＣ作为致孔剂ꎬ增加溶出度的效果最好ꎬ其２４ｈ平均累积释药度９５％以上ꎬ效果优于ＮａＣｌ(６９.１１％)与ＭＣＣ(４３.０９％)ꎮ在加入致孔剂后ꎬ进一步对主药含量㊁比例等因素进行了筛选ꎬ结果表明主药含量为２０％㊁２５％的线材在打印过程中较流畅ꎬ并且片剂外观较好ꎻ主药含量为３０％的线材ꎬ易堵住打印机的喷嘴ꎬ无法打印片剂ꎮ故选择主药含量为２５％的线材ꎮ同时ꎬ塑化ＥＣ:ＨＰＭＣ的比例对片剂外观的影响较轻ꎬ对体外释放结果影响比较显著ꎮ３.３.３㊀工艺参数单因素评价㊀经筛选ꎬ处方在１３０ħ时无法顺利挤出ꎻ１３５ħ时挤出的线材韧性适中ꎬ挤出的线材均匀性均较好ꎬ直径为２.６０ｍｍꎻ１４０ħ时挤出的线材由于挤出时温度较高ꎬ可塑性较强ꎬ由于重力的作用ꎬ线材被拉长ꎬ其直径变细甚至断成两截ꎮ因此优先选用的挤出温度为１３５ħꎮ通过改变挤出转速发现挤出转速应设定在１０~６０ｒ ｍｉｎ－１之间ꎮ在此转速下ꎬ挤出线材的直径大于２ｍｍ(２.５８~２.６２ｍｍ)ꎬ小于进料口直径(２.８５ｍｍ)ꎬ能顺利地打印片剂ꎮ而当打印温度较高时ꎬ线材熔融堆积导致打印机喷嘴吐丝量过多ꎬ层间叠加不平整ꎻ打印温度较低时ꎬ由于线材熔融的时间延长ꎬ导致打印机在运行过程中吐丝不均匀ꎬ片剂成型性较差ꎮ３.３.４㊀正交试验结果㊀经表１确定正交设计试验的因素及水平ꎬ并经由表３确定正交设计评分标准ꎮ通过外观㊁体外２ｈ释放率及体外１２ｈ释放率评价处方得分ꎬ正交设计试验方案及结果见表４~５ꎮ由正交试验结果可知ꎬ塑化ＥＣ与ＨＰＭＣ的比例是影响药物体外释放的主要因素ꎬ打印温度主要影响片剂的外观ꎬ经正交试验优化后的塑化ＥＣ与ＨＰＭＣ的最佳比例为５０ʒ２５ꎬ最佳打印温度为１６０ħꎮ表４㊀正交设计评分标准表评分指标等级得分Ｑ２(５０分)３６％<Ｑ<４０％３０％<Ｑ<３６％２５２６~５０３.４㊀成片含量测定与体外释放结果考察㊀按前述方法检测对乙酰氨基酚片中的含量及其体外释放规律ꎮ含量测定结果显示使用ＦＤＭ技术制备的对乙酰氨基酚片的含量为９６.９２％ꎬＲＳＤ为０.１％ꎬ符合药典规定ꎮ体外释放结果表明所制备的对乙酰氨基酚片释放时间约为２４ｈꎬ较多数上市对乙酰氨基酚片剂而言可实现缓慢释放[１７]ꎬ其６ｈ释放率约５０％ꎬ且药物累积释放可达９５％以上ꎮ３.５㊀对乙酰氨基酚片释放前后扫描电镜结果考察㊀对乙酰氨基酚粉末及对乙酰氨基酚片扫描电镜结果如图２~３所示ꎮ图３描述了３Ｄ打印对乙酰体外释放前后外观及显微状态图ꎮ由图２(ａ)可知ꎬ对乙酰氨基酚片在释放前形状均匀ꎬ外观完整ꎬ表面结合紧密ꎬ成椭圆形片状ꎮ同时ꎬ其显微镜下电镜图可见片剂内部药物与辅料之间结合致密[见图２(ｂ)]ꎬ不存在明显空隙ꎮ由图２(ｃ)的片剂侧面显微镜下图可见片剂释放药物前ꎬＦＤＭ３Ｄ打印效果良好ꎬ层间紧密堆积ꎬ层层叠加且层间叠加平整ꎮ将对乙酰氨基酚片于适当溶剂中释放２４ｈ后ꎬ片剂总体外观较先前变化不大[见图２(ａ)]ꎬ其微观表面较释放前相比出现轻微溶蚀现象[见图２(ｅ)]ꎬ红色箭头处)ꎬ但表面结合仍然紧密ꎮ片剂层间叠加依然稳固ꎬ药片释放前后的总体骨架变化不大ꎬ但侧视显微图中可见层内出现轻微空隙[见图２(ｆ)]ꎬ红色箭头处)ꎬ考虑可能是释放过程中的水分渗入作用导致ꎮ由图２可推断ꎬ药物可能在水不溶性骨架材料乙基纤维素中以骨架溶蚀的方式缓慢释放ꎮ表５㊀正交设计试验方案及结果编号ＡＢ外观得分Ｑ２Ｑ１２累积释放率(％)得分累积释放率(％)得分最终得分１１１２０２４.９２２５５８.８０１０５５２１２９.５２４.７９２５６７.５８１０４４.５３１３５.５２８.９９２５５５.８３１０４０.５４２１１１３５.６７４５８０.６９３０８６５２２１３３５.４８４５７９.３８２０７８６２３７.５２４.３２２５５７.３４１０４２.５７３１２０３７.１５２５８５.０９３０７５８３２１３３７.３６２５８４.７０３０６８９３３１４.５３６.４９２５８１.６７３０６９.５Ｋ１１４０１８３.５Ｋ２２０６.５１９０.５Ｋ３２１２.５１５２.５ｋ１４６.６７６１.１７ｋ２６８.８３６３.５０ｋ３７０.８３５０.８３极差１０２５８.５因素主次Ａ>Ｂ最优方案Ａ２Ｂ１３.６㊀对乙酰氨基酚在制备过程晶型变化考察㊀对乙酰氨基酚在制备过程中的晶形变化考察结果如图㊀ａ.