对羟基苯乙酸合成工艺改进
浅析天麻素中间体合成工艺的改进技术
浅析天麻素中间体合成工艺的改进技术文章探讨了天麻素的合成工艺，并且改进了两步关键的反应：中间体溴代四乙酰基葡萄糖的合成以及溴代四乙酰基葡萄糖和对羟基苯甲醛的缩合反应。
通过对天麻素工艺的改进，解决了溴代四乙酰基葡萄糖不易分离、发粘等问题；在缩合反应中，通过严格控制缩合反应的反应条件，同时采用双滴加的方式使反应更加充分，减少了杂质的生产，大大提高了反应的收率。
标签：天麻素；溴代四乙酰基葡萄糖；缩合反应；工艺改进天麻素（gastrodin，Gas）是名贵中药天麻的有效单体成分[1-2]，具有镇痛、镇静、抗惊厥、抗癫痫、保护神经细胞等功能。
临床上现已用于治疗神经衰弱、肢体麻木、头痛、眩晕的治疗以及癫痫的辅助治疗，最近还发现天麻素对血管性痴呆有疗效。
周俊等[3]曾报道了以无水葡萄糖为原料，经过乙酰化、溴代、缩合、硼氢化钾还原、二次乙酰化、醇解等六步反应制得天麻素，但其收率只有24%（对溴代四乙酰葡萄糖计）。
该方法反应步骤比较多，而且收率较低。
庞其捷等[4]在上述路线的基础上进行了工艺改进，用雷尼镍氢化还原代替了硼氢化钾还原，简化了工艺，收率提高到了31.8%。
但是仍然用到了液溴等毒性非常大的物质，对环境污染非常严重，且收率仍然较低。
我们同样以无水葡萄糖为起始原料，制得溴代四乙酰基葡萄糖，但是溴化时溴化试剂由液溴换为了三溴化磷，减轻了对生产工人身心的伤害和对环境的污染破坏。
在溴代四乙酰基葡萄糖与对羟基苯甲醛缩合时，溶剂由丙酮换为了三氯甲烷和水，且加入相转移催化剂TBAB，大大缩短了反应时间，并且通过严格控制反应体系的温度、酸碱度提高了反应的收率。
1 实验步骤1.1 四乙酰基葡萄糖的合成于1000mL干净的三口烧瓶中，加入2.0mol的乙酸酐，2mL高氯酸做催化剂，降温至10℃以下，分批加入0.4mol的无水葡萄糖，控制最高温度不超过25℃，大约40分钟～60分钟加完，加完后继续搅拌3小时，最高温度不超过25℃，反应结束，TLC检测反应终点，乙酰化完成。
左旋对羟基苯甘氨酸的拆分技术进展
2012年 第15期 广 东 化 工 第39卷 总第239期 · 27 ·左旋对羟基苯甘氨酸的拆分技术进展季雪峰1，陈小明2(1．江苏省泰兴市扬子医药化工有限公司，江苏 泰兴 225400；2．江苏省泰兴中等专业学校，江苏 泰兴 225400)[摘 要]左旋对羟基苯甘氨酸是一种重要的精细化工产品，也是合成多种抗生素的重要中间体，近年来对它的拆分技术研究收到了国内外的广泛关注。
文章主要评述了左旋对羟基苯甘氨酸的拆分技术，分析了其拆分方法，并简要评析了它的发展前景及国内外的需求情况、开发情况及各自的优缺点。
[关键词]左旋对羟基苯甘氨酸；拆分；半合成青霉素[中图分类号]TQ [文献标识码]A [文章编号]1007-1865(2012)15-0027-03Separation Technical Development of D-P-HydroxyphenlycineJi Xuefeng 1, Chen Xiaoming 2(1. Taixing City Yangtze Pharm Chemical industry Co., Ltd., Taixin 225411； 2. JiangSu Province TaiXing Secondary Specialized School, Taixin 225400, China)Abstract: D-P-Hydroxyphenlycine is an important fine chemical products, but also a variety of synthetic antibiotics important