中文版本ICH Q E 《稳定性数据评估》指导原则
人用药品注册技术要求国际协调会
ICH三方协调指导原则
稳定性数据评价
Q1E
2003年2月6日发布，现行第4版
根据ICH进程，本指导文件由相应的ICH专家工作组提出，并提交给管理当局征询过意见。在ICH进程第四阶段，最后的草案推荐给欧盟、日本和美国当局采纳。
Q1E
文件历程
新编码原编码历程日期
2005年11月指导委员会批准作为第二阶段草案发布，对外征求意
Q1E
2002年2月6日Q1E 见。
现行第4版本
指导委员会批准作为第四阶段草案推荐给ICH三方的
Q1E
2003年2月6日Q1E 法规机构采纳。
目录
1. 介绍 (3)
1.1 指南目的 (3)
1.2 背景 (3)
1.3 指南的适用范围 (3)
2. 指南 (4)
2.1 一般原则 (4)
2.2 数据报告 (5)
2.3 外推法 (5)
2.4 打算贮存于“室温”的原料药或制剂的复验期或有效期测定的数据评价 (6)
2.4.1 在加速条件下无显著变化 (6)
2.4.1.1 长期或加速数据随时间有很少或没有变化或没有明显变化 (6)
2.4.2 加速条件下的显著变化 (7)
2.5 低于室温下储存的药物或产品复验期或者货架寿命的数据评价 (8)
2.5.1 拟冷藏的原料药或制剂 (8)
2.5.2 拟冷藏的原料药或制剂 (9)
2.5.3 拟在低于-20℃储存的原料药或制剂 (9)
2.6 一般统计方法 (9)
3. 附录 (10)
附录B：统计学方法用于稳定性数据分析的例子 (12)
B.1单批数据分析 (12)
B.2 单因素、全设计研究的数据分析 (12)
B.2.1 评价是否所有批次均能支持拟定的复验期或有效期 (13)
B.2.2 混合批次测试 (13)
B.3多因素、全设计的数据分析 (14)
B3.1 全因子试验设计确定有效期的评估 (14)
B.3.2 混合批次测试 (15)
B.4 交叉法设计研究的数据分析 (16)
B.5矩阵法设计研究数据分析 (17)
B.6 参考文献 (18)
B.7图 (19)
稳定性数据的评估
1. 介绍
1.1 指南目的
本指南的目的是提供建议，说明如何使用根据ICH指南Q1A（R）里详述的“新原料药和制剂稳定性试验”原则（下为“总指导原则”）产生的稳定性数据，拟定申报资料里的复验期或货架期。
本指南描述了如何使用，以及什么时候使用外推法，来拟定超出“已有的长期稳定性条件下数据（下为“长期数据”）”所覆盖时间的原料药的复验期或制剂的有效期。
1.2 背景
总指导原则提供的关于稳定性数据的评价和统计分析的指南比较简要，其范围有限。总指导原则中说明回归分析适用于对预估复验期或有效期的稳定性试验数据进行定量分析，并建议采用0.25显著性水平进行合并批的统计检验。但总指导原则包括的细节较少，未包括多因素在全面或简化设计研究中的情况。
本指南是总指导原则中“评价部分”的扩展指南。
1.3 指南的适用范围
本指南强调的是对新分子实体及相应制剂的注册申报时需要提交的稳定性数据的评估。
本指南为拟在“室温*”或低于“室温*”贮存的原料药和制剂复验期和有效期的建立提供了指导。
本指南涵盖采用单因素或多因素设计、全面或简化方式设计的稳定性试验。*注：术语“室温”指一般环境，在标签中存贮信息中不应引用。
参照ICH Q6A和Q6B的建议来制订验收标准，并予以释义。参照ICH Q1D 的建议来制定全面对照试验的简化设计。
2. 指南
2.1 一般原则
正式的稳定性试验应根据总指导原则中的原则进行设计和实施。稳定性试验的目的是，在测试最少三批原料药或制剂基础上，制订复验期或有效期、标示存贮条件，应用于所有将来在相似环境下生产和包装的批次。
各批次的差异程度会影响将来生产的批次是否能在其复验期或有效期内仍符合可接受质量标准的置信度。
尽管已知正常的生产和检验会产生偏差，在批放行时，保证制剂的生产是按100%所标示的原料药含量投料是十分重要的。如果在支持注册申报所采用的批次中，批次放行时其原料药含量均高于标示含量的100%，在考虑到生产和分析误差后，则在申报中拟定的有效期可能过长。另一方面，如果某一批的含量值在放行时低于标示含量的100%，则在拟定的货架期结束前其含量可能已低于质量标准。
在报告和评价稳定性信息时，应采用系统化的方法。稳定性信息应视情况而定包括：物理结果、化学结果、生物结果和微生物检测结果，包括与剂型特殊性相关的一些结果（例如，固体口服制剂的溶出速度）。应对物料平衡进行评估。应对造成明显物料失衡的原因进行调查，例如，降解机理、分析方法的稳定性指示能力、分析方法固有的变异性。
稳定性数据评估的基本概念，与选择“单因素VS多因素”和“全面VS简化”的设计相同。在正式的稳定性试验中获得的数据，正如需对支持性数据作出评估，以确定哪些关键的质量属性可能会对原料药或制剂的质量和性能产生影响。每一属性均应单独进行评估，对所有问题应进行整体评估，以拟定复验期或有效期。复验期或有效期的拟定不应超出任何单个质量属性的预期值。
附件A为决策树，其中简要列出了稳定性数据评估的步骤，以及何时考虑采用外推法，能外推多少来拟定复验期或货架期。
附件B包括（1）如何分析采用多因素全面或简化设计所获得的长期稳定性数据中的定量检测属性。（2）如何采用线性回归分析法对复验期或货架期进行评估。（3）举例说明如何采用统计方法确定不同批次或其它因素数据的可合并性。
一般来说，原料药或制剂中某些特定的定量化学属性（例如，含量、降解产物、防腐剂含量）可以假定在长期存贮中遵守零级动力学[1]。因此这些属性的数据属于附件B中描述的统计学分析类型，包括线性回归和合并性检测。尽管其它一些定量属性（例如pH值、溶出度）的动力学模式一般并不知晓，但某些情况下，也可以应用相同的统计学分析方法。定量属性和微生物属性均不属于此类统计学分析模式。
本指南中的统计学方式指引并不表明在不需要时也优先采用统计学评估。但是，统计学分析在某些情况下可用于支持复验期或有效期的外推，也可以用于验证在其它情况下拟定的复验期或有效期。
2.2 数据报告
所有性质数据应以合适形式（例如，表格、图形、语言叙述）给出，对这些数据的评估也要包括在申报文件中。所有时间点的定量属性的数值应以可测量方式报告（例如，含量报告为标示含量的百分比）。如果采用了统计学分析，则应说明并论述所用的统计学方法和假定的模型。长期稳定性数据应以统计学分析结果表格形式总结，和/或图形形式报告。
2.3 外推法
外推法是采用已知数据推导出将来数据的信息。在申报资料中可以采用外推法来拟定超出现有长期稳定性试验时长的复验期或有效期，尤其是在加速条件下没有发现显著变化的情况下。对稳定性数据采用外推法是否恰当取决于对变化模式的知晓程度，是否符合某一数学模型，以及是否存在相关支持性数据。所有外
推法均应保证未来根据接近质量标准的结果放行的批次均在复验期或货架期内有效。
对稳定性数据进行外推假设了相同的变化模式会持续适用于已有稳定性数据时长之外。在考虑外推法是否适用时，假定的变化模式是否正确是很关键的。在评估一个回归直线或曲线是否适合长期稳定性数据时，可以采用数据本身对假定的变化模式正确性进行检查，可以采用统计学方法检查数据与假定的直线或曲线的符合性是否良好。在超出稳定性数据时长外时，则无法进行内部检查。因此，基于外推法确定的复验期或有效期需要由后续所获得的长期稳定性试验数据来验证。应注意包括在草案里符合外推再试验期或有效期的批时间点。
2.4 打算贮存于“室温”的原料药或制剂的复验期或有效期测定的数据评价
正式稳定性研究数据的系统性评价应按本节所示方法操作。对每个属性的数据评价应连续进行。对于室温条件下存放的原料药和制剂，应从发生在加速试验下的任何显著变化开始评价。如果有的话，也包括中间条件。同时，可依据长期试验的数据变化加以推进。描述超出长期数据观察范围内的复验期和有效期的外推法所处环境是适当的。决策树在附录A中以作说明。
2.4.1 在加速条件下无显著变化
在加速条件下无显著变化时，复验期和有效期取决于长期和加速试验数据的性质。
2.4.1.1 长期或加速数据随时间有很少或没有变化或没有明显变化
