GSK3β促肾小管间质纤维化的分子机制及抗肾纤维化措施探讨
TGF-β1Smads信号转导通路与肾间质纤维化
TGF-β1/Smads信号转导通路与肾间质纤维化肾间质纤维化是各种肾脏疾病进入终末期的共同病理损害，以肾间质中细胞及胶原成分集聚增多、伴有肾小管萎缩或扩张、变形及肾小管和间质毛细血管的丧失为特征。
[ 1]所以采取各种措施阻止和延缓肾间质纤维化的发生发展是临床防治肾间质纤维化保护肾功能的重要目标之一。
越来越多的证据表明TGFβ/ Smad 信号转导通路在肾纤维化的发生、发展中起重要作用。
[ 2]为此，本研究将TGF-β1/Smads信号转导通路与肾间质纤维化间的相互作用作一综述。
一、肾间质纤维化的机制肾小管萎缩和消失, 肾间质淋巴和单核细胞浸润及纤维组织增生, 称为肾小管间质纤维化( tubulo interst it ial fibro sis)。
1.1 肾间质纤维化的分子基础哺乳动物体内已发现许多促肾间质纤维化的分子,同时也存在抗肾间质纤维化的分子促肾间质纤维化的分子有转化生长因子β（TGF-β），结缔组织生长因子（CTGF），血管紧张素Ⅱ(Ang Ⅱ)，内皮素-1( ET–1)，血小板源性生长因子( PDGF)等。
抗肾间质纤维化的分子有γ- 干扰素( IFN -γ)，肝细胞生长因子(HGF)，基质金属蛋白酶(MMPS)，松弛素(relaxin)等[3]1.2上皮间质转化（EMT）与肾间质纤维化上皮-间质转化指上皮组织在发生局部损伤后诱发的上皮细胞向间质细胞表型的转化。
包括失去上皮粘附特性, 表达a-SMA、肌动蛋白重排, 瓦解小管基底膜, 增强细胞移动性和侵袭性，[4]最终进入间质组织。
.肌成纤维细胞是完全分化的成纤维细胞，是产生平滑肌肌动蛋白的细胞，超过1/3的肌成纤维细胞的形成和肾小管上皮细胞（TEC）发生的EMT有关，是EMT的主动来源。
所以EMT可能是导致肾间质纤维化发生的最重要的机制之一。
然而，一些研究表明，肝细胞生长因子[14]和骨形态形成蛋白-7是上皮间充质转化的抑制因子，能抑制上皮间充质转化的发生。
GSK--3ββ--catenin通路在NK细胞抗多发性骨髓瘤中的作用及机制研究演示稿件
多发性骨髓瘤的概述
01
多发性骨髓瘤是一种常见的血液 系统恶性肿瘤，主要发生在中老 年人，其特征是骨髓中浆细胞的 异常增生和免疫球蛋白的分泌。
02
多发性骨髓瘤的发病机制尚不完 全清楚，但与遗传、环境、免疫 等多种因素有关。
GSK--3ββ--catenin通路与多发性骨髓瘤的关联
GSK--3ββ--catenin通路是一种重要 的信号转导通路，在细胞增殖、分化 、凋亡等多种生理和病理过程中发挥 重要作用。
PI3K/Akt信号
PI3K/Akt信号是一种重要的生长因子信号， 与/β-catenin通路存在交互作用。
JNK信号
c-Jun N-terminal kinase信号是一种应激 反应信号，可与GSK-3β/β-catenin通路相 互作用。
05
GSK--3ββ--catenin通路在 NK细胞抗多发性骨髓瘤中的
GSK--3ββ--catenin通路的信号转导途径
Wnt信号
Wnt信号是一种重要的生长因子信号，通过与细胞表面的受体结合，调控多种生物学过 程。
β-catenin的降解
在无Wnt信号刺激时，GSK-3β磷酸化β-catenin，使其被蛋白酶体降解，从而抑制 Wnt信号转导。
GSK--3ββ--catenin通路与其他信号通路的交互作用
β-catenin
β-catenin是GSK--3ββ--catenin通路 中的重要蛋白，作为Wnt信号通路的 下游分子，能够调控细胞增殖、分化 等生物学过程。
GSK--3ββ--catenin通路在NK细胞中的作用
调控NK细胞的增殖与分 化
GSK--3ββ--catenin通路通过调节βcatenin的稳定性，影响NK细胞的增殖与分 化。
肾小管间质损害与肾小球疾病的发展和预后
