硝酸酯类药物
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硝酸酯类药物
的硝酸酯药物，但仍需与-阻滞剂和ACEI等合用（II-B）
- 24小时或48小时后，对无缺血复发或持续缺血及心衰的病人，
于 使用硝酸酯仍可能获益，只是也许获益幅度较小, 在目前实践中难
确定（II-b）
- SBP<90mmHg、右室梗死者不宜使用硝酸酯 (III-C)
2020/8/11
AHA/ACC Guidelines
-
进行性缺血：舌下含服
NTG:
5min 0.4mg
然后评估静脉用药的必要性
5min 0.4mg
0.4mg
- 对进行性缺血、高血压和肺充血的病人予以NTG静脉治疗 起始剂量：5-10g/min(非吸附性输液器)； 25g/min(聚乙烯输液器) 递增剂量：5-20g /min（每3-5min递增一次）
2020/8/11
AHA/ACC Guidelines
AHA/ACC的ACS 治疗指南
急性期的抗缺血和抗心绞痛治疗
硝酸酯药物在住院治疗中的推荐：
- 最初48小时内，对持续缺血、高血压和心衰的病人予以静脉治疗，
但应同时合用降低病死率的药物-阻滞剂和ACEI等（I-B）
部 - 48小时后，对复发缺血、持续心衰的病人仍应予以静脉、口服或局
2020/8/11
2020/8/11
2020/8/11
2020/8/11
硝酸酯的有益临床作用
舒张冠脉血管,降低心脏的前、后负荷
促进血流向易于缺血的心内膜下分布，改善缺血区血供
改善中心动脉的顺应性
改善LV 重塑
抑制血小板聚集
抑制白细胞黏附于血管内皮 降低血管内皮细胞的氧化张力
抗动脉粥样硬化作用
2020/8/11
AHA/ACC Guidelines
硝酸脂类药物的作用、注意事项、不良反应. 共38页
2019/7/23
3
硝酸酯类药物简史
1）1768年，英国皇家医学院William Heberder医师首次 描述了心绞痛症状；
2）1847年，化学合成硝酸甘油； 3）1867年，首次使用亚硝酸异戊酯吸入治疗心绞痛； 4）1879年，William Murrell医师首次使用硝酸甘油治疗心
绞痛；（Lancet杂志） 5）1950年，增加了用于预防心绞痛发作的适应症； 6）1970年后，开始用于新适应症：心力衰竭、心肌梗死。
静脉注射。 5）小剂量、间断给药，连续维持用药易发生耐药（6-8h间期/d）; 6）长期用药者不可骤停药，应缓慢停用，或停用静脉前口服片剂。
2019/7/23
9
常用药物特点—硝酸异山梨酯（消心痛）
1）口服吸收完全，肝脏首过效应明显，生物利用度约为 20%-25%；舌下含服生物利用度约60%。
2）平片口服15-40min起效，作用持续2-6小时； 缓释片约60min起效，作用可持续12h； 舌下含服，2-5min起效，15min达最大效应，持续1-2h。
10-20mg, 2次/日 60-120mg, 1次/日 或50-100 mg, 1次/日
起效时间(min) 作用持续时间
2-3 2-3 30-60
20-30 min 20-30 min 8-12h
2-5 15-40 60-90
1-2h 4-6 h 10-14 h
30-60 60-90 同上
3-6 h
9）2019年，在德国柏林举行“硝酸酯120年”纪念大会。
2019/7/23
5
硝酸酯类药物作用的病理生理
1）扩张静脉血管，减少回心血量，降低心脏前负荷和室壁张力： 扩张外周小动脉，使动脉血压和心脏后负荷下降：
硝酸脂类药物的作用、注意事项、不良反应.