长期和加速数据几乎不或不随时间变化和没有或几乎没有明显变化的情况下，药物或产品的各项属性指标在建议的复验期或有效期内符合其验收标准，它可能是显而易见的。在这种情况下，它通常不需要分析，但应提供相应依据。理由可以是一个对降解机制或缺乏降解的论述，加速试验的相关数据，质量指南或其他主指南中定义的支持性数据。可应用外推法推测超出长期数据期的复验期或有效期。拟定的复验期或有效期可以是长期试验数据期的两倍时间长度，但不应超过长期数据时间12个月。
2.4.1.2 长期或加速试验数据随时间变化或有显著变化
如果针对某一属性的长期或加速试验数据在单一因素或多因素条件下，随时间发生变化或差异，那么采用统计学分析长期数据对于确定复验期或货架期是可行的。在不同批次或其他因素（如剂量、规格或装量）或交叉因素（如剂量-规格/装量）之间稳定性差异较大的情况下，拟定的复验期或有效期不应超过任何批次、其他因素、交叉因素中所支持的最短周期。如若不然，如果差异是由某个特殊因素（如剂量）引起的，那么可根据因素内的不同水平拟定不同的有效期，但须解释这些差异的缘由及这些差异对产品制剂的整体意义。超过长期数据的试验周期时应用外推法是可行的。然而，外推法的适用范围将取决于针对某属性的长期数据是否服从统计学分析。
数据不服从统计分析
当长期数据不服从统计学分析，但能提供相关的支持性数据时，可拟定复验期或有效期为长期数据时间长度的1.5倍，但不应该超过长期数据时间6个月。相关的支持性数据包括从研发生产的批次中获得的满意长期数据，包括: 1）与原处方采用相似的处方；2）采用与原处方缩小规模的；3）与原处方采用相似的密闭包装容器的。
数据服从统计分析
如果长期数据符合统计学分析，但不执行统计分析，那么外推法适用范围与上述“数据不服从分析”的一致。然而，若执行统计分析，建议的复验期和有效期可定为长期数据时长的2倍，但不超过长期数据时间12个月。需有分析结果或相关支持性数据支撑。
2.4.2 加速条件下的显著变化
当在加速条件下发生显著变化时，复验期或货架期将取决于中间条件下或长期试验条件下的稳定性试验结果。
*注：下列物理变化预计在加速试验条件下可能发生，在中间条件试验条件下监测没有发生明显变化的也可以认为没有明显变化：
（1）如果熔点能够清楚证明，栓剂软化设计在37℃条件下融化。
（2）12个单位的胶囊或者可以明确归于胶连的凝胶包衣片的溶出度不符合验收标准。
然而，在加速试验条件下的半固体制剂的相分离可以调用中间条件进行测试。若无其他显著变化，潜在的相互作用的影响也应考虑在内。
2.4.2.1 中间条件下试验无显著变化
若中间条件下试验无显著变化，则可进行超出长期数据时间的外推。然而，外推程度取决于长期数据的特性是否符合统计分析。
*数据不符合统计分析
当有相关数据支持时，基于不服从统计分析的属性提出复验期或货架寿命，但提出的复验期或者有效期不应超过长期数据时长3个月。
*数据服从统计分析
如果长期数据服从统计分析，但是不进行相应的分析，外推的程度与上述相同。然而，如果进行了统计分析，可以适当的建议复验期或有效期达到长期可用数据的0.5或1倍。当有相关数据支持和统计分析支持时，其长度不要超过长期可用数据长度6个月。
2.4.2.2 中间条件试验有明显变化
中间条件试验产生明显变化的，复验期或者有效期不超过长期可用数据。此外，可以使用稍短的复验期或有效期。如果长期数据出现明显变化，可以利用统计分析对复验期或货架寿命进行重新验证复检。
2.5 低于室温下储存的药物或产品复验期或者货架寿命的数据评价
2.5.1 拟冷藏的原料药或制剂
原料药或制剂冷藏条件下获得的数据，应按本文提到的2.4项下内容“打算贮存于“室温”的原料药或制剂的复验期或有效期”相同的评价方法进行评估，除非在下面的章节中有明确说明的。附录A中提供一个决策树，作为指导的辅助手段。
2.5.1.1加速条件下无明显变化
在加速条件下无明显变化的，根据2.4.1项下所述指导原则，可对超过长期可用数据时长的复验期或有效期进行外推，除了外推的范围受更大限制以外。
如果长期或加速试验随时间显示几乎无变化或差异，在未进行统计分析的前
提下，拟定的复验期或有效期可为的1.5倍，但不应长期试验时长超过6个月。
如果长期或结束试验随时间显示较明显变化或差异，以下情况下，拟定的复验期或有效期可超出长期试验时长最多3个月：（1）长期数据符合统计学分析，但未执行统计分析；（2）长期数据不符合统计学分析，但有相应的支持性数据。
如果长期或结束试验随时间显示较明显变化或差异，以下情况下，拟定的复验期或有效期可为长期试验时长的1.5倍，但不应超过长期试验时长的6个月：（1）长期数据符合统计学分析，且执行统计分析；（2）有相应的分析结果和相关支持性数据支撑。
2.5.1.2 加速条件下发生显著变化
如果在加速试验3个月和6个月下，出现明显变化的情况，复验期或者有效期应该基于实际的长期试验数据，不考虑进行外推。
如果明显变化的情况出现在加速试验的前3月内，复验期或有效期应该基于实际的长期试验数据，且应短于长期试验时长。不考虑进行外推。如果长期数据显示出较明显差异，可通过统计学分析确定复验期或有效期。另外，论述应该提供原料药或制剂短期处于外标签储存条件（如，运输或处理过程中）下的影响。如果可以的话，可进一步对单独批次的原料药或制剂进行短于3个月的加速试验。
2.5.2 拟冷藏的原料药或制剂
对于拟冷藏的原料药或制剂，复验期或有效期应该基于长期试验数据。若原料药或制剂未在冷藏条件下进行加速试验，则应进行单批次高温条件下（5℃±3℃或者25℃±2℃）的短期试验（适当的时间）以确定原料药或制剂短期处于外标签储存条件（如，运输或处理过程中）下的影响。
2.5.3 拟在低于-20℃储存的原料药或制剂
对于拟在低于-20℃储存的药物或产品，复验期或有效期应该基于长期数据进行个例分析。
2.6 一般统计方法
若适用，在初次申请中，应建立合适的统计学方法对长期稳定性数据进行分
析。目的是建立在相似环境下所有将来要生产、包装、储存的批次产品在复验期或有效期内都能符合质量标准，定量属性能具有高度的置信度。
在应用某种统计学方法评估长期实验数据随时间发生改变时，相同的分析方法也应该适于来自分析指定批次的数据，以验证或者延长最初拟定的复验期或有效期。
回归分析被认为是评估定量属性和建立复验期或有效期的一种合适方法。属性与时间之间的自然关系决定了数据是否能转化成线性回归分析。通常这种关系可以通过线性或非线性以算术或对数运算描述。某些情况下，非线性回归能够更好的预测反映定量属性与时间之间的真正联系。
一个合适的估测复验期或有效期的方法是检测均值95%置信区间与可接受限度相交叉的最早时间节点。
对于某个已知随时间减少的属性，低于95%的单侧置信限应该与可接收标准相比较。对于某个已知随时间增加的属性，高于95%的单侧置信限应该与接受标准比较。对于属性随时间增加或减少的或它们的趋势未知，两侧95%置信限应该与可接受标准的上下限分别比较。
分析数据用到的分析方法应该考虑到稳定性研究设计以对复验期或有效期的提出进行有效地统计判断。当与相应的统计检测相结合后，以上描述的方法用于评估单一批次或多个批次的复验期或有效期。分析单因素/多因素、全面/简化设计研究的稳定性数据的例子附于附录B，附录B.6为参考的最新文献资料。
3. 附录
附录A：用于估计原料药或制剂的复验期或有效期的决策树（不包括冻干产品）
附录B：统计学方法用于稳定性数据分析的例子
下面描述的线性回归、联合检测、统计学模型是统计方法和程序的实例，用于对符合具有拟定的可接受标准中定量属性的稳定性数据的统计学分析。
B.1单批数据分析
通常情况下，内在的定量属性和时间的关系呈现出线性关系。图1为高于105%标示量的标准上限和低于标示量95%标准下限的药物制剂的含量测定的回归线性图。相对应的分别为12个月的长期试验和拟定的24个月的有效期。在本例子中，两侧均值95%的置信限都可能会被用到，因为不清楚含量是否会提前随时间升高或降低（例如，水型药物制剂包装于半透水性的容器中）。低于95%的置信限与可接受标准的最低限相交在30个月处。因此，拟定的24个月的有效期可由该数据支撑，这也符合2.4和2.5节内容所述。
当仅仅分析了某属性的可接受标准的较高或较低置信数据时，建议选用相应均值的95%单侧置信限。图2所示为某药物制剂在12个月长期试验和拟定的24个月有效期的降解产物的数据中得到的回归线性图。该例中，可接受标准限度为不超过1.4%。较高均值的单侧95%置信水平与可接受标准限度交叉在31个月处。因此，拟定24个月有效期可被降解产物的统计学数据所支持，这也符合2.4和2.5节内容所述。