肾小管间质损害与肾小球疾病的发展和预后刘小荣沈颖近年来，人们通过大量临床、病理研究认识到肾间质病变的严重程度与肾脏疾病进展的速度密切相关［1］，而小管间质的病变以炎性细胞渗出、小管萎缩及间质纤维化为特征［2］。
现就肾小管间质损伤机制的研究综述如下。
一、肾小管间质病变引起肾功能损害的机制研究表明，不同类型肾炎预后的决定因素是肾小管间质病变的有无和严重程度，病变活动性组织学指标与蛋白质的多少、肾功能受损密切相关，而肾功能减退更密切相关于间质纤维化，而并非肾小球的损伤。
间质内单核细胞浸润的密度密切相关于肾功能损害程度。
肾小管间质导致肾功能受损的主要机制为间质纤维化使小管间毛细血管狭窄，血管阻力增加，致肾小球血流量下降；肾小管功能，尤其是近端肾小管萎缩，通过球管反馈机制影响肾小球的某些功能，如肾小球滤过率（GFR）。
肾小管间质病变可直接引起肾小球硬化或纤维新月体病变［3］。
二、肾小球疾病中肾小管间质病变产生的机制肾小球疾病往往始于肾小球损害，之后引起肾小管间质的损害，而小管间质的病变反过来对肾小球病变的进展和预后有极为重要的影响肾小球疾病中的肾小管间质损伤是肾小球固有细胞如系膜细胞、内皮细胞、足突细胞、肾小管上皮细胞、成纤维细胞、浸润炎性细胞、化学因子、生长因子、炎症介质多个环节相互作用的结果。
肾小球疾病引起小管间质病变的机制目前有如下观点。
（一）血管环节系统性高血压及肾小球出球小动脉痉挛均引起肾小管周围毛细血管狭窄、闭塞，导致慢性肾小管间质损伤。
血管紧张素、内皮素是具有收缩血管及刺激细胞增殖作用的血管活性因子，缺血是血管紧张素合成和分泌的强烈刺激剂，肾小管间质和血管的损害又增加了肾小球后的血管阻力，致使肾小球滤过率下降，进入恶性循环［4］。
（二）肾小管环节在进行性肾小球疾病中，残存肾单位的肾小管代偿性负荷增多，耗氧量增加，这可以在近曲肾小管细胞PTC刷状缘通过替代途径激活补体形成终末产物C5b-9增多。
肾纤维化发病机制及中西医结合治疗研究进展
肾纤维化发病机制及中西医结合治疗研究进展关键词肾纤维化病机中西医结合疗法文献综述肾纤维化是各种肾脏疾病进展中的基本病理改变，也是发生终末期肾衰的最终共同通路，肾纤维化主要表现为不适当结缔组织在肾脏聚集，包括间质胶原(Ⅰ型、Ⅲ型、Ⅳ型)、纤维连接素和一些糖蛋白，导致正常肾结构的改变，伴之肾功能逐渐减退。
细胞外基质(ECM)沉积是肾纤维化的主要特点。
目前治疗措施主要集中在控制使肾功能恶化的危险因素，如高血压、高血糖、高蛋白饮食、高血脂、高尿酸及代谢性酸中毒等方面[1]。
然而，随着对促进肾纤维化机制的不断了解，提出了许多新的阻止肾纤维化发生的可能治疗措施，包括许多处于实验阶段的中西药疗法。
现就这方面的研究进展作一简要综述。
1 肾纤维化机制的认识1．1 转化生长因子β、白细胞介素与肾纤维化：在体液因子中，转化生长因子β(TGF-β)是肾纤维化最关键的细胞因子[1]。
它能在体外增加肾纤维化细胞产生Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型胶原及纤维连接素，并能减少基质金属蛋白酶(MMP)和促进纤溶酶原激活物抑制剂(TIMP)的合成。
同时，TGF-β可通过受体信号传导促进细胞合成胶原蛋白、纤连蛋白、层连粘蛋白以及蛋白多糖等，这些均证实TGF-β是肾纤维化重要的调控因子[2]。
白细胞介素(IL)通过促进趋化因子，刺激白细胞在感染部位的恢复，并增加金属蛋白酶、肿瘤坏死因子(TNF-α)及血小板活性因子(PAF)的产生，引起纤维反应[3]。
此外，IL对培养的系膜细胞也有很强的增殖刺激作用，尿中IL活性升高的程度与肾小球系膜增生有很大相关性[4]。
有报道，在患者“正虚”的前提下，机体免疫功能紊乱，导致上述重要因子调节异常，并可诱发其下游多种细胞及体液因予发生“级联”反应，从而造成肾功能持续损害，加重肾小球及肾间质的炎症反应并促进其纤维化[5]。
1．2 ECM积聚与肾纤维化：中医认为，造成本病有外感和内生之邪。
外感之邪包括风寒、风热、时行疫毒等，药毒亦属外邪范畴。