intermediates, in recent years for its separation technology research received wide attention both at home and abroad. The paper mainly reviewed the D-P-Hydroxyphenlycine separation technology, analyzes its split method, and briefly analyzes its development prospect and the demand situation at home and abroad, development situation and their respective advantages and disadvantages.Keywords: D-P-Hydroxyphenlycine ；split ；seisyuthetic penicillin1 概述左旋对羟基苯甘氨酸通常写作D-(-)-α-对羟基苯甘酸。
γ-羟基丁酸工艺流程
γ-羟基丁酸工艺流程γ-羟基丁酸，又称为4-羟基丁酸，是一种重要的有机化合物，广泛应用于医药、食品添加剂、化妆品等领域。
γ-羟基丁酸的合成工艺是其生产的关键环节之一，下面将从原料选择、反应条件、分离提纯等方面详细介绍γ-羟基丁酸的工艺流程。
一、原料选择γ-羟基丁酸的合成原料主要为丁二酸、氢化碱金属催化剂、氢氧化钠、氯仿、甲醇等。
其中，丁二酸是γ-羟基丁酸的主要前体，氢化碱金属催化剂用于催化反应，氢氧化钠用于中和反应产生γ-羟基丁酸，氯仿和甲醇则用作反应溶剂。
同时，为了提高反应产率和减少副产物生成，还需要选择合适的溶剂、催化剂种类和添加剂等。
二、反应条件γ-羟基丁酸的合成反应是一种酯水解反应，具体的反应方程式如下所示：CH3CH2CH2COOCH3 + H2O → CH3CH2CH2COOH + CH3OH其中，CH3CH2CH2COOCH3为丁二酸甲酯，H2O为水，CH3CH2CH2COOH为γ-羟基丁酸，CH3OH为甲醇。
反应条件对于γ-羟基丁酸的合成至关重要，主要包括反应温度、压力、催化剂用量等。
一般来说，反应温度宜在40~60℃，压力保持正常大气压，催化剂的投放量要严格控制，过多会导致副反应增多，而用量过少又会影响产率。
三、分离提纯γ-羟基丁酸的制备涉及到分离提纯工艺，主要包括结晶分离、结晶洗涤、干燥等步骤。
制备得到的γ-羟基丁酸为粉末状固体，需要进行结晶分离以去除残留的溶剂和杂质。
接着，对得到的结晶产物进行结晶洗涤，以消除结晶中残留的杂质，提高产物的纯度。
最后，进行干燥处理，得到最终的γ-羟基丁酸产品。
四、工艺改进在γ-羟基丁酸的工艺流程中，常常需要进行不断的改进和优化，以提高产率、降低成本、减少污染等。
一些典型的工艺改进包括改良反应条件、优化催化剂体系、改进分离提纯方法等。
例如，可以尝试引入新的催化剂体系，探索新的反应溶剂，改良反应条件等来提高产率和减少副产物的生成。
同时，还可以考虑在分离提纯过程中引入绿色环保技术，如超临界流体萃取、反渗透脱盐等，以降低对环境的影响。
制药工程专业实验
制药工程专业实验1、盐酸普鲁卡因的合成2、苯乐来（扑炎痛）的合成3、对羟基苯乙酸的合成4、微胶囊的制备5、复方乙酰水杨酸片和复方碳酸氢钠片的制备6、茶叶成分的综合提取7、管式反应器合成邻硝基苯甲醚盐酸普鲁卡因的合成一、 实验目的1、通过局部麻醉药盐酸普鲁卡因的合成，学习酯化、还原等单元反应；2、掌握利用水和二甲苯共沸脱水的原理进行羧酸的酯化操作；3、掌握水溶性大的盐类进行分离及精致的方法。