如果上面的方法用到了，在95%置信水平的复验期或有效期末，其定量属性（如，含量，降解产物）的均值预计将保持在可接受标准内。
在结合B.2和B.5所采用的合适的统计学方法测试后，采用上述描述的方法可用于估计单个批次、个别批次及多批次的复验期或有效期。
B.2 单因素、全设计研究的数据分析
对于一种适宜的单一剂量、单一规格或单一装量的原药物或药物制剂，其复验期或有效期的确定通常基于最少3批稳定性数据。在分析这类单因素、单一批次的全设计研究数据时，可考虑使用以下两种统计学方法。
第一种方法的目的是：确定该数据是否是从所有支持复验期或有效期确定的产品批次中获得。
第二种方法的目的是：采用混合批次的测试以确定该数据是否来源于不同批次中对每个单独批次的复验期或有效期的整体估计。
B.2.1 评价是否所有批次均能支持拟定的复验期或有效期
本方法的目的是评价来源于所有批次中所估算的复验期或有效期是否比拟定的复验期或有效期要长。应采用本节B.1中“来自于所有批次中计算所得的每个批次的单个截距、单个斜率及平方差之和”的相关描述，对的个别批次的复验期或有效期进行估计。如果每个批次估计的复验期或有效期都要长于拟定的期限，那么拟定的复验期或有效期可认为是合适的/合理的，正如下文2.4与2.5部分中“外推法的指导原则”所述。通常，不需要进行混合批次的测试或是特意选出最简化模型。但万一有1批次或更多批次经估计的复验期或有效期短于拟定的有效期的批次时，则需进行混合批次的测试以确定是否所有批次能被综合分析来估计出更长的复验期或有效期。
B.2.2 混合批次测试
B.2.2.1 协方差分析
在合并数个批次的数据进行分析来估测复验期或有效期前，应采用初步的统计学方法测试以确定不同批次的线性回归曲线是否具有相同/相似斜率及截距。采用协方差分析（ANCOV A），其中时间为协变量，测试不同批次中回归曲线的斜率及截距。这些测试的每一个均应在显著水平为0.25下进行，以补偿在传统正式稳定性研究中由于相对限制的样本量导致的在该设计中得到的预期的低效率。
如果测试在不同斜率情况下进行（如不同批次的各批次之间斜率有显著差异），那么采用所有批次的数据进行综合分析是不适用的。对于进行稳定性测试的个别批次的复验期或有效期，可通过采用本节B.1中说述方法“来自于所有批次中计算所得的每个批次的单个截距、单个斜率及平方差之和”对其进行估算。应以所有批次中预期最短的批次时间作为复验期或有效期。
如果测试在相同斜率但不同截距的情况下进行（例如不同批次的各批次之间截距有显著差异但斜率无显著差异），那么该数据可作为估测整体斜率。可通过采用本节B.1中说述方法“整体斜率及单个截距法”对各批次的复验期或有效
期进行估算。应以所有批次中预期最短的批次时间作为复验期或有效期。
如果测试在斜率及截距均一致但显著水平未达到0.25的情况下进行（例如，在各批次的斜率及截距均未有显著差异），那么可将所有批次的数据结合作综合分析。单个批次的复验期或有效期可采用上述B.1中所述方法由综合数据进行估算，该方法也适用于所有批次。由综合数据估算出的复验期或有效期通常要比单个批次的长，因为当批次结合时，随着数据量的不断增加，对于均值的置信限宽度将逐渐变窄。
上述描述的混合批次测试应按适当的顺序进行，以使斜率项先于截距项测试。其中，最简化的批次模式（例如单一斜率、具单一截距及整体斜率、具整体截距及整体斜率等）可作为估算复验期或有效期。
B.2.2.2 其他方法
除以上所述方法外，还有其他统计学方法可用于复验期或有效期的估算[2-6]。例如，如果有可能预先确定在所有批次中斜率或平均复验期/有效期处于可接受范围，那么可采用一种能评价斜率或平均复验期/有效期的等价的恰当的分析方法，来综合确定该数据。然而，可能的话，当涉及监督管理机构时，该方法应被预先定义、评估及调整。若应用，类似的研究将有助于证明该替代的方法的适用性。
B.3多因素、全设计的数据分析
在多因素、全设计的研究中，药物制剂的稳定性在不同因素组合情况下在一定程度下有所差异。在分析这类数据时可以考虑使用两种方法：
第一种方法目的是：确定所有不同的因素组合情况下的稳定性数据是否能够作为预估制剂有效期的支撑性数据。
第二种方法目的是：进行混合型检验，以确定不同的因素组合情况下的稳定性数据是否能结合分析以预估制剂的单一有效期。
B3.1 全因子试验设计确定有效期的评估
该方法的目的是评估来源于全因子试验设计的稳定性数据确定的各制剂的有效期是否比单一制剂的有效期要长。创建一个包含所有可能因素及全因素组合
的统计学模型，见B.3.2.2.1所示。应对所有因素及全因素组合水平的有效期做出估算。
如果由原有模型估算的有效期长于拟定的有效期，那么进一步模型建立是没必要的，拟定的有效期按下述2.4和2.5的指导原则所述是合适的。倘若在所有批次中，有一批或多批次估算得出的有效期要比拟定的有效期短，则应采用B.3.2.2.1所述方法。然而，在评估数据是否能够支持拟定的有效期前，通常认为没有必要去确认最后的统计学模型。可对模型建立过程的每个阶段的有效期进行估算，如果在任一阶段全部的有效期均要比拟定的时间长，那么欲进一步简化模型的操作是没必要的。
与B.3.2.2.1中分析方法相比，该方法能使复杂多因素的稳定性研究的数据分析得以简化。
B.3.2 混合批次测试
来自于不同因素组合的稳定性数据不应相互结合分析，除非有混合批次的统计学数据支撑。
B.3.2.1只有批因素的组合测试
如果每一种组合因素都单独考虑，稳定数据只能进行合并批次的检测，对于非批因素组合的复验期或有效期可以利用B.2描述的程序进行单独估计。比如对于药物制剂可以利用的两个浓度和四个规格通过2×4种浓度-规格的组合得到的8组数据，可以依次得到8个独立的有效期。如果仅仅想要确定一个有效期，应以所有因素组合中估算的有效期最短的作为制剂的有效期。然而，该方法没有利用各组合因素的综合数据，因此，一般而言得到的有效期都比B.3.2.2中的方法获得的有效期要短。
B.3.2.2全因素和因素组合的合并测试
如果稳定性数据是来源于所有因素和所有因素组合的检测，结果显示数据能够组合，单一复验期或有效期要比通常基于独立因素组合得到的更长。复验期或保质期之所以会长，是因为所得到的回归线的置信限随着批次、浓度、装量和规格等组合因素的增加而变窄。
B.3.2.2.1协方差分析
可采用协方差分析的方法测试各因素和因素组合之间回归曲线的斜率和截距之间的差异。该程序的目的是确定来源于多因素组合的数据是否能够组合预测单一复验期或有效期。
完整的统计模型应该包括斜率和截距等所有的主要影响和相互影响，和随机测量误差的长期反应。如果能够判断更高级的相互作用很小，一般在模型中不需要包括这些因素。有时候初始时间点从成品剂型和包装形成之前的分析结果，完整包装可以不包括容器的截距项，因为结果通常是不同规格和包装。
综合测试应该具体说明各因素和因素组合之间是否存在显著差异。通常综合检测应该按照正确的顺序进行，先检测斜率后检测截距，先检测相互作用后检测主要作用。比如，检测可以从斜率开始，然后是截距中最高的相互作用，接着为斜率，然后是截距中简单的主要影响。当发现所有剩余项都具有统计意义时，能够用于估计有效期的最简化的模型。
所有检测应该使用适当的显著性水平。任何涉及批次的项目推荐使用0.25的显著水平，不涉及批次的使用0.05显著水平。如果综合检测显示来自不同因素组合的数据能够进行组合，那批次的保质期能够使用B.1中描述的组合数据进行估计。
如果组合测试显示来自特定因素或因素组合的数据不能合并，可以有两种选择：（1）模型中剩余的所有因素和因素组合进行每一个水平上的复验期估计，（2）在其中选择复验期最短的作为单一复验期
B3.2.2.2其他方法
与之前描述的方法不同的另一些方法。比如，一个评估斜率等价的适当的程序或者利用确定数据合并得到平均复验期。然而，可能的话，当涉及监督管理机构时，该方法应被预先定义、评估及调整。若应用，类似的研究将有助于证明该替代的方法的适用性。
B.4 交叉法设计研究的数据分析
B3中描述的相同的统计程序，可以应用到交叉法设计所得到的稳定性数据分析中。比如对于药品可以利用的三个浓度（s1、s2、s3）和三个规格（p1、p2、