肾纤维化的机制
1. epithelial to mesenchymal transition (EMT)
•
Epithelial to Mesenchymal Transition (EMT) constitutes the principal mechanism of renal fibrosis along with local and circulating cells. • Epithelial to Mesenchymal Transition (EMT) is tubular epithelial cells which are transformed to mesenchymal fibroblasts migrating to adjacent interstitial parenchyma. Fibroblasts are the main source of interstitial matrix accumulation in various pathological states •
recently, the integrin-linked kinase (ILK) path was described, which acts complementary to the previous route regarding the EMT process completion. ILK reacts with integrins and other cell skeleton substances controlling the regulation of a number of processes, which are dependent on the integrins.
4.SMAD family
糖尿病肾脏纤维化的研究进展
网络出版时间：２０２３－０６－１５１６：０８：４９ 网络出版地址：ｈｔｔｐｓ：／／ｋｎｓ．ｃｎｋｉ．ｎｅｔ／ｋｃｍｓ２／ｄｅｔａｉｌ／３４．１０８６．Ｒ．２０２３０６１４．１５４４．００９．ｈｔｍｌ糖尿病肾脏纤维化的研究进展宋 娜１，罗 敏１，王 鹏１，吴 莎２，黄 蓉１，王略力１，史云科３，马一铭３，张 玲１，杨为民１（１．昆明医科大学１．药学院暨云南省天然药物药理重点实验室、２．基础医学院，云南昆明 ６５０５００，３．第一附属医院心脏内科，云南昆明 ６５００３２）ｄｏｉ：１０．１２３５６／ＣＰＢ２０２２０５１１６文献标志码：Ａ文章编号：１００１－１９７８（２０２３）０７－１２２２－０６中国图书分类号：Ｒ ０５；Ｒ３２２ ６１；Ｒ３６４ ２４；Ｒ３６４ ３２；Ｒ６９２ ３９摘要：糖尿病肾病（ｄｉａｂｅｔｉｃｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ，ＤＮ）是糖尿病患者最常见也是最严重的微血管并发症之一，糖尿病肾脏纤维化（ｄｉａｂｅｔｉｃｒｅｎａｌｆｉｂｒｏｓｉｓ，ＤＲＦ）是ＤＮ发展过程中一个主要的病理性变化。
近年来，肾脏纤维化（ｒｅｎａｌｆｉｂｒｏｓｉｓ，ＲＦ）的发生率居高不下，对于糖尿病患者来说，ＲＦ可能使他们面临肾脏移植甚至死亡，给其本人和家庭带来重大的负担。
因此，了解ＤＲＦ的发病机制以及治疗现状对于疾病的治疗和新药的开发是至关重要的。
该文就ＤＮ、ＤＲＦ的概况、分子机制及治疗现状进行综述，以期为ＤＲＦ的研究和治疗提供参考。
关键词：糖尿病肾病；肾脏纤维化；病理机制；分子机制；治疗靶点；研究进展开放科学（资源服务）标识码（ＯＳＩＤ）：收稿日期：２０２２－１０－２２，修回日期：２０２３－０１－１０基金项目：国家自然科学基金资助项目（Ｎｏ８１５６０５８９）；云南省科技计划项目（Ｎｏ２０２１０５ＡＦ１５００１５，２０２１０２ＡＡ３１００３０）作者简介：宋 娜（１９９８－），女，硕士生，研究方向：糖尿病血管并发症，Ｅ ｍａｉｌ：２８３５７７８５７３＠ｑｑ．ｃｏｍ；杨为民（１９６９－），女，研究员，博士生导师，研究方向：糖尿病血管并发症药物研究，通信作者，Ｅ ｍａｉｌ：ｙｗｍｂｅｓｓｉｅ＠ｙｅａｈ．ｎｅｔ 糖尿病是我国最常见的慢性代谢性疾病之一，其发病率高，且发病早期不易被察觉，较容易错过最佳治疗时机。