2018/10/9 3
硝酸酯类药物简史
1）1768年，英国皇家医学院William Heberder医师首次 描述了心绞痛症状； 2）1847年，化学合成硝酸甘油； 3）1867年，首次使用亚硝酸异戊酯吸入治疗心绞痛； 4）1879年，William Murrell医师首次使用硝酸甘油治疗心 绞痛；（Lancet杂志） 5）1950年，增加了用于预防心绞痛发作的适应症； 6）1970年后，开始用于新适应症：心力衰竭、心肌梗死。
--无症状心肌缺血
1）无症状心肌缺血临床常见。研究表明，接近80%-100%的 2） 联合应用-受体阻滞剂、硝酸酯和/或钙通道阻滞剂等进
心力衰竭
--急性心力衰竭； 心肌梗死、不稳定性心绞痛患者存在无症状性心肌缺血。 --慢性心力衰竭
高血压危象和围手术期高血压
行长期抗缺血治疗。
2018/10/9 17
1）易吸收，生物利用度高（80%）；肝脏首过效应严重（<10%）； 2）起效快（ 2-3min起效，5min达最大效应，持续20-30min）； 3）性质不稳定，需要避光保存；易吸附于聚氯乙烯输液器。 4）静滴起效快，代谢快，易于控制和调整，避免首过效应，不可直接 静脉注射。
5）小剂量、间断给药，连续维持用药易发生耐药（6-8h间期/d）;
2018/10/9 4
硝酸酯类药物简史
7）1980年，阐述酸酯类药理作用：
-- 抑制血小板聚集，改善血液粘度； -- 使缺血性损伤的心肌代谢恢复正常； -- 抑制平滑肌细胞增生。 8）1987年发现硝酸酯类细胞水平的药理作用：
-- 硝酸酯是内皮依赖性血管舒张因子（EDRF）前体药物；
-- 硝酸酯所产生的一氧化氮（NO）能代替EDRF。
硝酸酯类药物简史
1）1768年，英国皇家医学院William Heberder医师首次 描述了心绞痛症状； 2）1847年，化学合成硝酸甘油； 3）1867年，首次使用亚硝酸异戊酯吸入治疗心绞痛； 4）1879年，William Murrell医师首次使用硝酸甘油治疗心 绞痛；（Lancet杂志） 5）1950年，增加了用于预防心绞痛发作的适应症； 6）1970年后，开始用于新适应症：心力衰竭、心肌梗死。
--无症状心肌缺血
1）无症状心肌缺血临床常见。研究表明，接近80%-100%的 2） 联合应用-受体阻滞剂、硝酸酯和/或钙通道阻滞剂等进
心力衰竭
--急性心力衰竭； 心肌梗死、不稳定性心绞痛患者存在无症状性心肌缺血。 --慢性心力衰竭
高血压危象和围手术期高血压
行长期抗缺血治疗。
2018/10/9 17
1）易吸收，生物利用度高（80%）；肝脏首过效应严重（<10%）； 2）起效快（ 2-3min起效，5min达最大效应，持续20-30min）； 3）性质不稳定，需要避光保存；易吸附于聚氯乙烯输液器。 4）静滴起效快，代谢快，易于控制和调整，避免首过效应，不可直接 静脉注射。
5）小剂量、间断给药，连续维持用药易发生耐药（6-8h间期/d）;
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硝酸酯类药物简史
7）1980年，阐述酸酯类药理作用：
-- 抑制血小板聚集，改善血液粘度； -- 使缺血性损伤的心肌代谢恢复正常； -- 抑制平滑肌细胞增生。 8）1987年发现硝酸酯类细胞水平的药理作用：
-- 硝酸酯是内皮依赖性血管舒张因子（EDRF）前体药物；
-- 硝酸酯所产生的一氧化氮（NO）能代替EDRF。
硝酸酯类物专家共识-PPT课件
硝酸酯类药物是非内皮依赖性的血管扩张剂
硝酸酯的作用机制: 外源性的NO供体
有机硝酸盐 R-O-NO2
