利奈唑胺的临床药学 王汝龙

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（八）注意事项
一、一般情况 使用利奈唑胺过程中，有乳酸性酸中
毒的报道。在报道的病例中，病人反复出 现恶心和呕吐。患者在接受利奈唑胺时， 发生反复恶心或呕吐、有原因不明的酸中 毒或低碳酸血症，需要马上接受医学评价。
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五、非复杂性的皮肤和皮肤结构感染，由金 黄色葡萄球菌（仅为甲氧西林敏感的菌株） 或化脓链球菌引起。
六、社区获得性肺炎包括合并有的菌血症， 由肺炎链球菌（包括对多药耐药的菌株 MDRSP），或由金黄色葡萄球菌（仅为甲氧 西林敏感的菌株）所致。
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（六）安全性和不良反应 良好的耐受性
II期和III期临床试验中发生率 2%的不良事件，并与对照药*比较
6
5
4
3 2
1
0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20
用药后时间(小时)
* 健康人药代动力学数据及药物体外抗菌活性不一定与临床疗效有关。
22 24
21
二、分布：
动物与人的药代动力学研究均证明利奈唑胺能快 速地分布于灌注良好的组织。利奈唑胺的血浆蛋白结 合率约为31％且有浓度依赖性。健康志愿者在稳态时， 利奈唑胺的分布容积平均为40－50L。
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二、利奈唑胺的化学结构
3’-氟苯-4’-吗啉
恶唑烷酮
5-次甲基乙酰胺
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目前上市的恶唑烷酮类药其基本结 构是恶唑环并在5位上具有5-次甲基乙酰 胺侧链，3位上具有3’-氟苯基侧链。
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中文名 利奈唑胺 依哌唑胺
外文名 Linezolid Eperzolid
只有利奈唑胺已上市。
R
12
Байду номын сангаас
三、抗菌药的作用机制
最常见的治疗相关性不良反应包括：
–腹泻
–恶心
–头痛
单胺氧化酶抑制剂
–可逆性非选择性单胺氧化酶抑制剂
–当患者给予利奈唑胺和<100mg的酪胺时，未 见明显加压反应
–建议使用利奈唑胺的患者应避免食用酪胺含
量高的食物或饮料
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（七）警告
一、骨髓抑制
1、在使用利奈唑胺的患者中有报道出现骨髓抑制的报道 （包括贫血、白细胞减少、全血细胞减少和血小板减少 症）。在这些已知结果的病例中，停用利奈唑胺后受影响 的血象指标可以上升并回复到治疗前的水平。
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1、浓度依赖型抗菌药的主要参数指标是： C max/MIC≥8～10，或AUC/MIC ≥100~125时可或良好疗效，亦可防止在 治疗过程中产生耐药突变株。
2、时间依赖型抗菌药主要参数指标是： T>MIC ≥40~50％，即血药浓度达到或超过 MIC 的时间达到两次给药间期的40～50％， 细菌清除率可达85％以上。
发热
利奈唑胺 所有对照药
头晕
皮疹
便秘
失眠
呕吐
恶心
头痛
腹泻
0
2
4
6
8
10
发生率(%)
•对照药包括头孢泊肟酯200mg po q12h、头孢曲松 iv 1g q12h、克拉霉素250mg po q12h、双氯西林
500mg po q6h、 苯唑西林2g iv q6h和万古霉素1g iv q12h
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良好的安全性
30s核糖体抑制剂 四环族类(包括替加环素) 氨基糖苷类
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Neu. Science 1992;257:1064.