二、实验原理三、实验方法（一）对硝基苯甲酸-β-二乙胺基乙醇（俗称硝基卡因）的制备1、原料规格及配比表I：原料规格及配比原料名称规格用量摩尔数摩尔比20.0g 0.12 1对-硝基苯甲酸工业用，含量>96%，水分<1%CP,d25=0.88,bp.163℃14.7g 0.123 1.044β-二乙胺基乙醇150ml二甲苯CP,d36≈0.86,bp.136～144℃2、操作在装有温度计、分水器及回流冷凝器的500ml三口瓶中（附注1）（装置见3-3-1）投入对-硝基苯甲酸、β-二乙胺基乙醇、二甲苯及止爆剂，油溶加热至回流（注意控制温度，油溶温度约为180℃，内温约为145℃），共沸带水6小时（附注2）。
撤去油溶，稍冷，倒入250m l锥形瓶中，放置冷却，析出固体（附注3）。
将上清液用倾泻法倒入减压蒸馏瓶中，水泵减压蒸除二甲苯，残留物以3%盐酸140m l溶解。
并与锥形瓶中的固体合并，用布什漏斗过滤，除去未反应的对硝基苯甲酸（附注4），滤液（含硝基卡因）供下步还原反应使用。
附注：（1）羧酸和醇之间的酯化反应是一个可逆反应，反应达到平衡时，生成酯的量比较少（约65.2%），为使平衡向右移动，须向反应体系中不断加入反应原料或不断除去生成物。
本反应利用二甲苯和水形成共沸混合物的原理，将生成的水不断除去，从而打破平衡，使酯化反应趋于完全。
由于水的存在对反应产生不利的影响，故实验中所用的药品应事先干燥。
常用的共沸脱水体系如表II所示：（2）考虑到教学实验的需要和可能，将分水反应时间定为6h，若延长反应时间，收率尚可提高；（3）也可不经放冷，直接蒸去二甲苯，但蒸馏至后期，固体增多，毛细管堵塞，操作不方便。
对羟基苯乙酮的制备对乙酰氨基酚实验报告
对羟基苯乙酮的制备对乙酰氨基酚实验报告
方法：将对氨基酚加入稀乙酸中，再加入冰醋酸，升温至150℃反应7h，加入乙酐，再反应2h，检查终点，合格后冷却至25℃以下，甩滤，水洗至无乙酸味，甩干，得粗品。
此方法的收率为90% 将对氨基酚、冰醋酸及含酸50%以上的酸母液一起蒸馏，蒸出稀酸的速度为每小时馏出总量的十分之一，待内温升至130℃以上，取样检查对氨基酚残留量低于2.5%，加入稀酸（含量50%以上），冷
却结晶。
甩滤，先用少量稀酸洗涤，再用大量水洗至滤液接近无色，得粗品。
此方法的收率为90-95%。
精制方法：将水加热至近沸时投入粗品。
升温至全溶，加入用水浸泡过的活性炭，用稀乙酸调节至pH=4.2-4.6，沸腾10min。
压滤，滤液加少量重亚硫酸钠。
冷却至20℃以下，析出结晶。
甩滤，水洗，干燥得原料药扑热息痛成品。
其它方法：
在冰醋酸中用锌还原对硝基苯酚，同时乙酰化得到对乙酰氨基酚；
将对羟基苯乙酮生成的腙，置于硫酸酸性溶液中，加入亚硝酸钠，转位生成对乙酰氨基酚。
邻羟基苯乙酸在有机合成中的应用
分离困难 ． 影响产品品质 ． 因此陈建伟等开发了邻羟
基 苯 乙酸 甲酯工 艺 ， 从 根 本上 避免 了该 杂质 的生 成 。
邻羟基苯乙酸甲酯合成嘧菌酯工艺如下：
…
…
日承 强
行 业 经 纬
我国自 主研发杀菌剂 ２ ＿ 巯基苯并噻唑 锰锌获美国专
近 日。河南 新 乡市 农科 院专 家王振 军率 队研 制
０
酸沙 格雷 酯等
得益于近年来嘧菌酯的推广 ．邻羟基苯乙酸的
全球 市场需 求 量 达到 ９ ０ ０ ０ ｔ ／ 年 以上 ． 而 且大 部分 的 产能 集 中在我 国 下面将 介绍 邻 羟基苯 乙酸在农 药 行 业 中 的应 用
一
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据 介绍 ，该农 用杀 菌剂 “ 化学 结构 式为 全球 首