肾小管上皮间充质转化与肾脏纤维化
肾小管上皮间充质转化与肾脏纤维化王来亮;罗群【摘要】Epithelial-mesenchymal transition ( EMT) , a process by which differentiated epithelial cells under-go a phenotypic conversion that gives rise to the matrix-producing fibroblasts and myofibroblasts, is increasingly recognized as an integral part of tissue fibrogenesis after injury.However, the degree to which renal tubular epithelial EMT contributes to kidney fibrosis remains a matter of intense debate and is likely to be context-dependent.Renal tubular EMT is an adap-tive response of epithelial cells to a hostile or changing microenvironment and is regulated by many factors.Several intrace-llular signal transduction pathways such as transforming growth factor-β( TGF-β)/Smad and Wnt/β-catenin signaling are essential in controlling the process of renal tubular epithelial EMT which are potential targets of antifibrotic therapy present-ly.This review highlights the current understanding of renal tubular epithelial EMT and its underlying mechanisms to stimu-late further discussion on its role in the pathogenesis of renal interstitial fibrosis.【期刊名称】《中国病理生理杂志》【年(卷),期】2014(000)010【总页数】6页(P1910-1914,1920)【关键词】上皮间充质转化;肾小管间质纤维化;信号转导【作者】王来亮;罗群【作者单位】宁波大学医学院;宁波市第二医院肾内科，浙江宁波315010【正文语种】中文【中图分类】R692.9肾脏纤维化是所有慢性肾脏疾病(chronic kidney disease, CKD)，包括原发性、继发性肾小球疾病，肾小管间质和血管疾病以及肾移植慢性排斥性病变发展至终末期肾脏病共同的最终通路。
促肝细胞生长素制剂对肾小管功能的影响及其机制研究
促肝细胞生长素制剂对肾小管功能的影响及其机制研究促肝细胞生长素制剂（HGF）是一种具有潜在治疗作用的生物活性蛋白质，对细胞增殖、分化和再生有重要影响。
近年来，研究人员开始关注HGF对肾小管功能的影响及其机制，以探索其在肾脏疾病治疗中的潜力。
肾小管是肾脏中最重要的功能单位之一，负责体内代谢产物的重吸收和排泄，维持体内水电解质平衡。
多种肾脏疾病，如急性肾损伤、慢性肾病和肾小管间质疾病，都会导致肾小管功能障碍。
HGF作为一种生长因子，其作用机制对于肾小管的修复和再生具有重要意义。