p3），一个交叉设计只进行规格中（p1、p3）的检测，浓度规格组合3×2总共6组数据，对于这6组数据可以按照B.3.2.1进行单独分析以确定有效期，或者按B3.2.2中所述先于有效期预估检验进行混合型检验
交叉设计假定两极端的稳定性能够代表中间品的稳定性。如果稳定性分析表明两极端的浓度或规格的稳定性有差异，那么中间品的稳定性至多与稳定性最差的极端一致。比如，前述交叉设计中p1较p3更不稳定，p2的有效期不应该超过p1，不考虑在p1和p3之间。
B.5矩阵法设计研究数据分析
矩阵法设计只进行样品总数中一小部分特定时间点的检测；明确所有因素和因素之间相互影响都会给进行适当检测建议的复验期产生影响。对于研究结果有意义的解释和提出复验期应该进行适当的假设判断。例如，应有依据表明样品的部分检测的稳定性可以代表全部样品的稳定性。另外，如果涉及不均衡，有些因素或因素之间的相互影响可以不考虑。而且，对于不同水平的因素组合是可以合并的，应该假定高一级的因素与因素之间的相互作用可以忽略。因为更高级的项目可以忽略假设不可能被统计的检测，这种类型的矩阵设计应该只在基于数据支持假定他们之间相互影响很小时被使用。
B.3描述的统计程序能够用于分析矩阵设计获得的稳定数据。相同过程用于不同批次、浓度、规格和装量合并数据的处理。然而，并非所有的因素组合都要在全部时间检测，统计分析应该明确假设程序的应用。例如，应该说明假定基本模型是个项的相互作用是可以忽略的。如果通过该模型以消除作用因子为目的进行初步检测，应该说明所使用程序的合理性。最终估算保质期的模型基于此说明。估算保质期应该执行模型中剩余的所有项。使用矩阵法使用估算最短的有效期为有效期。
在交叉法和矩阵法组合设计的情况下，可以使用B.3中描述的统计程序
B.6 参考文献
[1] Carstensen, J.T., “Stability and Dating of Solid Dosage Forms”Pharmaceutics of Solids
and Solid Dosage Forms, Wiley-Interscience, 182-185,1977.
[2] Ruberg, S.J. and Stegeman, J.W., “Pooling Data for Stability Studies: Testing the Equality
of Batch Degradation Slopes”Biometrics, 47:1059-1069, 1991.
[3] Ruberg, S.J. and Hsu, J.C., “Multiple Comparison Procedures for Pooling Batches in
Stability Studies”Technometrics, 34:465-472, 1992.
[4] Shao, J. and Chow, S.C., “Statistical Inference in Stability Analysis”Biometrics,
50:753-763, 1994.
[5] Murphy, J.R. and Weisman, D., “Using Random Slopes for Estimating Shelflife”
Proceedings of American Statistical Association of the Biopharmaceutical Section, 196-200, 1990.
[6] Yoshioka, S., Aso, Y, and Kojima, S., “Assessment of Shelf-life Equivalence of
Pharmaceu tical Products”Chem. Pharm. Bull., 45:1482-1484, 1997.
[7] Chen, J.J., Ahn, H., and Tsong, Y., “Shelf-life Estimation for MultifactorStability Studies”
Drug Inf. Journal, 31:573-587, 1997.
[8] Fairweather, W., Lin, T.D., and Kelly, R., “Regulatory, Design, and Analysis Aspects of
Complex Stability Studies”J. Pharm. Sci., 84:1322-1326, 1995.
B.7图
9001原料药物与制剂稳定性试验指导原则
9001 原料药物与制剂稳定性试验指导原则 稳定性试验的目的是考察原料药物或制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建立药品的有效期。 稳定性试验的基本要求是：（1）稳定性试验包括影响因素试验、加速试验与长期试验。影响因素试验用1批原料药物或1批制剂进行；如果试验结果不明确，则应加试2个批次样品。生物制品应直接使用3个批次。加速试验与长期试验要求用3批供试品进行。（2）原料药物供试品应是一定规模生产的。供试品量相当于制剂稳定性试验所要求的批量，原料药物合成工艺路线、方法、步骤应与大生产一致。药物制剂供试品应是放大试验的产品，其处方与工艺应与大生产一致。药物制剂如片剂、胶囊剂，每批放大试验的规模，片剂至少应通常为100 000片，胶囊剂至少应为100 000粒。大体积包装的制剂如静脉输液等，每批放大规模的数量至少应为各项试验所需总量的10倍。特殊品种、特殊剂型所需数量，根据情况另定。（3）供试品的质量标准应与临床前研究及临床试验和规模生产所使用的供试品质量标准一致。（4）加速试验与长期试验所用供试品的包装应与上市产品一致。（5)研究药物稳定性，要采用专属性强、准确、精密、灵敏的药物分析方法与有关物质（含降解产物及其他变化所生成的产物）的检查方法，并对方法进行验证，以保证药物稳定性试验结果的可靠性。在稳定性试验中，应重视降解产物的检查。（6）由于放大试验比规模生产的数量要小，故申报者应承诺在获得批准后，从放大试验转入规模生产时，对最初通过生产验证的3 批规模生产的产品仍需进行加速试验与长期稳定性试验。（7）对包装在非渗透容器内的药物制剂可不考虑药物的湿敏感性或可能的溶剂损失，其稳定性研究可在任何湿度下进行。 制剂质量的“显著变化”通常定义为：①含量与初始值相差5%；或采用生物或免疫法测定时效价不符合规定；②任何降解产物超过标准限度要求；③外观、物理常数、功能试验（如颜色、相分离、再分散性、粘结、硬度、每揿剂量等）
稳定性指导原则
GMP-2010中国药典稳定性试验指导原则 稳定性试验的目的是考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试 验建立药品的有效期。 稳定性试验的基本要求是：（1）稳定性试验包括影响因素试验、加速试验与长期试验。影响因素试验用一批原料药或一批制剂进行。加速试验与长期试验要求用三批供试品进行。（2）原料药供试品应是一定规模生产的，供试品量相当于制剂稳定性试验所要求的批量，原料合合成工艺路线、方法、步骤应与大生产一致。药物制剂供试品应是放大试验的产品，其处方与工艺应与大生产一致。药物制剂如片剂、胶囊剂，每批放大试验的规模，片剂至少应为 10 000 片，胶囊剂至少应为 10 000 粒。大体积包装的制剂如静脉输液等，每批放大规模的数量至少应为各项试验所需总量的 10 倍。特殊品种、特殊剂型所需数量，根据情况另定。（3）供试品的质量标准应与临床前研究及临床试验和规模生产所使用的供试品质量标准一致。（4）加速试验与长期试验所用供试品的包装应与上市产品一致。（5）研究药物稳定性，要采用专属性强、准确、精密、灵敏的药物分析方法与有关物质（含降解产物及其他变化所生成的产物）的检查方法，并对方法进行验证，以保证药物稳定性试验结果的可靠性。在稳定性试验中，应重视降解产物的检查。（6）由于放大试验比规模生产的数量要小，故申报者应承诺在获得批准后，从放大试验转入规模生产时，对最初通过生产验证的三批规模生产的产品仍需进行加速试验与长期稳定性试验。 本指导原则分两部分，第一部分为原料药，第二部分为药物制剂。 一、原料药 原料药要进行以下试验。 （一）影响因素试验此项试验是在比加速试验更激烈的条件下进行。其目的是探讨药物的固有稳定性、了解影响其稳定性的因素及可能的降解途径与降解产物，为制剂生产工艺、包装、贮存条件和建立降解产物分析方法提供科学依据。供试品可以用一批原料药进行，将供试品置适宜的开口容器中（如称量瓶或培养皿），摊成≤5mm 厚的薄层，疏松原料药摊成≤的危害性，必要时应对降解产物进行定性或定量分析。 (1)高温试验供试品开口置适宜的洁净容器中，60℃温度下放置 10 天，于第 5