体外释放前片剂外观图ꎻｂ.体外释放前片剂表面图ꎻｃ.体外释放前片剂侧视图ꎻｄ.体外释放２４ｈ后外观图ꎻｅ.体外释放２４ｈ后片剂表面图ꎻｆ.体外释放２４ｈ后片剂侧视图图２㊀体外释放前后对乙酰氨基酚片剂外观㊁显微状态图３所示ꎮ由图３(ａ)可知ꎬ显微镜下对乙酰氨基酚粉末(左)及对乙酰氨基酚片剂中(右)均出现立方体型晶体状物质ꎬ由此推测对乙酰氨基酚粉末以结晶形式单独存在ꎬ并且在片剂中可能仍然以结晶形式分布于辅料中ꎬ且表现为立方体晶形状ꎮ进一步由ＤＳＣ图谱可推断[见图３(ｂ)]ꎬ纯对乙酰氨基酚原料药在未加热时晶型为ｆｏｒｍＩ(单斜型ꎬ熔融温度为１６８~１７２ħ)ꎮ对乙酰氨基酚原料药与辅料混合时ꎬ对乙酰氨基酚晶型部分转变为ｆｏｒｍⅡ(正交型)ꎬ范围变宽ꎬ推测部分晶型的转变与大分子辅料中羧基㊁羧酸的参与相关[１８]ꎮ而在经过ＦＤＭ３Ｄ打印的对乙酰氨基酚片剂中ꎬ经过对乙酰氨基酚原料药与辅料混合加热ꎬ对乙酰氨基酚晶体存在形式全部转变为ｆｏｒｍⅡ(正交型ꎬ熔融温度为１５４~１６０ħ)ꎮ该转变符合文献中温度升高时对乙酰氨基酚的晶型转换规律[１９]ꎮ４㊀讨论与结论ＦＤＭ技术在制剂生产的３Ｄ打印中应用最为广泛ꎬ目前已可用于各种片剂及缓㊁控释制剂的制备ꎮ本试验中ꎬ以对乙酰氨基酚为主药ꎬ以聚乙烯醇(ＰＶＡ)㊁聚乳酸(ＰＬＡ)㊁羟丙基纤维素(ＨＰＣ)㊁纤维素衍生物等热塑性聚合物为辅料ꎬ通过热熔挤出技术挤出长丝ꎬ并检验了打印过程的流畅性(进料是否顺畅)㊁黏弹性(挤出是否顺畅)与室温成型性等ꎮ热熔挤出步骤不仅影响着制剂的可打印性ꎬ也影响打印片剂的硬度㊁崩解㊁溶出等关键性能ꎮ通过筛选ꎬ确定了最优处方组成为ＡＰＡＰʒ塑化ＥＣʒＨＰＭＣ＝２５ʒ５０ʒ２５ꎬＴＥＣ用量为２０％ＥＣꎮ筛选出最优长丝辅料后ꎬ本试验进一步对挤出与打印参数(如挤出温度㊁挤出速度㊁打印温度等)进行筛选ꎬ以实现最佳的片剂机械性质及释药特性ꎮ通过考察ꎬ最终确定挤出转速为３０ｒ㊀ａ.对乙酰氨基酚制品显微状态图ꎬ左为对乙酰氨基酚粉末ꎬ右为对乙酰氨基酚片ꎻｂ.对乙酰氨基酚原料药㊁辅料㊁原辅料混合㊁及片剂粉末差示量热扫描图图３㊀对乙酰氨基酚制品显微状态及差示量热扫描图ｍｉｎ－１ꎬ挤出温度为１３５ħꎮ此外ꎬ打印温度主要影响片剂的表观及体外释放结果ꎬＦＤＭ技术的打印温度范围通常介于１５０~２３０ħ之间ꎮ通过试验发现ꎬ打印温度１６０~１７０ħ时ꎬ制备的片剂外观完整㊁层间叠加平整ꎬ对乙酰氨基酚在试验温度下稳定ꎬ含量测定合格ꎬ２４ｈ体外释放累积百分率９０％以上ꎬ预测药物以骨架溶蚀的方式缓慢释放ꎮ在药剂学领域ꎬ活性药物成分的生物利用度的提高是当前药物开发中面临的最大挑战之一ꎬ而影响生物利用度的最常见问题则是水溶性问题ꎮ以对乙酰氨基酚为例ꎬ其高结晶度凝聚可能会降低其溶解度ꎬ从而影响其生物利用率ꎮ基于此ꎬ使用更多的可溶性固体形式ꎬ如多晶或无定形系统ꎬ可以增加溶解度ꎬ提高生物利用度[２０－２１]ꎮ而ＦＤＭ３Ｄ打印技术即是最常见的实现多晶共存㊁无定型系统的形成的工艺之一ꎮ同时ꎬＦＤＭ３Ｄ打印常可通过固化熔体的致密性减慢药物的释放ꎬ从而相应地减缓药物在体内的代谢与排泄ꎮ这种熔融效应同样也可解决压片过程中乙基纤维素㊁羟丙基甲基纤维素等高分子辅料出现的可压性差㊁密度差异大㊁难以混匀等问题ꎮ在适宜的温度下(１６０ħ)及增塑剂柠檬酸三乙酯的参与下ꎬ高分子辅料被制备为机械强度更高的片剂ꎬ其硬度增加㊁脆碎度减小ꎬ层间结合更加紧密ꎬ成形性增加[７]ꎮＦＤＭ３Ｄ打印技术可实现对３Ｄ建模的最大化还原ꎮ本试验中ꎬ质量优良的载药细丝为３Ｄ建模的重现提供了基础ꎬ在此基础上对乙酰氨基酚缓释片剂的成功制备也为３Ｄ打印药品的个性化定制提供了可行性证明ꎮ通过简单改变３Ｄ模型的尺寸ꎬ即可影响最终成片的尺寸与剂量ꎬ为幼儿㊁老人等特殊人群实现定制服药[２２]ꎮ同时ꎬ若在设计过程中换用低密度辅料ꎬ改变载药细丝的密度ꎬ则可使得片剂在胃中漂浮ꎬ从而增加其胃滞留时间[２３]ꎮ然而ꎬ目前关于ＦＤＭ３Ｄ打印的相关设计仍然限于热塑材料的打印ꎮ如何进一步的优化ＦＤＭ３Ｄ技术过程的局限性ꎬ降低打印过程中材料的黏度ꎬ发挥更多辅料运用于药剂学领域的作用ꎬ仍需要进一步研究与改进ꎮ同时ꎬ由于过程的难以量产性ꎬ如何对３Ｄ打印技术进行监管㊁技术更新等一系列的问题仍值得探讨ꎮ如何更充分地利用３Ｄ打印技术的优势ꎬ发挥其个性化制剂研发特征ꎬ增强多学科融合ꎬ是未来仍需考虑与优化的方向ꎮ相信随着技术的不断成熟ꎬ３Ｄ打印技术在制剂行业的应用会更加广泛ꎮ参考文献:[１]㊀王森怡ꎬ李思佳ꎬ涂迎盈ꎬ等.