研究表明，在肾小管损伤模型中应用HGF制剂可以促进肾小管上皮细胞的增殖和再生。
HGF能够通过结合其受体c-Met，在细胞内部激活多种信号通路，如Ras-MAPK、PI3K-Akt和STAT3等，从而促进细胞增殖和抗凋亡。
此外，HGF还能够抑制炎症因子的产生和肾小管细胞的凋亡，有助于减轻炎症反应和肾小管损伤。
肾小管损伤通常伴随着肾纤维化和肾间质纤维化的发生。
研究发现，HGF能够通过抑制间质纤维化相关基因的表达和胶原合成，减少纤维化反应，并促进纤维降解酶的产生，从而改善肾小管的结构和功能。
此外，HGF还可以增加肾小管中基质金属蛋白酶的活性，有助于去除肾间质中的过度沉积的基质。
近年来，在临床前和临床研究中，HGF制剂在肾小管损伤的治疗中显示出一定的潜力。
研究人员通过给小鼠或大鼠注射HGF制剂，观察其对肾小管结构和功能的影响。
研究结果表明，HGF能够显著改善肾小管的形态学结构，并提高肾小管对尿液的重吸收功能。
此外，HGF还能够减少肾小管间质纤维化程度和炎症反应的程度。
然而，HGF制剂在治疗肾小管功能障碍上仍存在一些挑战和限制。
首先，HGF 的高成本限制了其在临床应用中的推广。
其次，HGF治疗需要药物的长期或重复使用，其安全性和耐受性仍需进一步研究。
此外，HGF的生物利用度较低，需要特殊的给药途径和技术来提高其在体内的稳定性和有效浓度。
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GSK3β促肾小管间质纤维化的分子机制及抗肾纤维化措施探讨肾脏纤维化是指在复杂的多种致病因子,包括氧化应激、药物、炎症、损伤等的作用下,肾脏间质细胞增多,基质蛋白合成增加,细胞外基质(extracellular matrix,ECM)大量堆积,由此导致的肾小球硬化和小管间质的纤维化,以及肾脏小血管的透明变性和硬化,最终导致肾实质梗阻和肾功能衰竭。
肾脏纤维化不仅是绝大多数慢性肾脏疾病进展至终末期肾衰竭的最终共同通路,其发生及进展,尤其是肾小管间质纤维化程度,也是许多肾脏疾病进展和判断肾功能及预后的主要标志。
肾脏纤维化可以在多种肾脏损伤因素如高血压、炎症、高糖高脂、药物损害后发生,但是研究发现,即使有效控制住这些原发病因,包括效控制血压、血糖、去除致损药物等,肾脏纤维化的进程有时仍难以遏止,因此,解析纤维化发生、发展的分子机制、寻找直接抑制纤维化的治疗靶点成为近年来研究的重要方向。
肾脏纤维化的形成和发展是复杂的动态过程,包括炎性细胞浸润、成纤维细胞活化、ECM生成和堆积、肾小管萎缩及微血管退行性变等。
在这一过程中,许多分子在其中发挥重要的作用。
其中TGF-β1被认为是最重要的促纤维化因子,启动了纤维化的发生,促进了纤维化的进展。
此外,炎性介质通过炎症反应诱导纤维化发生;PDGF、FGF2、CTGF和血管紧张素II等多种细胞因子促使纤维蛋白原的沉积和重修饰。
然而,尽管对肾纤维化形成、发展的机制已有大量的研究,但目前临床上尚未找到确切有效的治疗手段,因此,进一步解析肾脏纤维化的发生机制、寻找新的潜在治疗靶点具有重要价值。
近年来有研究提示糖原合成酶激酶3β(glycogen syntheses kinase 3
β,GSK3β)具有促纤维化的作用,但是其机制以及在肾脏纤维化中的作用尚不清
楚,因此本研究的第一部分探讨了GSK3β在肾小管间质纤维化中的作用及其机制。
GSK3β是在1980年做为糖原合成酶抑制分子被发现,随后发现其广泛参与了细胞增殖、干细胞更新、凋亡和及发育的过程,通过胰岛素、Wnt/β-catenin和Hedgehog等信号通路发挥作用,与神经系统紊乱、糖尿病和炎症等疾病和病理过程有着密切关系。
在肾脏疾病,有报道发现GSK3β参与了肾细胞凋亡和炎症相关通路。
本论文第一部分研究发现:1、GSK3β在纤维化组织高表达;2、在体外肾小管上皮细胞纤维化模型中,以特异抑制剂抑制GSK3β活性可以抑制纤维化蛋白的表达;而过表达GSK3β可加重肾小管上皮细胞纤维化,由此证明GSK3β是促肾小管上皮细胞纤维化的重要因素。