制剂稳定性研究技术指导原则
北京市医疗机构制剂稳定性研究 技术指导原则 一、概述 稳定性研究就是医疗机构制剂(以下简称“制剂”)研究得重要内容之一,通过稳定性试验,考察制剂在一定条件(温度、湿度、光照、包装等)下得质量特性得变化规律,预测其稳定趋势,为制剂得配制、包装、贮存条件及有效期得确定提供科学依据。 稳定性研究包括影响因素试验、加速试验与长期试验。 影响因素试验就是在剧烈(温度、湿度、光线)条件下,研究影响制剂稳定性得因素与制剂得变化情况。为制剂处方设计、包装材料与容器得选择、贮存条件得确定、质量控制等提供依据,并为加速试验与长期试验采用得考察条件提供参考。 加速试验就是在规定条件下进行得稳定性试验,其目得就是通过加速制剂得化学或物理变化速度来考察制剂稳定性,为制剂处方设计、剂型、包装材料与容器得选择、贮存条件得确定、质量控制等提供依据,并初步预测制剂得稳定性。 长期试验就是在接近制剂实际包装、贮存条件下进行得稳定性试验,为制定制剂得有效期提供依据。 二、基本内容 稳定性研究应根据制剂得具体情况,围绕稳定性研究得目得(如确定处方工艺、包装材料与容器、贮存条件与制定有效期),结合处方组成得理化性质、剂型特点与具体工艺进
行设计与试验。 (一)样品得批次与规模 影响因素试验一般可采用1批小试规模样品;加速试验与长期试验一般应采用不少于3批中试规模样品。 (二)样品包装及放置条件 加速试验与长期试验用样品得包装应与配制制剂拟用包装一致。 稳定性试验要求在一定温度、湿度、光照等条件下进行,放置条件得设置应充分考虑制剂得特性、贮存及使用过程中可能遇到得环境因素。 稳定性试验所用仪器设施应能对试验条件进行控制与监测,满足以下精度要求:如温度±2℃,相对湿度±5%,照度±500lx等,并应对实际温度、湿度与照度进行监测记录。 (三)考察项目 稳定性试验得考察项目应根据制剂得特点与质量控制得要求设置,选择在制剂保存期易于变化,可能影响制剂质量、安全性与有效性得项目,以便客观、全面地评价产品得稳定性。一般以质量标准得相关指标为考察项目,主要包括性状、崩解时限、溶出度、有关物质、含量测定、无菌及微生物限度等,必要时可根据需要增加相应得考察指标。中药制剂得稳定性试验应按照质量标准在各时间点进行全检。 (四)考察时间点 考察时间点得设置就是在对制剂理化性质得充分了解以及对制剂稳定性变化趋势得预测基础上设立得。对某些环境因素敏感得药品,应适当增加考察时间点。长期试验得考
药物稳定性试验指导原则(2015版药典)分析
范围：药物制剂。 责任：检验员、QA监控员、化验室主任、质保科科长、质量部负责人。 内容： 稳定性试验的目的是考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建立药品的有效期。 稳定性试验的基本要求是：（1）稳定性试验包括影响因素试验、加速试验与长期试验。影响因素试验用1批原料药进行。加速试验与长期试验要求用3批供试品进行。（2）原料药供试品应是一定规模生产的。供试品量相当于制剂稳定性实验所要求的批量，原料药物合成工艺路线、方法、步骤应与大生产一致。药物制剂的供试品应是放大试验的产品其处方与生产工艺应与大生产一致。药物制剂如片剂、胶囊剂，每批放大试验的规模，片剂至少应为10 000片，胶囊剂至少应为10 000粒。大体积包装的制剂如静脉输液等，每批放大规模的数量至少应为各项试验所需总量的10倍。特殊剂型、特殊品种所需数量，根据具体情况另定。(3)供试品的质量标准应与临床前研究及临床试验和规模生产所使用的供试品质量标准一致。(4)加速试验与长期试验所用供试品的包装应与上市产品一致。(5)研究药物稳定性，要采用专属性强、准确、精密、灵敏的药物分析方法与有关物质(含降解产物及其他变化所生成的产物)的检查方法，并对方法进行验证，以保证药物稳定性试验结果的可靠性。在稳定性试验中，应重视降解产物的检查。（6）由于放大试验比规模生产的数量要小，故申报者应承诺在获得批准后，从放大试验转入规模生产时，对最初通过生产验证的3批规模生产的产品仍需进行加速试验与长期稳定性试验。 本指导原则分两部分，第一部分为原料药，第二部分为药物制剂。 1.原料药 原料药要进行以下试验。 1.1影响因素试验 此项试验是在比加速试验更激烈的条件下进行。其目的是探讨药物的固有稳定性、了解影响其稳定性的因素及可能的降解途径与降解产物，为制剂生产工艺、包装、贮存条件与建立降解产物的分析方法提供科学依据。供试品可以用一批原料药进行，将供试品置适宜的开口容器中(如称量瓶或培养皿)，摊成≤5mm厚的薄层，疏松原料药摊成≤10mm厚薄层，进行以下
八、化学制剂质量及稳定性研究技术指导原则
八、化学制剂质量及稳定性研究技术指导原则 根据《医疗机构制剂注册管理办法》（试行）的有关规定，参照国家食品药品监督管理局颁布的化学药物研究技术指导原则、现行版中国药典二部“药品质量标准分析方法验证指导原则”与“原料药及药物制剂稳定性试验指导原则”，基于“使用安全、质量基本可控、方法适用可行、资料完整规范”的基本要求，并结合化学制剂的特点，制订本技术指导原则。其目的是指导医疗机构进行化学制剂的质量及稳定性研究，为化学制剂质量评价提供明确统一的研究技术要求。 化学制剂质量研究技术指导原则 （一）质量标准制定的原则 化学制剂质量标准应能指导化学制剂配制、控制化学制剂质量，以保证化学制剂使用安全有效。有针对性地规定检测项目以加强对内在质量的控制，检测项目的选择，应本着“准确、灵敏、简便、快捷”的原则。 （二）质量标准的编排顺序与一般要求 1.质量标准正文的一般构成与编排顺序应参照现行版中国药典二部的式样。具体编排顺序如下：中文名、汉语拼音、英文名、含量或效价限度规定、处方、制法、性状、鉴别、检查、含量或效价测定、类别、规格、贮藏、有效期、注解。 2.质量标准中每一项质量指标应有相应的检测方法，方法必须具有可行性与重现性，并有明确的结果判定。除具体品种项下的特殊要求外，标准项目中所有涉及检验的方法与技术按现行版中国药典二部凡例和附录的要求。 3.质量标准中的格式、术语、数值、计量单位、符号、公式应符合现行版中国药典二部的规定，并参照《国家药品标准工作手册》（国家药典委员会编）。 4.检测所需的对照品或标准品均应为中国药品生物制品检定所统一颁发，所使用对照品或标准品的来源、批号等信息必须在申报资料中标明。 5.检测方法中所用试剂、溶剂应易于得到，尽可能避免使用毒性大的溶剂与试剂（例如：苯、氯仿等）。操作中需特别处理或注意的地方应注明，对可能出现的危险应予提示。 6.所用试液、缓冲液、指示液、滴定液应尽可能采用现行版中国药典二部已收载的，不应任意增加或改变其浓度，否则应在标准正文中以注解的形式列出配制的方法，并在起草说明中加以说明。 7.标准中各种限度的规定，应结合实际，保证制剂在配制、贮藏和使用过程中所必须达到的基本要求。 （三）各项目的具体要求 1.名称 （1）化学制剂的名称，应按国家药典委员会编制的《中国药品通用名称命名原则》要求命名。 （2）每一品种均应有中文名、汉语拼音、英文名。 （3）单一成分制剂应以处方中主药成分的通用名称并后缀剂型组成；两个和两个以上成分的制剂，应取处方各组分的缩写或简称、后缀剂型组成。 （4）新制剂名称不应与已上市药品名称和安徽省食品药品监督管理局已批准的制剂名称重复，仿制制剂名称应与被仿制剂一致。 （5）不得使用商品名。 2.含量（或效价）限度 制剂中主药的化学成分必须制订含量限度。化学制剂的含量，一般按其原料药的分子式进行计算；有些品种由于用药剂量或习惯等原因，也可按无水物、有效盐基或有效物质进行计算；抗生素类制剂可按其有效
稳定性指导原则