３Ｄ打印技术在口服固体制剂中的应用与挑战[Ｊ].中国新药杂志ꎬ２０２０ꎬ２９(８):８８１－８８９.[２]ＭＡＲＴＡＦＳꎬＲＵＩＭＡＰꎬＳＥＲＧＩＯＳ.Ｈｏｔ－ｍｅｌｔｅｘｔｒｕｓｉｏｎ:ａｒｏａｄｍａｐｆｏｒｐｒｏｄｕｃｔｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ[Ｊ].ＡＡＰＳＰｈａｒｍ￣ＳｃｉＴｅｃｈꎬ２０２１ꎬ２２(５):１８４.[３]乔森ꎬ潘昊ꎬ崔梦锁ꎬ等.３Ｄ打印技术在药物制剂领域的研究及应用[Ｊ].药学进展ꎬ２０２０ꎬ４４(５):３３２－３４１. [４]ＷＡＳＴＩＳꎬＡＤＨＩＫＡＲＩＳ.Ｕｓｅｏｆｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓｆｏｒ３Ｄｐｒｉｎｔｉｎｇｂｙｆｕｓｅｄｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎｍｏｄｅｌｉｎｇｔｅｃｈｎｉｑｕｅ:ａｒｅｖｉｅｗ[Ｊ].ＦｒｏｎｔＣｈｅｍꎬ２０２０(８):３１５.[５]ＫＡＦＬＥＡꎬＬＵＩＳＥꎬＳＩＬＷＡＬＲꎬｅｔａｌ.３Ｄ/４Ｄｐｒｉｎｔｉｎｇｏｆｐｏｌｙｍｅｒｓ:ｆｕｓｅｄｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎｍｏｄｅｌｌｉｎｇ(ＦＤＭ)ꎬｓｅｌｅｃｔｉｖｅｌａｓｅｒｓｉｎｔｅｒｉｎｇ(ＳＬＳ)ꎬａｎｄｓｔｅｒｅｏｌｉｔｈｏｇｒａｐｈｙ(ＳＬＡ)[Ｊ].Ｐｏｌｙｍｅｒｓ(Ｂａｓｅｌ)ꎬ２０２１ꎬ１３(１８):３１０１.[６]ＢＡＲＤＯＴＭꎬＳＣＨＵＬＺＭＤ.Ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅｐｏｌｙ(Ｌａｃｔｉｃａｃｉｄ)ｎａｎｏｃｏｍｐｏｓｉｔｅｓｆｏｒｆｕｓｅｄｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎｍｏｄｅｌｉｎｇ３Ｄｐｒｉｎｔｉｎｇ[Ｊ].Ｎａｎｏｍａｔｅｒｉａｌｓ(Ｂａｓｅｌ)ꎬ２０２０ꎬ１０(１２):２５６７. [７]ＴＡＮＤＫꎬＭＡＮＩＲＵＺＺＡＭＡＮＭꎬＮＯＫＨＯＤＣＨＩＡ.Ａｄ￣ｖａｎｃｅｄｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓｏｆｈｏｔ－ｍｅｌｔｅｘｔｒｕｓｉｏｎｃｏｕｐｌｅｄｗｉｔｈｆｕｓｅｄｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎｍｏｄｅｌｌｉｎｇ(ＦＤＭ)３Ｄｐｒｉｎｔｉｎｇｆｏｒｐｅｒｓｏｎａｌｉｓｅｄｄｒｕｇｄｅｌｉｖｅｒｙ[Ｊ].Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓꎬ２０１８ꎬ１０(４):２０３.[８]ＤＥＳＨＫＡＲＳꎬＲＡＴＨＩＭꎬＺＡＭＢＡＤＳꎬｅｔａｌ.Ｈｏｔｍｅｌｔｅｘｔｒｕｓｉｏｎａｎｄｉｔｓａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｉｎ３Ｄｐｒｉｎｔｉｎｇｏｆｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ[Ｊ].ＣｕｒｒＤｒｕｇＤｅｌｉｖꎬ２０２１ꎬ１８(４):３８７－４０７. [９]阚淑月ꎬ黄祥.对乙酰氨基酚的临床应用及中毒救治方法[Ｊ].医药导报ꎬ２００５ꎬ２４(２):１６４－１６６.[１０]徐小薇.对乙酰氨基酚及复方制剂[Ｊ].中国药房ꎬ２００１ꎬ１２(２):５９－６０.[１１]ＲＵＩＺＦꎬＶＡＬＬＥＴＴꎬＤＵＦＡＹＷＯＪＣＩＣＫＩＡꎬｅｔａｌ.Ｄｏｓａｇｅｆｏｒｍｓｕｉｔａｂｉｌｉｔｙｉｎｖｕｌｎｅｒａｂｌｅｐｏｐｕｌａｔｉｏｎｓ:Ａｆｏｃｕｓｏｎｐａｒａｃｅｔａｍｏｌａｃｃｅｐｔａｂｉｌｉｔｙｆｒｏｍｉｎｆａｎｔｓｔｏｃｅｎｔｅｎａｒｉａｎｓ[Ｊ].