血管平滑肌细胞 谷胱甘肽转移酶的催化
NO
与巯基-SH结合
亚硝基硫醇 R-S-N=O
（外源性）
抑制 Ca2+ 内流 减少细胞内 Ca2+释放 增加细胞内 Ca2+排出
内皮细胞 L-精氨酸
NO （内源性）
硝酸酯类药物专家共识
成都市第五人民医院 内三科
1879年：伦敦的 William Murrell第一个 用NTG在临床治疗心 绞痛
至今， 硝酸酯应用于临床 已有
• 在临床上我们是否能正确使用硝酸 酯类药物？
• 真正达到得心应手呢？
在第二十一届长城国际心脏病 学会议上，发布了《硝酸酯在心血 管疾病规范化应用专家共识》
常用剂量 (mg)
0.3-0.6
起效时间 (min) 2-3
舌下含服ISDN 2.5-10.0
3-5
口服ISDN
10 - 60 bid, tid 15-40
口服ISDN-SR 80 -120 qd
60-90
口服ISMN
20 bid
30-60
口服ISMN-SR 60 -120 qd 60-90
药效维持时间 生物利用度
NO受体
GTP
鸟苷酸 环化酶
cGMP↑
血管平滑肌细胞内Ca2+↓
硝酸酯的临床作用
舒张冠脉血管,降低心脏的前、后负荷
促进血流向易于缺血的心内膜下分布，改善缺血区血供
改善中心动脉的顺应性
改善LV 重塑
抑制血小板聚集
抑制白细胞黏附于血管内皮 降低血管内皮细胞的氧化张力
硝酸酯的作用机制: 外源性的NO供体
有机硝酸盐 R-O-NO2
血管平滑肌细胞 谷胱甘肽转移酶的催化
NO
与巯基-SH结合
亚硝基硫醇 R-S-N=O
（外源性）
抑制 Ca2+ 内流 减少细胞内 Ca2+释放 增加细胞内 Ca2+排出
内皮细胞 L-精氨酸
NO （内源性）
硝酸酯类药物专家共识
成都市第五人民医院 内三科
1879年：伦敦的 William Murrell第一个 用NTG在临床治疗心 绞痛
至今， 硝酸酯应用于临床 已有
• 在临床上我们是否能正确使用硝酸 酯类药物？
• 真正达到得心应手呢？
在第二十一届长城国际心脏病 学会议上，发布了《硝酸酯在心血 管疾病规范化应用专家共识》
常用剂量 (mg)
0.3-0.6
起效时间 (min) 2-3
舌下含服ISDN 2.5-10.0
3-5
口服ISDN
10 - 60 bid, tid 15-40
口服ISDN-SR 80 -120 qd
60-90
口服ISMN
20 bid
30-60
口服ISMN-SR 60 -120 qd 60-90
药效维持时间 生物利用度
NO受体
GTP
鸟苷酸 环化酶
cGMP↑
血管平滑肌细胞内Ca2+↓
硝酸酯的临床作用
舒张冠脉血管,降低心脏的前、后负荷
促进血流向易于缺血的心内膜下分布，改善缺血区血供
改善中心动脉的顺应性
改善LV 重塑
抑制血小板聚集
抑制白细胞黏附于血管内皮 降低血管内皮细胞的氧化张力
硝酸酯类药物的应用
β-受体阻滞剂与硝酸酯类联合抗缺血治疗 受体阻滞剂与硝酸酯类联合抗缺血治疗
β-受体阻滞剂 受体阻滞剂的副作用： - 显著减慢心率后，可能增加LV容量 舒张末期压力和室壁张力 - 心肌需氧量增加 硝酸酯类可以中和
两者相互取长补短， 两者相互取长补短，相得益彰
β-受体阻滞剂与硝酸酯类联合抗缺血治疗 受体阻滞剂与硝酸酯类联合抗缺血治疗
硝酸酯类的作用： - 血管扩张效应：心脏前、后负荷和LV舒张末期容积 下降，心肌氧耗量下降 - 扩张冠脉，改善侧枝循环 硝酸酯类的副作用 - 增加交感紧张度 - 引起反射性心动过
β-受体阻滞剂可以抵消
硝酸酯类的耐药性
硝酸酯类临床应用中的常见问题
-头 痛 -耐药性 -禁忌症