附件2 化学药物（原料药和制剂）稳定性研究 技术指导原则（修订） 一、概述 原料药或制剂的稳定性是指其保持物理、化学、生物学和微生物学特性的能力。稳定性研究是基于对原料药或制剂及其生产工艺的系统研究和理解，通过设计试验获得原料药或制剂的质量特性在各种环境因素（如温度、湿度、光线照射等）的影响下随时间变化的规律，并据此为药品的处方、工艺、包装、贮藏条件和有效期/复检期的确定提供支持性信息。 稳定性研究始于药品研发的初期，并贯穿于药品研发的整个过程。本指导原则为原料药和制剂稳定性研究的一般性原则，其主要适用于新原料药、新制剂及仿制原料药、仿制制剂的上市申请（NDA/ANDA，New Drug Application/Abbreviated New Drug Application）。其他如创新药（NCE，New Chemical Entity）的临床申请（IND，Investigational New Drug Application）、上市后变更申请（Variation Application）等的稳定性研究，应遵循药物研发的规律，参照创新药不同临床阶段质量控制研究、上市后变更研究技术指导原则的具体要求进行。 本指导原则是基于目前认知的考虑，其他方法如经证明合理也可采用。 二、稳定性研究的基本思路 （一）稳定性研究的内容及试验设计 稳定性研究是原料药或制剂质量控制研究的重要组成部分，其是通过设计一系列
的试验来揭示原料药和制剂的稳定性特征。稳定性试验通常包括影响因素试验、加速试验和长期试验等。影响因素试验主要是考察原料药和制剂对光、湿、热、酸、碱、氧化等的稳定性，了解其对光、湿、热、酸、碱、氧化等的敏感性，主要的降解途径及降解产物，并据此为进一步验证所用分析方法的专属性、确定加速试验的放置条件及选择合适的包装材料提供参考。加速试验是考察原料药或制剂在高于长期贮藏温度和湿度条件下的稳定性，为处方工艺设计、偏离实际贮藏条件其是否依旧能保持质量稳定提供依据，并根据试验结果确定是否需要进行中间条件下的稳定性试验及确定长期试验的放置条件。长期试验则是考察原料药或制剂在拟定贮藏条件下的稳定性，为确认包装、贮藏条件及有效期/复检期提供数据支持。 对临用现配的制剂，或是多剂量包装开启后有一定的使用期限的制剂，还应根据其具体的临床使用情况，进行配伍稳定性试验或开启后使用的稳定性试验。 稳定性试验设计应围绕相应的试验目的进行。例如，影响因素试验的光照试验是要考察原料药或制剂对光的敏感性，通常应采用去除包装的样品进行试验；如试验结果显示其过度降解，首先要排除是否因光源照射时引起的周围环境温度升高造成的降解，故可增加避光的平行样品作对照，以消除光线照射之外其他因素对试验结果的影响。另外，还应采用有内包装（必要时，甚至是内包装加外包装）的样品进行试验，考察包装对光照的保护作用。 （二）稳定性试验样品的要求及考察项目设置的考虑 稳定性试验的样品应具有代表性。原料药及制剂注册稳定性试验通常应采用至少中试规模批次的样品进行，其合成路线、处方及生产工艺应与商业化生产的产品一致或与商业化生产产品的关键工艺步骤一致，试验样品的质量应与商业化生产产品的质量一致；包装容器应与商业化生产产品相同或相似。
稳定性试验指导原则
质量标准——稳定性试验指导原则 页面功能【字体：大中小】【打印】【关闭】 稳定性试验的目的是考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建立药品的有效期。 稳定性试验的基本要求是： （1）稳定性试验包括影响因素试验、加速试验与长期试验。影响因素试验用一批原料药进行。加速试验与长期试验要求用三批供试品进行。 （2）原料药供试品应是一定规模生产的，供试品量相当于制剂稳定性试验所要求的批量，原料合成工艺路线、方法、步骤应与大生产一致。药物制剂供试品应是放大试验的产品，其处方与工艺应与大生产一致。药物制剂如片剂、胶囊剂，每批放大试验的规模，片剂至少应为10000片，胶囊剂至少应为10000粒。大体积包装的制剂（如静脉输液等）每批放大规模的数量至少应为各项试验所需总量的10倍。特殊品种、特殊剂型所需数量，根据情况另定。 （3）供试品的质量标准应与临床前研究及临床试验和规模生产所使用的供试品质量标准一致。 （4）加速试验与长期试验所用供试品的包装应与上市产品一致。 （5）研究药物稳定性，要采用专属性强、准确、精密、灵敏的药物分析方法与有关物质（含降解产物及其他变化所生成的产物）的检查方法，并对方法进行验证，以保证药物稳定性结果的可靠性。在稳定性试验中，应重视降解产物的检查。 （6）由于放大试验比规模生产的数量要小，故申报者应承诺在获得批准后，从放大试验转入大规模生产时，对最初通过生产验证的三批大规模生产的产品仍需进行加速试验与长期稳定性试验。本指导原则分两部分，第一部分为原料药，第二部分为药物制剂。 1．原料药 原料药要进行以下试验。 （1）影响因素试验此项试验是在比加速试验更激烈的条件下进行。其目的是探讨药物的固有稳定性、了解影响其稳定性的因素及可能的降解途径与降解产物，为制剂生产工艺、包装、贮存条件和建立降解产物分析方法提供科学依据。供试品可以用一批原料药进行，将供试品置适宜的开口容器中（如称量瓶或培养皿），摊成≤5mm厚的薄层，疏松原料药摊成≤10mm厚薄层，进行以下试验。当试验结果发现降解产物有明显的变化，
化学药物(原料药和制剂)稳定性研究技术指导原则
化学药物(原料药和制剂)稳定性研究技术指导原则
化学药物（原料药和制剂）稳定性研究 技术指导原则 一、概述 原料药或制剂的稳定性是指其保持物理、化学、生物学和微生物学特性的能力。稳定性研究是基于对原料药或制剂及其生产工艺的系统研究和理解，通过设计试验获得原料药或制剂的质量特性在各种环境因素（如温度、湿度、光线照射等）的影响下随时间变化的规律，并据此为药品的处方、工艺、包装、贮藏条件和复验期/有效期的确定提供支持性信息。 稳定性研究始于药品研发的初期，并贯穿于药品研发的整个过程。本指导原则为原料药和制剂稳定性研究的一般性原则，其主要适用于新原料药、新制剂及仿制原料药、仿制制剂的上市申请（NDA/ANDA，New Drug Application/Abbreviated New Drug Application），其他如创新药（NCE，New Chemical Entity）的临床申请（IND，Investigational New Drug Application）、上市后变更（Variation Application）申请等的稳定性研究，应遵循药物研发的规律，参照创新药不同临床阶段质量控制研究、上市后变更研究技术指导原则的具体要求进行。 本指导原则是基于目前认知的考虑，其他方法如经证明合理也可采用。 二、稳定性研究的基本思路 （一）稳定性研究的内容及试验设计 稳定性研究是原料药或制剂质量控制研究的重要组成部分，其是通过设计一系列的试验来揭示原料药和制剂的稳定性特征。稳定性试验通常包括强制条件试验、加速试验和长期试验等。强制条件试验主要是考察原料药或制剂对光、湿、热、酸、碱、氧化等的稳定性，了解其对光、湿、热、酸、碱、氧化等的敏感性，主要的降解途径及降解产物，并据此进一步验证所用分析方法的可行性、确定加速试验的放置条件及为选择合适的包装材料提供参考。加速试验是考察原料药或制剂在高于长期贮藏温度和湿度条件下的稳定性，为处方工艺设计、偏离实际贮
2018版中国的药典稳定性指导原则