国专 利授权 ． 并 于近 日拿 到 了美 国授 权专 利证 书 据 了解 ． ２ 一 巯 基 苯并 噻 唑锰 锌 是新 乡市农 业 科 学 院 自主研 发的新 型农用 杀菌剂 ．属杂环 类锰 锌络 合物 ， 经 多年试 验 ， 对苹果 斑点 落 叶病 、 柑 橘疮痂 病 、
除以上应 用外 ．邻 羟基苯 乙酸 还是 医药行 业 的 重要原 材料 ， 可应 用于 心脑 血管 、 肿瘤 以及支 气管 哮 喘等疾 病治疗 药 物 的合 成 、
结语
生成的是混合结构的产品， 目 前 尚没有合理 、 高效的 分离 手段 解决该 问题 因此 ． 目前 国 内通用 的合 成工
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左旋对羟基苯甘氨酸生产工艺流程
五、提取纯化
1.选择合适的提取方法，如溶剂萃取、离子交换、凝胶过滤等技术，分离目标产物。
2.采用多种分离纯化手段，如结晶、结合色谱层析技术等，得到高纯度的左旋对羟基苯甘氨酸。
3. 氧气的供应和搅拌是影响发酵效果的重要因素。充足的氧气供应和良好的搅拌可以提高菌种的代谢活性，有利于产生左旋对羟基苯甘氨酸。
八、技术改进和创新
1. 利用生物工程技术和基因工程技术来改良菌株，提高产酸菌株的发酵性能和对底物的利用效率。
2. 探索新的提取分离技术，如超滤、逆渗透等膜分离技术，降低能耗、提高产物纯度，并减少对环境的影响。结合新型离子交换树脂、金属螯合树脂等技术，可以提高对目标产物的选择性吸附，减少不必要的浪费。
2. 人工智能、大数据等新兴技术的广泛应用，将为生产工艺的优化与提升提供更多的可能性。未来可能面临着原料价格波动、市场需求变化等经济和风险挑战。
3. 左旋对羟基苯甘氨酸生产工艺的不断改进将为医药、食品、保健品等领域提供更多的应用可能性，为人类的健康事业作出贡献。产业化生产过程中也需要谨慎应对各种技术、经济和安全风险。
十、安全生产
1. 发酵过程涉及多种生物和化学反应，在生产过程中需要加强安全生产意识，制定相应的生产操作规程，做好安全防护措施，确保操作人员的人身安全。
2. 工艺中可能产生废水、废气和废渣等副产品，需要合理排放或利用，减少对环境的影响，确保生产过程符合环保要求。
十一、未来展望与挑战
1. 左旋对羟基苯甘氨酸生产工艺将不断面临着新的挑战和机遇，需要不断进行技术创新和技术攻关，提高生产工艺的稳定性和效率。
(E)-2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲
![(E)-2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲](https://img.taocdn.com/s3/m/a839f40859eef8c75fbfb36a.png)
2000ml高压釜中投水1300ml,加固体氢氧化钠144.3g(3.6mol),搅拌溶解，配成浓度为10%的氢氧化钠水溶液，投入邻氯苯乙酸153.2g(0.9mol),搅拌溶清，再加入99%的8-羟基喹啉铜71.2(0.2mol)；反应放热，注意控制升温速率，防止失控，在190℃反应6hr，釜内压为0.8-0.85Mpa。反应毕，冷却、出料，待料液冷至40℃，在搅拌下缓慢滴加31%浓盐酸129ml(140g,1.2mol)中和，使PH=5-8且稳定不变，过滤得8-羟基喹啉铜黄绿色滤饼和红褐色滤液，催化剂套用。搅拌下往滤液中加入浓盐酸305ml（360g,3mol）酸化，防止催化剂会成团，过程有黄色沉淀析出，调PH=2.5-5，防止产物成盐。酸化毕，减压蒸水900ml，冷却、析出大量固体（利用氯化钠和邻羟基苯乙酸的溶解度曲线分离）、过滤、水洗涤除盐，母液冷冻析出残物，烘干得淡黄色邻羟基苯乙酸固体135.2g,含量99.6%,收率92.2%。
1概述