3、进一步的机制探讨发现,GSK3β促进了TGFβ1诱导的Smad3磷酸化,进而促进Smad3的入核;抑制GSK3β则可下调Smad3的活性。
GSK3β的这种调节作用未见于包括Smad2在内的其它Smad分子。
这一结果解析了GSK3β通过TGFβ1/Smad3发挥促肾纤维化(profibrotic)的机制和GSK3β与TGFβ1-Smad3信号通路的cross-talk,为防治肾脏小管间质纤维化新靶点的筛选提供新的依据。
同时,我们还发现一个新的Smad3被GSK3β磷酸化位点。
在第一部分新机制研究的基础上,本论文第二部分探讨了基于抑制GSK3β
和Smad3的抗肾脏纤维化新策略。
法尼酯X受体(farnesoid X receptor,FXR)是重要的抗炎核受体,近年来有报道其具有抗纤维化作用,但具体的分子机制尚不明了。
我们证实,FXR是调节GSK3β和Smad3的重要转录因子,具有抗肾脏纤维化的
作用。
具体表现为:1、在肾纤维化组织中,FXR与GSK3β、Smad3的表达成负相关。
2、FXR的活化可以从转录水平下调GSK3β、Smad3;荧光素酶报告基因实验发现FXR可以抑制GSK3β、Smad3启动子区活性。
3、FXR激动剂可抑制小鼠肾脏纤维化模型(UUO模型)中肾脏的纤维化水平。
本部分研究为FXR做为新的抗肾纤维化用药候选靶点提供了依据。
在论文的第三部分,我们探讨了其它可能抑制肾纤维化的策略。
目前抗肾纤维化的研究集中在以下几个方面:改善微循环;抗炎治疗;发育重构及表观遗传学重编程等。
其中,表观遗传学的调控是新兴和极具发展潜力的治疗方向。
表观遗传学的调控除了包括FXR在内的多种核受体调控以外,另外一方面重要的内容是对于染色体和组蛋白修饰的调控,包括乙酰化-去乙酰化、甲基化-去甲基化等。
组蛋白去乙酰化酶抑制剂(histone acetyltransferases and histone deacetylase inhibitor,HDACi))是一类可以抑制组蛋白去乙酰化酶的化合物,广泛参与了炎症、增殖和分化的过程,近来有研究提示HDACi可缓解肝纤维化,但是其对于肾脏纤维化的作用及其机制尚未阐明。
我们选用已被美国食品与药品管理局(FDA)批准应用于T细胞淋巴瘤治疗的药物HDACi制剂SAHA(Suberoylanilide hydroxamic acid)为研究对象,探讨其对肾纤维化的作用及其可能的机制。
本部分实验证实了:1、SAHA从mRNA水平和蛋白水平抑制了肾细胞纤维化蛋白的表达,在细胞水平和动物实验均表现出抗肾脏纤维化作用。
2、SAHA抑制了STAT3的磷酸化水平;以siRNA沉默STAT3及以STAT3磷酸
化抑制剂处理细胞,均可以抗肾小管上皮细胞纤维化。
SAHA可能是通过抑制STAT3磷酸化,发挥抗肾纤维化作用。
3、SAHA抑制了STAT3上游调节分子ERK的活性,同时还可能下调TGFRI的表达,以及增强STAT3去磷酸化酶PTP7的表达。
SAHA的抗纤维化作用为其成为新的抗肾脏纤维化候选药物提供了可能。
综上所述,本研究针对肾脏小管间质纤维化的发生机制及治疗策略进行了研究。
研究发现GSK3β通过TGFβ-Smad3通路发挥促肾脏小管间质纤维化作用,抑制GSK3β可以抗肾小管间质纤维化;核受体FXR可以从转录水平抑制GSK3β和Smad3的表达,其活化具有抗肾脏纤维化作用;HDACi制剂SAHA可以通过多种途径抑制STAT3的磷酸化水平,减轻肾纤维化。
以上研究结果为理解肾脏纤维化的发生、发展提供了新的参考,同时为深入研究拮抗和治疗肾脏纤维化提供了一定的理论依据。
此外,肾脏和肝、肺、小肠及皮肤的纤维化有很多相同的病理表现和进程,因此它们可能具有类似的纤维化发生机制,因此深入研究肾小管间质纤维化的发生机制以及拓展治疗和减缓肾纤维化的措施不仅对于该疾病本身有临床意义,而且具有应用到其它纤维化疾病的前景。