硝酸盐的头痛问题
发生率20-30%，头痛是硝酸盐起作用的一个标志 为避免头痛而改变单硝酸异山梨酯治疗方案，很可能同 时放弃了硝酸盐的抗心绞痛效益 阿斯匹林缓解单硝酸异山梨酯引起的头痛，而又不损害 后者的抗心绞痛作用 头痛:剂量正相关，短时性(1周左右)。因此，单硝酸异山 梨酯治疗可从小剂量开始，几天后调高至目标剂量 头痛消失并不意味着抗心绞痛作用丧失（NEJM 98, 338:520）
AHA/ACC Guidelines
AHA/ACC的ACS 治疗指南 的
急性期硝酸酯药物应用的注意事项：
- 连续静脉给药 小时，即产生耐药性； 连续静脉给药24小时 即产生耐药性； 小时， - 若需连续 小时以上静点，则应小剂量间断给药 若需连续24小时以上静点 小时以上静点， - 若缺血症状或体征消失，持续静脉使用NTG是不正确的； 是不正确的； 若缺血症状或体征消失，持续静脉使用 是不正确的 - 若在连续使用静脉 若在连续使用静脉NTG过程中出现缺血复发，增加给药剂量，可 过程中出现缺血复发， 过程中出现缺血复发 增加给药剂量， 恢复药物反应；症状控制数小时后， 恢复药物反应；症状控制数小时后，再在试图增加硝酸酯无药期 - 若缺血症状或体征消失达 若缺血症状或体征消失达12-24小时，即应停用静脉制剂， 小时， 小时 即应停用静脉制剂， 并向非耐药剂型的口服药过渡
有机硝酸酯类药物品种与给药方案比较与选择PPT课件
给药要求高，需严格控制滴速，且滴速又与吸附具有相 关性
不良反应发生率高
需避光
2020年10月2日
17
硝酸甘油不良反应
正铁（高铁）血红 光敏性头痛
蛋白血症
反流性食管炎
血小板减少症
接触性皮炎
心动过速
耐受性
2020年10月2日
18
硝酸甘油静脉应用注意点
静脉滴注最大浓度不得超过400μg/ml 必须使用玻璃盛器或非PVC容器，以及不得
2020年10月2日
10
硝酸酯类心血管效应
由于周围动静脉和冠状动静脉扩张降低前 后负荷，增加冠脉血流，增加心肌氧供， 减少心肌氧耗
由于阻断血小板高活性，改善心衰时充血 症状和改善心肌灌注梯度
增加血管横断面20%，使痉挛血管前后端 可扩张30%和40%
2020年10月2日
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常用的有机硝酸酯类
使用配有滤器静脉输注装置（PVC可吸附 40-80%硝酸甘油）以防吸附 吸附与滴速具有相关性，故必需保证一定 输注速率以减少吸附
2020年10月2日
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硝酸甘油静脉应用注意点
如左室充盈压或毛细血管楔较低或正常时可以 5μg/分作为起始剂量，如需要可每3-5分钟以 5μg/分增加滴速，如20μg/分尚未见效，可以 大剂量10-20μg/分增速
戊四硝酯
12
现临床应用有机硝酸酯类
硝酸甘油 硝酸异山梨醇酯 单硝异山梨醇酯
2020年10月2日
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现临床对此三药物选择中问题
口服用药物选择 静脉用药物选择 不同品种制剂选择
2020年10月2日
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口服品种与制剂选择原则
应有高生物利用度 低首过效应 制剂的稳定性与高质量 起效快 血药浓度经时变化应与心血管事件发生频
硝酸酯类药物的那些事(上)