2015版药典化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则 （修订一） 一、概述 原料药或制剂的稳定性是指其保持物理、化学、生物学和微生物学特性的能力。稳定性研究是基于对原料药或制剂及其生产工艺的系统研究和理解，通过设计试验获得原料药或制剂的质量特性在各种环境因素（如温度、湿度、光线照射等）的影响下随时间变化的规律，并据此为药品的处方、工艺、包装、贮藏条件和有效期/复检期的确定提供支持性信息。 稳定性研究始于药品研发的初期，并贯穿于药品研发的整个过程。本指导原则为原料药和制剂稳定性研究的一般性原则，其主要适用于新原料药、新制剂及仿制原料药、仿制制剂的上市申请（NDA/ANDA，New Drug Application/Abbreviated New Drug Application）。其他如创新药（NCE，New Chemical Entity）的临床申请（IND，Investigational New Drug Application）、上市后变更申请（Variation Application）等的稳定性研究，应遵循药物研发的规律，参照创新药不同临床阶段质量控制研究、上市后变更研究技术指导原则的具体要求进行。 本指导原则是基于目前认知的考虑，其他方法如经证明合理也可采用。 二、稳定性研究的基本思路 （一）稳定性研究的内容及试验设计 稳定性研究是原料药或制剂质量控制研究的重要组成部分，其是通过设计一系列的试验来揭示原料药和制剂的稳定性特征。稳定性试验通常包括影响因素试验、加速试验和长期试验等。影响因素试验主要是考察原料药和制剂对光、湿、热、酸、碱、氧化等的稳定性，了解其对光、湿、热、酸、碱、氧化等的敏感性，主要的降解途径及降解产物，并据此为进一步验证所用分析方法的专属性、确定加速试验的放置条件及选择合适的包装材料提供参考。加速试验是考察原料药或制剂在高于长期贮藏温度和湿度条件下的稳定性，为处方工艺设计、偏离实际贮藏条件其是否依旧能保持质量稳定提供依据，并根据试验结果确定是否需要进行中间条件下的稳定性试验及确定长期试验的放置条件。长期试验则是考察原料药或制剂在拟定贮藏条件下的稳定性，为确认包装、贮藏条件及有效期/复检期提供数据支持。 对临用现配的制剂，或是多剂量包装开启后有一定的使用期限的制剂，还应根据其具体的临床使用情况，进行配伍稳定性试验或开启后使用的稳定性试验。 稳定性试验设计应围绕相应的试验目的进行。例如，影响因素试验的光照试验是要考察原料药或制剂对光的敏感性，通常应采用去除包装的样品进行试验；如试验结果显示其过度降解，首先要排除是否因光源照射时引起的周围环境温度升高造成的降解，故可增加避光的平行样品作对照，以消除光线照射之外其他因素对试验结果的影响。另外，还应采用有内包装（必要时，甚至是内包装加外包装）的样品进行试验，考察包装对光照的保护作用。 （二）稳定性试验样品的要求及考察项目设置的考虑
稳定性试验规定,稳定性指导原则,稳定性试验方法
FDA药物稳定性试验指导原则 药品稳定性试验规定 每年底制定下年度原料和制剂成品稳定性试验书面计划，内容包括：规格标准、检验方法、检验周期、每批数量、考查项目、考查频次、时间等。经批准后执行，新开发的制剂品种在开发阶段应制定稳定性计划。 3 公司药品生产用原料稳定性试验可采用影响因素试验法： 3.1 将一批供试品除去包装以后，平放在平皿中，在以下条件下按规定贮存，检测重点考查项目各项质量指标的变化情况。重点考查项目包括：性状、熔点、含量、有关物质、吸湿性及根据药品性质选定的考查项目。 影响因素试验条件： 3.1.1 暴露在常温空气中； 3.1.2 高温试验，温度分别为60℃、40℃两个温度水平； 3.1.3 高湿试验，湿度分别为90%±5%、75%±5%两个湿度水平； 3.1.4 强光照射试验，照度为4500LX±500LX 4 制剂稳定性试验: 4.1 加速试验:取供试品三批,按市售包装,在温度40℃±2℃,相对温度75%±5%的条件下放置6个月,在第一个月、第二个月、第三个月、第六个月末取样检测各剂型规定的重点考查项目的质量指标变化情况。片剂的重点考察项目为：性状、含量、有关物质、崩解时限或溶出度。硬胶囊剂的重点考查项目为：外观、内容物色泽、含量、有关物质、崩解时限或溶出度、水份。液体制剂的重点考察项目为：性状、相对密度、含量、pH值、微生物限度检查。3个月后测试符合要求，有效期暂定为2年，6个月后测试符合要求有效期暂定为3年。 4.2 长期试验：取供试品三批，按市售包装，在规定保存条件下贮存，每年检测一次，重点考查项目的质量指标变化情况，观察3年的检验结果，以确定产品的贮存期或有效期。 5 严格按照批准的书面稳定性计划，做好试验记录，如发现异常情况，采取措施及时调整。 6 试验结束后，对试验结果进行数理统计后处理，评定并作出结论。写出稳定性试验报告，所有资料归档保存。 留样观察管理制度 留样的环境及要求 根据本公司生产的品种的贮存需用，设专用的留样观察室，分为常温区、阴凉区，留样室要求避光、干燥、通风、防虫鼠。 4.2 设专人负责留样样品管理工作，留样管理员应了解样品性质和贮存方法。 4.2.1 每天记录留样室的温度与相对湿度（双休日、节假日除外），如有偏差，应采取相应的措施，使其符合要求。 4.2.2 留样品种要登记，并按品种、规格、批号分别排列整齐，每个柜内的品种、批号应有明确的标志，并易于识别，以便定期进行稳定性考察和用户投诉时查证。 4.2.3 按时观察一般留样并做好记录。 4.2.4 及时汇总重点留样检验结果，并做好留样观察记录。 4.2.5 凡在留样观察期间发现样品质量变化情况异常的或不符合质量标准的，应及时写出检验报告（一式四份：一份送质量部、一份送车间、一份送主管领导、一份留底），必要时请示总经理收回药品，以确保人民用药安全有效。
FDA药物稳定性指导原则
Q1A(R2) Stability Testing of New Drug Substances and Products U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research (CDER) Center for Biologics Evaluation and Research (CBER) November 2003 ICH Revision 2
Q1A(R2) Stability Testing of New Drug Substances and Products Additional copies are available from: Office of Training and Communication Division of Drug Information, HFD-240 Center for Drug Evaluation and Research Food and Drug Administration 5600 Fishers Lane Rockville, MD 20857 (Tel) 301-827-4573 https://www.360docs.net/doc/be1089477.html,/cder/guidance/index.htm or Office of Communication, Training and Manufacturers Assistance, HFM-40 Center for Biologics Evaluation and Research Food and Drug Administration 1401 Rockville Pike, Rockville, MD 20852-1448 https://www.360docs.net/doc/be1089477.html,/cber/guidelines.htm. (Tel) Voice Information System at 800-835-4709 or 301-827-1800 U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research (CDER) Center for Biologics Evaluation and Research (CBER) November 2003 ICH Revision 2
稳定性试验规定_稳定性指导原则_稳定性试验方法
稳定性试验考察计划 为考察我公司所有生产品种的质量稳定性，决定对所有生产品种进行长期稳定性考察试验，为确保患者能够安全、有效的用药和对各品种试行标准转正及有效期确定等提供有效的数据。 一、稳定性考察要点： 1.性状 2.鉴别（显微鉴别、理化鉴别、薄层鉴别等） 3.检查（水分、杂质、总灰分、酸不溶灰分等） 4.浸出物 5.含量测定 6.其他项目 二、具体方案: 1.对各品种生产的前三批进行稳定性考察，每批拟计划一定量（注：各品种留样量一览表）进行考察。其余批次只做一般留样考察，留样量为三次复检的全项检验量。 2.考察方法（长期试验）： 2.1按市售包装，在按产品要求的储存条件下放置12个月。每3个月取样一次，分别于0个月，3个月，6个月，9个月，12个月取样，按各品种具体的稳定性考察要点项目进行检验。12个月后，仍继续考察，分别于18个月，24个月，36个月、42个月、48个月（以此类推）末取样检测。将结果与0月比较以确定药品有效期。 2.2对原辅料、半成品等在留样存储期进行质量稳定性跟踪考察，做到原辅料使用前的质量有效评估，确保成品安全、有效、稳定。 2.3由于实测数据的分散性，按95%可信限进行统计分析，得出合理的有效期。如三批统计数据分析差别较小，则取平均值为有效期。若差别较大，则取其最短的为有效期。同时能够明确各剂型品种的安全性、稳定性及有效性。 三、方案实施： 本方案由质量部完成，记录上述所有数据，并对试验过程中异常情况记录。