(E)-2-{2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯，又称阿米西达、嘧菌酯、恶霜菌酯、安灭达等，英文名称为：(methyl(E)-2-(2-(6-(2-cyanophenoxy)pyrimidin-4-yloxy)phenyl)-3- methoxy acrylate，简称Azoxystrobin;Amistar;Heritage;Quadris; Abound;Admire。纯品为白色结晶固体，分子式为：C22H17N3O5，分子量：403.4，CAS No：131860-33-8，原药一般为类白色至淡黄色浅棕色固体，无特殊气味，熔点：115-118.5℃，沸点：纯品在360℃左右热分解，密度：1.33-1.34g/cm3(20℃)，蒸汽压：1.1×10-7Mpa (25℃)，溶解度(20℃,pH5.2, g/L)：水6-10、甲醇20、甲苯55、丙酮86、乙酸乙酯130、二氯甲烷400，水中光解半衰期11-17天，对水解稳定，分配系数(正辛醇/水)440(LogP=2.64)。易溶于乙腈，微溶于正已烷
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２７６ 中国医药工业杂志Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｊｏｎｒｎ￣ｌ ｏｔ Ｐｈａｒｍａ∞ｕ！ ！坐 ：．！
游离、水解制得 。为解决成品易氧化的
问题可制成二硫化物贮存，其后再还原制得
ｌ“： 近年来有报道采用前拆分法 ，或通过
毗咯并硫氮杂革二酮这一中问体合成” 及二
硫化物经电解还原 等方法制备。本文对备
合成路线以图解表示（见前页）。
致谢本文季谢美华研究员审校。
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［１９９２年２月ｎ日收稿］
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对羟基苯乙酸合成工艺改进
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对羟基苯乙酸（１）是合成｜；Ｂ·受体阻滞药 二羟基异黄酮——的重要中间体．
阿替洛尔和葛根黄豆甙元有效成份——４，７一 原合成路线如下：
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坠 一０－ｃ 。。ｎ 翌ｎｏ＿ ）＿ｃｎ ＣＯＯＩ￣９６ ５ ％＼
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原工艺中邻、对位硝基苯乙腈以４倍
量乙醇进行分离。对硝基苯乙酸（３）采用铁
粉、盐酸还原，需选用耐酸设备。对氨基苯乙
酸（４）重氮化、水解后，反应液体积增大２２ 倍，需蒸除６５％的水份，才能析出１，能源消 耗高，且产品含量仅９１％。 针对上述缺点，将合成工艺改为先进行 还原，还原收率为８９．６纬。然后重氮化以羟 基取代，收率为７５．６为。酸水解置于最后，对 羟基苯乙酸（１）收率为竹％。总收率按苯乙膪 计算为２８蜀，虽较原合成工艺总收率３１．７％ （平均含量９１两）略偏低，但从生产工艺条件 及原料成本比较，有较多优点。 改进后，邻、对位硝基苯乙腈以２．８６倍 量丁醇进行分离，回收损耗仅５％。对硝基苯 乙腈（２）采用铁粉、氯化铵还原成对氨基苯乙
腈（５），反应介质接近中性，不需要耐酸设备。
５重氮化水解成对羟基苯乙腈（６）时反应温度
为９５～９８。Ｃ，节省制冷设备，且５重氮化水
解后产物６以结晶析出，再经混酸水解后，反