2017年4月第24卷第7期·心血管临床热点漫谈·一、硝酸酯类药的前世今生硝酸酯类药是临床应用最广泛的抗心肌缺血药物，使用至今已超过百年：从用于合成炸药到现在成为抗心肌缺血常用药，其走过的历程见图1。
硝酸甘油有降低血压的作用，而英国心脏病学家托马斯·刘易斯（Thomas Lewis）第一次阐明此药能够有效地扩张冠状动脉，可迅速缓解心绞痛症状。
1977年美国药理学家弗里德·穆拉德（Ferid Murad）发现硝酸酯类药可释放能够使平滑肌舒张的一氧化氮。
1986年美国药理学家路易斯·伊格纳罗（Louis Ignarro）和罗伯特·佛契哥特（Robert Furchgott）几乎同时并相对独立的研究出一氧化氮是内皮衍生的舒张因子。
由此，上述三位科学家获得1998年度诺贝尔生理学及医学奖。
一氧化氮是分子水平的“明星”，至此揭开了硝酸酯类治疗心绞痛的机制研究序幕。
硝酸酯类药物是非内皮依赖性血管扩张药，无论血管内皮功能是否正常，都能发挥明确的舒张血管平滑肌作用；作用机制是通过特异性的代谢酶转化为有活性的一氧化氮分子，与血管平滑肌细胞膜上一氧化氮受体结合，激活细胞内鸟苷酸环化酶，使环磷酸鸟苷浓度增加，从而舒张血管平滑肌。
二、硝酸酯类药家族的主要成员硝酸酯类药是一个大家族，临床常用有三大类：①硝酸甘油，为短效制剂；②硝酸异山梨酯，也称二硝酸异山梨酯，是中效药物；③5-单硝酸异山梨酯，属长效药物。
硝酸酯类的药物效应呈剂量依赖性，小剂量时主要扩张静脉系统，大剂量时能扩张外周小动脉。
1.硝酸甘油硝酸甘油是硝酸酯类药的典型代表，普通片为舌下含片，还有静脉制剂、口腔喷雾剂、透皮贴片4种剂型。
舌下含服能迅速吸收，生物利用度可高达80%；两分钟即可起效，5分钟可达最大疗效，作用持续时间20～30分钟。
心绞痛发作时舌下含服，推荐剂量每次0.25～0.5mg；心绞痛不缓解时，5分钟后可重复1次直至缓解，但最多重复3次，每日总量不超过2mg。
硝酸酯类药物的规范应用090520
硝酸酯治疗冠心病的目的 主要目的：抗缺血（心绞痛 + 无痛缺血）
→ 改善症状，提高运动耐量 → 降低心血管病事件风险？ 长期获益： – 抗动脉粥样硬化 – 降低病死率？
潜在长期获益的理由 内源性NO↑ → 扩张血管、抗栓、抗白细胞聚
集、抗平滑肌细胞增殖、抗凋亡和抗氧化能力
增加内源性NO利用度的药物（ACEI、他汀等）
I IIa IIb III
B
急性STEMI治疗指南2005
I IIa IIb III
持续缺血症状的患者应该舌下含服NTG（0.4mg／片），每5 分钟1片，共3次。然后评估是否需要静脉输注NTG。
I IIa IIb III
静脉NTG用于缓解舌下硝酸酯类治疗无反应的持续缺血症状， 控制血压，治疗肺充血。
I IIa IIb III
Intravenous NTG is indicated for relief of ongoing ischemic discomfort that responds to nitrate therapy, control of hypertension, or management of pulmonary congestion.
– 事件发生率
比较药物（治疗1月）：
– 卡托普利 ；单硝酸异山梨醇酯 ；Mg
未能证明单硝酸异山梨醇酯对预后有影响
GISSI-3 随机 开放（1992）
18995例 急性心梗患者 观察终点：随访6月 –生存率 –左室功能
比较药物（治疗6周） –赖诺普利、静脉硝酸甘油及贴膜、安慰剂 未能证明GTN对预后有影响
增加心肌供氧 冠状动脉扩张
– – – – 痉挛 病变血管扩张 侧支开放 血流阻力显著↓(1/d4)