四、在产品正式生产阶段，已建立了详细的生产工艺资料，可将实验室的数据和生产情况相结合，用具有代表性的批号产品对稳定性进行考察，进一步修正产品的有效期。如果需要改变工艺、包装，就必须重新进行稳定性的研究。如果以上的变化影响了产品的稳定性，应该对产品重新设计。在此阶段一般可用加速实验的方法进行有关稳定性的研究，并将目前的产品与原有的产品进行稳定性的比较。但最后的结论仍应该在完全的、正常的稳定性研究基础上得出。 鉴于此，特对成品初拟留样观察和稳定性试验考察计划： 根据每月生产计划，如果生产计划有新的品种即将生产，按照药典规定及留样观察管理规程的观察周期对每一新增品种进行长期重点留样试验考察。 下表为本公司目前稳定性考察品种及批号
药物稳定性试验指导原则
药物稳定性试验指导原则 附录ⅪⅩ C 药物稳定性试验指导原则 稳定性试验的目的是考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建立药品的有效期。 稳定性试验的基本要求有以下几个方面。(1)稳定性试验包括影响因素试验、加速试验与长期试验。影响因素试验适用于原料药的考察，用1批原料药进行。加速试验与长期试验适用于原料药与药物制剂，要求用3批供试品进行。(2)原料药供试品应是一定规模生产的，供试品量相当于制剂稳定性实验所要求的批量，原料药合成工艺路线、方法、步骤应与大生产一致。药物制剂的供试品应是放大试验的产品(如片剂或胶囊剂在10000片左右或10000粒左右，特殊剂型、特殊品种所需数量、根据具体情况灵活掌握)、其处方与生产工艺应与大生产一致。(3)供试品的质量标准应与各项基础研究及临床验证所使用的供试品质量标准一致。(4)加速试验与长期试验所用供试品的容器和包装材料及包装方式应与上市产品一致。(5)研究药物稳定性， 要采用专属性强、准确、精密、灵敏的药物分析方法与有关物质(含降解产物及其他变化所生成的产物)的检查方法，并对方法进行验证，以保证药物稳定性结果的可靠性。在稳定性试验中，应重视
有关物质的检查。本指导原则分两部分，第一部分为原料药，第二部分为药物制剂。 一、原料药 原料药要进行以下试验。 (一)影响因素试验 此项试验是在比加速试验更激烈的条件下进行。其目的是探讨药物的固有稳定性、了解影响其稳定性的因素及可能的降解途径与降解产物，为制剂生产工艺、包装、贮存条件与建立降解产物的分析方法提供科学依据。供试品可以用一批原料药进行，将供试品置适宜的容器中(如称量瓶或培养皿)，摊成≤5mm厚的薄层，疏松原料药摊成≤10mm厚薄层，进行以下实验。 1．高温试验 供试品开口置适宜的密封洁净容器中，60℃温度下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测。若供试品有明显变化(如含量下降5％)，则在40℃条件下同法进行试验。若60℃无明显变化，不再进行40℃试验。 2．高湿度试验 供试品开口置恒湿密闭容器中，在25℃分别于相对湿度90％±5％条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目要求检测，同时准确称量试验前后供试品的重量，以考察供试品的吸湿潮解性能。若吸湿增重5％以上，则在相对湿度75％±5％条件下，同法进行试验；若吸湿增重5％以下，且其他考察项目符合要求，则不再
药物稳定性指导原则[1]
药物稳定性指导原则 药品的稳定性是指原料药及制剂保持其物理、化学、生物学和微生物学的性质，通过对原料药和制剂在不同条件（如温度、湿度、光线等）下稳定性的研究，掌握药品质量随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存条件和有效期的确定提供依据，以确保临床用药的安全性和临床疗效。 稳定性研究是药品质量控制研究的主要内容之一，与药品质量研究和质量标准的建立紧密相关。稳定性研究具有阶段性特点，贯穿药品研究与开发全的过程，一般始于药品的临床前研究，在药品临床研究期间和上市后还应继续进行稳定性研究。 本文为一般性原则，具体的试验设计和评价应遵循具体问题具体分析的原则。 二、稳定性研究设计的考虑要素 稳定性研究的设计应根据不同的研究目的，结合原料药的理化性质、剂型的特点和具体的处方及工艺条件进行。 （一）样品的批次和规模 一般地，影响因素试验采用一批样品进行，加速试验和长期试验采用三批样品进行。 稳定性研究应采用一定规模生产的样品，以能够代表规模生产条件下的产品质量。原料药的合成工艺路线、方法、步骤应与生产规模一致；药物制剂的处方、制备工艺也应与生产规模一致。
稳定性研究中，原料药的供试品量应满足其制剂稳定性试验所要求的用量。口服固体制剂如片剂、胶囊应为10000个制剂单位左右。大体积包装的制剂（如静脉输液等）每批中试规模的数量至少应为各项试验所需总量的10倍。特殊品种、特殊剂型所需数量，视具体情况而定。 （二）包装及放臵条件 稳定性试验要求在一定的温度、湿度、光照条件下进行，这些放臵条件的设臵应充分考虑到药品在贮存、运输及使用过程中可能遇到的环境因素。 原料药的加速试验和长期试验所用包装应采用模拟小包装，所用材料和封装条件应与大包装一致。药物制剂应在影响因素试验结果基础上选择合适的包装，在加速试验和长期试验中的包装应与拟上市包装一致。 稳定性研究中所用设备应能较好地对各项试验条件的要求的环境参数进行控制和监测。 （三）考察时间点 由于稳定性研究目的是考察药品质量随时间变化的规律，因此研究中一般需要设臵多个时间点考察样品的质量变化。 考察时间点应基于对药品的理化性质的认识、稳定性趋势评价的要求而设臵。如长期试验中，总体考察时间应涵盖所预期的有效期，中间取样点的设臵要考虑药品的稳定性特点和剂型特点。对某些环境因素敏感的药品，应适当增加考察时间点。
生物制品稳定性研究技术指导原则2015
附件 生物制品稳定性研究技术指导原则（试行） 一、前言 稳定性研究是贯穿于整个药品研发阶段和支持药品上市及上市后研究的重要内容,是产品有效期设定的依据，可以用于对产品生产工艺、制剂处方、包装材料选择合理性的判断，同时也是产品质量标准制订的基础。为规范生物制品稳定性研究，制定本技术指导原则。 本技术指导原则适用于生物制品的原液、成品或中间产物等的稳定性研究设计、结果的分析等。对于一些特殊品种，如基因治疗和细胞治疗类产品等，还应根据产品的特点开展相应的研究。 生物制品稳定性研究与评价应当遵循本指导原则，并应符合国家药品管理相关规定的要求。 二、研究内容 开展稳定性研究之前，需建立稳定性研究的整体计划或方案，包括研究样品、研究条件、研究项目、研究时间、运输研究、研究结果分析等方面。 生物制品稳定性研究一般包括实际贮存条件下的实时
稳定性研究（长期稳定性研究）、加速稳定性研究和强制条件试验研究。长期稳定性研究可以作为设定产品保存条件和有效期的主要依据。加速和强制条件试验可以用于了解产品在短期偏离保存条件和极端情况下产品的稳定性情况，为有效期和保存条件的确定提供支持性数据。 稳定性研究过程中采用的检测方法应经过验证，检测过程需合理设计，应尽量避免人员、方法或时间等因素引入的试验误差。长期稳定性研究采用方法应与产品放行检测用方法相一致；中间产物或原液及成品加速、强制条件试验检测用方法应根据研究目的和样品的特点采用合理、敏感的方法。 稳定性研究设计时还应考虑各个环节样品贮存的累积保存时间对最终产品稳定性的影响。 （一）样品 研究样品通常包括原液、成品及产品自带的稀释液或重悬液，对因不能连续操作而需保存一定时间的中间产物也应进行相应的稳定性研究。 稳定性研究的样品批次数量应至少为三批。各个阶段稳定性研究样品的生产工艺与质量应一致（即具有代表性），批量应至少满足稳定性研究的需要。研究用成品应来自不同批次原液。成品稳定性研究应采用与实际贮存相同的包装容器与密闭系统；原液或中间产物稳定性研究可以采用与实际