应液体积仅为原合成工艺的ｌ ６。整个工艺
设备投资费用较少，船源消耗降低，产品纯度
提高，平均吉量达９８，５。
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１９９３．２４（ 墅里堑 些垄查ｃｂ 苎！竺 ！
实验部分
对硝基苯乙脯（２）Ｃ１￣２］
将混酸Ｌ由硝酸１２５．５ｇ（１．９９ ｍｏＩ） 硫
酸３１４．２ ｇ（３．２ｌｍｏＩ）和水６２．８ ｇ配制］冷
却至５￣Ｃ以下，在搅拌下缓ｊ缓；滴加苯乙腈
１７５ ｇ（１．５０ ｍｏ１），反应温度控制在１０。Ｃ以
下，滴加完毕后保持１０。Ｃ搅拌１ ｈ，再缓缓加
至已颓冷至１５℃以下的水８３７ ｇ中，加毕继
续搅拌１ ｈ，析出硝基苯乙腈混合物，吸滤，滤
饼以适量水洗涤至洗液ｐＨ ３～４，离心脱水， 得硝基苯乙腈混台物１８９．５ ｇ。加入丁醇３７５ ｍＩ／／￣热搅拌溶解，缓缓降温至２０。Ｃ，保温０．５ ｈ，保温吸滤，以丁醇１２５ ｍｌ洗涤，再以适量 水洗涤Ｊ离心脱水，于８０。ｃ以下干燥，得对 硝基苯乙腈１３６．３ ｇ，ｍｐ １１２￣１１４。Ｃ，收率 ５６簿。 ＝、对氨基苯乙脯硫酸盐（５） ＇５ 将水２９ｇｇＪｌｆｉ热至９５。Ｃ，加入氯化铵１２．４ ｇ（０．２３ ｍ０】）搅拌溶解，保持９５℃加入铁粉 ９８．３ｇ（１．７５ｍｏｂ，搅拌０． Ｉｂ。再缓缓均匀 加入２ ９５．４ｇ（Ｏ．５９ ｍｏ１）。加毕于９５℃保 温搅拌２ ｈ。趁热过滤，滤饼以７Ｏ。ｃ热水５０ ｍｌ×２洗涤，吸滤，离心脱水。滤液和洗液合 并，于搅拌下缓缓加入硫酸３０．５ｇ（Ｏ．０５ｍｏ１）， 析出沉淀。冷至室温过滤，以适量水洗涤，干 燥，得对氨基苯乙腈硫酸盐９５．４ ｍｐ ２４６～ ２４８℃（分解），收率８９．５为。 三、对羟基苯乙脯（６） 将５ ９５．４ｇ（０．５３ｍｏ１）与水１０１４ｍｌ混 合，在搅拌下缓缓加入硫酸１３８ｇ（１．４１ｔｏｏ１） 加热至９５￣９８。Ｃ，疆缓滴加８．５ （ｗ／ｗ）、 硝酸钠溶液４３８ ｇ（０．５４ ｔｏｏ１），进行重氮化反 应。反应完毕加入活性炭脱色０．５ ｈｘ趁热过 滤，滤饼以适量热水洗涤。洗、滤液合并，搅 拌冷却至０￣Ｃ以下结晶１ ｈ，吸滤，得７９．７舀 ｒａｐ ６７￣６９。Ｃ，收率７５．６ 。 四、对羟基苯乙酸（１） 反应器中加入水２８ ｍｌ，搅拌下缓缓加
入硫酸２７．８ｍｌ（０．５ｔｏｏ１），冷却后再缓缓加
入３６ 盐酸９１ ｎｉｌ（１．０６ ｍ１）。于搅拌下均
匀加入６ ４５．３ ｇ（Ｏ．３８ｍｏＩ），回流２ｈ。加入
水１７４ｍｌ稀释，加话性炭０．５ｇ脱色，热滤，
以适量热水洗。洗、滤液台并，搅拌冷却至０ｌＪｃ
以下 保温结晶１ ｈ，吸滤，离心脱水，于８０℃
干燥得６６．６ ｇ，ｎｉｐ １５１￣１５４。Ｃ，收率７７为。
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｝ 《中国医药工业杂志）
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《国外医药——合成药、生化药、制剂分册’
｛
ｌ 联合办刊特邀编委：（按姓氏笔划）
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ｊ 马井田 壬云发王俄群 壬申昌 王曲渡 乐陶 戒伟璃 朱宝燕 朱佩玫
ｌ 刘克 刘芋舫 鞋麓 李常往 曲 琴 纪秀贞 许＊雄 陈亨蛊 陈往仁
｝ 陈冠东 陈梅玉 陈液仙 林绍宾 罗玉卿 周和韩 周炳琪 赵永林 赵新先
｛ 茹庆锦 盔文鸿 龠玉英 顾玉山郭声亮 高骝德 常英忱 盛洪流 屠彖锐
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