ＰＬｏＳＯｎｅꎬ２０１９ꎬ１４(８):ｅ０２２１２６１.[１２]严荧燕ꎬ毛佩芝ꎬ陈漪ꎬ等.儿童医院门急诊布洛芬和对乙酰氨基酚交替使用分析[Ｊ].中国药学:英文版ꎬ２０２２ꎬ３１(５):５.[１３]ＭＵＮＤＭＥꎬＱＵＡＲＣＯＯＤꎬＧＹＯＣꎬｅｔａｌ.Ｐａｒａｃｅｔａｍｏｌａｓａｔｏｘｉｃｓｕｂｓｔａｎｃｅｆｏｒｃｈｉｌｄｒｅｎ:ａｓｐｅｃｔｓｏｆｌｅｇｉｓｌａｔｉｏｎｉｎｓｅ￣ｌｅｃｔｅｄｃｏｕｎｔｒｉｅｓ[Ｊ].ＪＯｃｃｕｐＭｅｄＴｏｘｉｃｏｌꎬ２０１５(１０):４３. [１４]刘伯石ꎬ王增明ꎬ高静ꎬ等.３Ｄ打印技术应用于对乙酰氨基酚片的制备[Ｊ].国际药学研究杂志ꎬ２０２０ꎬ４７(２):１４３－１４９.[１５]张关璇子ꎬ刘伯石.挤出法３Ｄ打印对乙酰氨基酚片的可行性研究[Ｊ].药学研究ꎬ２０２０ꎬ３９(２):９６－１００. [１６]吴朝花ꎬ姜丰ꎬ苏菊ꎬ等.氧化苦参碱微球体外累积释放百分率的影响因素[Ｊ].贵州医科大学学报ꎬ２０１７ꎬ４２(６):６７４－６７８.[１７]翁德会ꎬ蔡汶.对乙酰氨基酚制剂释放(溶出)曲线的研究[Ｊ].广州化工ꎬ２０１６ꎬ４４(９):３.[１８]ＹＥＨＫＬꎬＬＥＥＨＬꎬＬＥＥＴ.ＣｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎｏｆＦｏｒｍＩＩｐａｒａｃｅｔａｍｏｌｗｉｔｈｔｈｅａｓｓｉｓｔａｎｃｅｏｆｃａｒｂｏｘｙｌｉｃａｃｉｄｓｔｏｗａｒｄｂａｔｃｈａｎｄｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓｐｒｏｃｅｓｓｅｓ[Ｊ].Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓꎬ２０２２ꎬ１４(５):１０９９.[１９]ＭＡＲＴＩＮＯＰＤꎬＣＯＮＦＬＡＮＴＰꎬＤＲＡＣＨＥＭꎬｅｔａｌ.ＰｒｅｐａｒａｔｉｏｎａｎｄｐｈｙｓｉｃａｌｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎｏｆｆｏｒｍｓＩＩａｎｄＩＩＩｏｆｐａｒａｃｅｔａｍｏｌ[Ｊ].ＪＴｈｅｒｍＡｎａｌＣａｌｏｒｉｍꎬ１９９７(４８):４４７－４５８.[２０]ＢＨＡＴＴＵꎬＪＯＲＶＥＫＡＲＳＢꎬＳＵＲＹＡＮＡＲＡＹＡＮＡＭＵꎬｅｔａｌ.Ｅｘｔｒｕｓｉｏｎ３Ｄｐｒｉｎｔｉｎｇｏｆｍｉｎｉｃａｐｌｅｔｓｆｏｒｅｖａｌｕａｔｉｎｇｉｎｖｉｔｒｏ＆ｉｎｖｉｖｏｐｒａｚｉｑｕａｎｔｅｌｄｅｌｉｖｅｒｙｃａｐａｂｉｌｉｔｙ[Ｊ].ＩｎｔＪＰｈａｒｍꎬ２０２３(６３０):１２２４４５.[２１]ＪＥＮＮＯＴＴＥＯꎬＫＯＣＨＮꎬＬＥＣＨＡＮＴＥＵＲＡꎬｅｔａｌ.Ｔｈｒｅｅ－ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌｐｒｉｎｔｉｎｇｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙａｓａｐｒｏｍｉｓｉｎｇｔｏｏｌｉｎｂｉｏ￣ａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔｏｆｐｏｏｒｌｙｗａｔｅｒ－ｓｏｌｕｂｌｅｍｏｌｅｃｕｌｅｓ:ａｒｅｖｉｅｗ[Ｊ].ＩｎｔＪＰｈａｒｍꎬ２０２０(５８０):１１９２００. [２２]ＫＯＴＴＡＳꎬＮＡＩＲＡꎬＡＬＳＡＢＥＥＬＡＨＮ.３Ｄｐｒｉｎｔｉｎｇｔｅｃｈ￣ｎｏｌｏｇｙｉｎｄｒｕｇｄｅｌｉｖｅｒｙ:ｒｅｃｅｎｔｐｒｏｇｒｅｓｓａｎｄａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ[Ｊ].ＣｕｒｒＰｈａｒｍＤｅｓꎬ２０１８ꎬ２４(４２):５０３９－５０４８.[２３]ＲＡＪＯＲＡＡꎬＮＡＧＰＡＬＫ.Ａｃｒｉｔｉｃａｌｒｅｖｉｅｗｏｎｆｌｏａｔｉｎｇｔａｂ￣ｌｅｔｓａｓａｔｏｏｌｆｏｒａｃｈｉｅｖｉｎｇｂｅｔｔｅｒｇａｓｔｒｉｃｒｅｔｅｎｔｉｏｎ[Ｊ].ＣｒｉｔＲｅｖＴｈｅｒＤｒｕｇＣａｒｒｉｅｒＳｙｓｔꎬ２０２２ꎬ３９(１):６５－１０３.(收稿日期:２０２３－１０－１０)。
第九章 参考文献(建议逐一阅读,不要错过)
【参考文献】1. 谢沐风. 仿制药研发中有关物质研究思路之我见. 中国医药工业杂志, 2013, 44(11),1174-1183.2. 2015年度药品标准提高工作会议暨《中国药典》2015年版发行工作会议提出——深入开展药品标准研究全面提升药品质量标准。
其中阐述：五年来，在各级药品检验机构、科研院所和相关生产企业的共同努力下，药品标准提高工作取得显著成效，我国药品标准体系不断完善，药品标准水平和检验水平不断提高，药品质量标准大幅提升，药品的安全有效得到进一步保障。
如，……；在化学药方面加强了对药品中杂质、有机溶剂残留以及抑菌剂的控制等。
中国医药报2015年7月7日网址链接：/site1/zgyyb/html/2015-07/07/content_63889.htm?div=-1.3. 《ICH Harmonised Tripartite Guideline》The Common Technical Document ForThe Registration Of Pharmaceuticals For Human Use Efficacy – M4e(R1) Clinical Overview And Clinical Summary Of Module 2 Module 5 : Clinical StudyReports(Current Step 4 Version Dated 12 September 2002) 网址：/products/ctd.html. M4E(R1): Efficacy 第20页.4. 国家卫生计生委12月例行新闻发布会文字实录中华人民共和国国家卫生和计划生育委员会2013年12月10日开展合理用药主题宣传教育活动十分重要、十分紧迫。
药品是一把双刃剑，药物用得合理，可以防治疾病；反之，不但不能治病，还会影响身体健康。
轻则可能增加病人痛苦、提高医疗费用，重则可能使病人致残甚至死亡。
2012年漳州市医院招聘考试进入面试名单
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漳州市医院2012年招聘工作人员 漳州市医院2012年招聘工作人员 2012 笔试成绩及面试名单
医疗 医疗 医疗 医疗 医疗 医疗 医疗 医疗 医疗 医疗 医疗 麻醉科医生 麻醉科医生 麻醉科医生 麻醉科医生 麻醉科医生 麻醉科医生 麻醉科医生 麻醉科医生 麻醉科医生 麻醉科医生 麻醉科医生 麻醉科医生 病理科医生 病理科医生 病理科医生 病理科医生 病理科医生 病理科医生 病理科医生 科教科 科教科 科教科 科教科 科教科 科教科 科教科 科教科 科教科 01 01 01 01 01 01 01 01 01 01 01 04 04 04 04 04 04 04 04 04 04 04 04 05 05 05 05 05 05 05 06 06 06 06 06 06 06 06 06 B01015 B01053 B01076 B01085 B01024 B01061 B01041 B01082 B01086 B01013 B01018 B04004 B04012 B04005 B04003 B04002 B04007 B04006 B04008 B04001 B04009 B04011 B04010 B05003 B05001 B05005 B05002 B05006 B05004 B05007 B06007 B06013 B06009 B06005 B06010 B06004 B06003 B06002 B06006 林少平 姚淑芸 李海丽 许晓贞 蔡惠娜 林碧蓉 王琳英 陈小强 黄水英 吴小霞 张剑平 赵秋燕 刘彩丽 陈小云 郑菲菲 曾青青 林玉梅 苏云华 刘哲明 胡职金 卢晓芹 刘丽华 吴宝红 吴美花 吴永和 陈玮姗 郭舒静 陈丽玉 黄幼玉 陈小平 吴跃腾 陈炜 侯艺瑜 韩予曼 兰元玉 何淼 梁志敏 王雪琳 汤明坤 57.00 57.00 57.00 57.00 56.00 53.00 52.00 49.00 49.00 缺考 缺考 73.00 71.00 69.00 67.00 58.00 57.00 56.00 56.00 53.00 53.00 53.00 45.00 70.00 68.00 64.00 63.00 62.00 61.00 57.00 68.00 68.00 67.00 66.00 66.00 65.00 64.00 63.00 61.00 1 2 3 4 5 6 7 7 9 9 9 12 1 2 3 4 5 6 7 1 1 3 4 4 6 7 8 9 进入面试 进入面试 进入面试 进入面试 进入面试 进入面试 进入面试 进入面试 进入面试 进入面试 进入面试 进入面试 进入面试 进入面试 进入面试 进入面试 进入面试 进入面试 进入面试 进入面试 进入面试 进入面试 进入面试 76 76 76 76 81 82 83 84 84
安徽省食品药品监督管理局2014年度全省药学专业高级专业技术资格评审通过人员公示-
安徽省食品药品监督管理局2014年度全省药学专业高级专业技术资格评审通过人员公示正文：---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- 2014年度全省药学专业高级专业技术资格评审通过人员公示2014年度全省药学专业高级专业技术资格评审工作，经资格审查、专业理论考试、破格答辩和评委会专家评审，现已结束。
根据有关规定，现将评审会通过人员予以公示（排名不分先后），公示时间为2014年11月26日至12月2日。
在公示期内如对通过人员持有异议，请以书面形式向省食品药品监督管理局人事处或监察室反映。
人事处电话：*************；监察室电话：*************。
通讯地址：合肥市马鞍山路509号省政务大厦B区1301室或1308室；邮编：230051安徽省食品药品监督管理局2014年11月26日2014年度全省药学专业高级专业技术资格评审会通过人员名单主任（中）药师王华滁州市食品药品检验中心主任药师王儒强蚌埠市第三人民医院主任药师刘玉春阜阳市食品药品检验所主任药师吴静芜湖市食品药品检验所主任药师何广卫合肥医工医药有限公司主任药师徐成恒铜陵市第四人民医院主任药师王玉宝蚌埠市第一人民医院主任中药师王荭晖黄山市食品药品检验研究所主任中药师许永六安市中医院武为宝六安市食品药品检验中心主任中药师副主任（中）药师王敏宣城市人民医院副主任药师朱月辉铜陵市食品药品检验中心副主任药师孙凯马鞍山市中心医院副主任药师许佼宿州市食品药品检验所副主任药师李秀明滁州市食品药品检验中心副主任药师何少生庐江县人民医院副主任药师汪正宇宿州市食品药品检验所副主任药师张春马鞍山市中心医院张士洋蚌埠市第三人民医院副主任药师张开国铜陵市立医院副主任药师张树强蚌埠市食品药品检验所副主任药师张新芹六安市食品药品检验中心副主任药师陆春燕安徽安科生物工程（集团）股份有限公司副主任药师陈飞利辛县人民医院副主任药师陈良跃安庆市第一人民医院副主任药师罗京京省食品药品审评认证中心副主任药师周静波蚌埠市第二人民医院副主任药师郎俊铜陵市妇幼保健院黄世福省食品药品审评认证中心副主任药师葛立松金寨县人民医院副主任药师葛维超阜阳市疾病预防控制中心副主任药师储昭兴合肥医工医药有限公司副主任药师丁明聪蚌埠市中医医院副主任中药师石磊金寨县中医院副主任中药师刘忠桃池州市贵池区池阳街道社区卫生服务中心副主任中药师郝自新安庆市食品药品检验所副主任中药师徐永青庐江县市场监管稽查大队副主任中药师鲁宏明和县人民医院戴斌铜陵市立医院副主任中药师——结束——。
国家级继续医学教育项目----
广东省药学会
致辞
9:00-9:40
吴永佩教授
中国医院协会药事管理专业委员会
我国静脉药物配置中心建设与发展
9:40-10:20
郭朱明教授
中山大学肿瘤防治中心
头颈部肿瘤的规范化诊治
10:20-10:40
茶歇
10:40-11:20
黄欣教授
中山大学肿瘤防治中心
妇科恶性肿瘤的规范化诊治
11:20-12:00
医学专业PPT的制作与优化16:20-17:00潘博士中山大学肿瘤防治中心
抗肿瘤分子靶向药物的经济学评价
2014年10月26日学员撤离
X
唐洪梅主任中药师
广州中医药大学附属第一医院
医院药学科研课题的立项与研究
14:00-14:40
李苏教授
中山大学肿瘤防治中心
抗肿瘤药物的药代动力学研究
14:40-15:20
夏忠军主任医师
中山大学肿瘤防治中心
血液系统恶性肿瘤的规范化诊治
15:20-15:40
茶歇
15:40-16:20
刘需博士
中山大学肿瘤防治中心
附件2：2014年国家级继续医学教育项目----
“恶性肿瘤化疗新进展与临床药学实践学习班”课程安排
2014年10月24日学员全天报到
2014年10月25日课程安排
学员签到：7:30-8:30，1号楼23层国际会议厅
时间
讲者
讲者单位
内容
8:30-8:45
颜青教授
中国医院协会药事管理专业委员会
致辞
8:45-9:00
急性胰腺炎的病例分析
11.47↑
17.12↑
19.62↑
13.58↑
-
ALT（U/L）
0-41.0
170.9↑
124.6↑
59.3↑
35.6
30.7
20.3
保肝
AST（U/L）
0-42.0
296.6↑
77.1↑
36.6
21.0
23.1
19.3
GLU(mmol/L)
3.90-6.10
10.43↑
7.48↑
*
患者表现： 急性发作，全腹痛，放射至背部，呕吐后腹痛无缓解。 辅助检查（入院当日）： 血淀粉酶：4121U/L>正常值（32.0-641.0U/L）3倍。 腹部CT ：腹腔内渗出性改变(急性胰腺炎表现)、 胆囊多发结石。 ----------------急性胰腺炎
*
补液过多 加重液体潴留 、心肺超负荷致ARDS、急性心功能衰竭
补液过少 休克、微循环障碍、急性肾功能衰竭
目的：蛋白酶激活引起化学性炎症、恶心呕吐、可导致血容量不足，而缓激肽增多又会导致血管扩张、通透性增加，常出现低血压休克。早期液体复苏，纠正机体内环境紊乱，有助于脏器功能的维护。
？
个体化： 边治疗， 边观察； 需要什么， 补什么； 需要多少， 补多少
胰腺的生理作用
内分泌功能 胰岛A细胞----胰高血糖素 胰岛B细胞----胰岛素 外分泌功能 腺泡细胞-消化酶：淀粉酶、脂肪酶、蛋白水解酶
*
酶原无活性，胰管排入十二指肠
×
胰腺自身消化
急性胰腺炎（Acute Pancreatitis，AP）： 多种病因（主要是胆道疾病和酗酒）引起胰酶在胰腺内激活，继以胰腺组织自身消化、水肿、出血甚至坏死的炎症反应，伴或不伴有其它器官功能的改变。
某医院2019年亚胺培南西司他丁钠用药情况分析
某医院2019年亚胺培南西司他丁钠用药情况分析刘兰平1,陈媛S蓝绍恒S张炳旭"1.中国人民解放军联勤保障部队第九OO医院莆田医疗区，福建莆田351100；2.莆田学院药学与医学技术学院，福建莆田351100)［摘要］目的：了解并评价亚胺培南西司他丁在我院住院患者中临床应用合理性，为临床合理用药提供参考。
方法：采用回顾性研究方法，对我院2019年1-12月使用该药的140例出院病例信息进行整理，收集患者基本信息及该药应用情况，并根据特殊使用级抗菌药物的相关文件评价药物的合理性。
结果：140例出院病例中，亚胺培南西司他丁不合理使用率为30.71%。
28例无适应证用药，15例用法用量不适宜，28例给药前未进行病原学检测，2例未进行评估和动态监测，132例无会诊记录。
结论：我院特殊使用级抗菌药物管理存在一定缺陷。
针对存在的问题，临床药师应加强合理用药宣传并及时与医师进行沟通，以确保抗菌药物的规范使用。
［关键词］亚胺培南西司他丁；碳青霉烯类；抗菌药物；合理用药［中图分类号］R969.3;R978.1［文献标识码］A［文章编号］1672-8157(2020)02-0112-04Analysis on the use of imipenem and cilastatin sodium in a hospital in2019LIU Lan-ping1,CHEN Yuan2,LAN Shao-heng2,ZHANG Bing-xup.Putian Medical District,No.900Hospital of the PLA Joint Logistic Support Force,Putian351100,China;2.School of P harmacy and Medical Technology,Putian University,Putian351100,China)[ABSTRACT]Objective：To evaluate the application of imipenem and cilastatin sodium in inpatients of our hospital in order to provide references for safety drug use.Methods:A retrospective study was carried out on140discharged patients who used imipenem and cilastatin sodium in our hospital from January to December in2019.The basic information of the patients and the application information of the drugs were collected.And the rationality of the application of imipenem and cilastatin sodium was evaluated according to the relevant documents of the special-use antibacterial drugs.Results：There were unreasonable use of imipenem and cilastatin sodium in some cases among140inpatients,which was accounted for30.71%including28cases with no indications,15cases with unsuitable usage and dose,28cases without pathogen test before administration,2cases without evaluation and dynamic monitoring,and132cases without consultation records.Conclusion:There were some defects in the management of the special-use antibiotics in our hospital.Based on the existing problems,clinical pharmacists should strengthen the propaganda of rational use of antibiotics and communication with doctors in time in order to ensure the standardized use of antibiotics.[KEY WORDS]Imipenem and cilastatin;Carbapenems;Antibacterial drugs;Rational drug use［12］中华医学会血液学分会白血病淋巴瘤学组•原发性骨髓纤维化诊断与治疗中国专家共识(2015年版)［J］.中华血液学杂志, 2015,36(9):721-725.［13］王宏羽，张湘茹，孙燕.多中心随机对照评价重组人红细胞生成素注射液2种给药方法治疗肿瘤化疗相关贫血的临床研究［J］.中国肿瘤临床与康复，2009,16(3):222-226.［14］刘子祺，王伟兰.重组人红细胞生成素在化疗相关性贫血患者的应用分析［J］.中国药物应用与监测，2017,14(3)：139-142.［15］周烁，罗振中，徐国海，等.重组人促红细胞生成素用于围术期纠正贫血的研究韭展［耳临床麻醉学杂志，2016,32(7):709-712.［通信作者］张炳旭，男，主管药师，研究方向：临床药学。