四、大环内酯类的作用机理
大环内酯类阻止肽基tRNA从受点（A位）向供 点（P位）转运，从而阻止转肽和mRNA位移。
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五、正常细菌细胞蛋白质合成过程
甲酰甲硫氨酰tRNA
50S
30S
信使RNA
2、试验证明利奈唑胺不能通过人细胞色素酶P450 代谢，也不能抑制在人类临床上有重要意义的细 胞色素同工酶（1A2，2C9；2C19，2D6，2E1和 3A4）的活性。
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Ⅰ相代谢
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II相酶
其他 磺基转移酶
N-乙酰转移酶 谷胱甘肽 S转移酶
葡糖醛酸转移酶
NATs* GSTs* UGTs* STs* 其它 TPMT*
❖与敏感细菌50S核糖体亚单位结合，阻碍细菌的蛋白质合成
细胞膜
喹诺酮类 DNA拓扑异构酶Ⅳ/促旋酶
细胞壁合成 糖肽类 B-内酰胺类 磷霉素类
叶酸代谢 甲氧苄氨嘧啶
磺胺药物
THFA
DNA
DHFA
Ribosomes 核糖体
细胞壁
50s核糖体抑制剂 大环内酯类 林可霉素 链阳性菌素类 恶唑烷酮类
对氨基苯甲酸
2、对使用利奈唑胺的患者应每周进行全血细胞计数的检查， 尤其是那些用药超过两周，或以前有过骨髓抑制病史的， 和合并使用也能诱导发生骨髓抑制的其他药物的， 或患 慢性感染以前或正在接受其他抗生素治疗的患者。对骨髓 抑制进展或严重抑制的患者应考虑停用利奈唑胺治疗。
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二、伪膜性结肠炎
1、几乎所有抗菌药物包括利奈唑胺，均可引起伪 膜性结肠炎；严重程度可为轻度至威胁生命的。 因此对于使用任何抗菌药物后出现腹泻的病人， 诊断时考虑到伪膜性结肠炎是十分重要的。
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2、使用抗菌药物治疗后可引起结肠正常菌群的改变， 并可能引起梭状芽胞杆菌的过度生长。研究表明 由难辨梭菌产生的毒素是导致“抗生素相关性结 肠炎”的主要原因。
3、当明确诊断为“伪膜性结肠炎”时，应采取适当 的治疗措施。轻度的伪膜性结肠炎通常停药即可 痊愈。中度至重度患者，应考虑给予补液，补充 电解质和蛋白质，并以临床上对难辨梭菌有效的 抗菌药物治疗。
tRNA（转运RNA）是氨基酸的转运工具，具有高度的特异性，每一种特异的 tRNA只能转运一种特异的氨基酸。如参与转运起始氨基酸的特异的tRNA， 只能转运甲酰甲硫氨酸，其代表符号为fMet- tRNA 。
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六、利奈唑胺具有全新的作用机理
tRNA（转运RNA）是氨基酸的转运工具， 具有高度的特异性，每一种特异的tRNA只能 转运一种特异的氨基酸。如参与转运起始氨 基酸的特异的tRNA，只能转运甲酰甲硫氨酸， 其代表符号为fMet- tRNA 。
硫嘌呤甲基转移酶
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四、排泄：
1、以利奈唑胺原形药物的形式经肾脏消除约30 ％。
2、体内代谢约占利奈唑胺总清除率的65％。 （1）代谢产物B约40％，以及代谢产物A约10％
随尿排泄。 （2）代谢产物B约6％，代谢产物A约3％分别出
现在粪中。
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肾功能不全
1、在各种程度的肾功能不全患者的体内，原形药 物利奈唑胺的经肾排泄不发生改变。因此无须对 肾功能不全的患者调整剂量。
肺炎链球菌
1
0.12 - 2
100.0
-溶血性链球菌
1
0.25 - 2
100.0
草绿色链球菌
1
0.12 - 2
100.0
* 体外抗菌活性与临床疗效之间无必然联系
MIC:最低抑菌浓度 36
口服利奈唑胺的T>MIC
口服利奈唑胺600mg的药物浓度曲线
20
(ug/mL)
平 16
均
浓 度
12
8
4
50S
O O
ON
NO
C
F
N H
CH3
Linezolid
fMet-tRNA
70S 起始复合物
终止
延伸循环
林可酰胺类 大环内酯类 四环素 氯霉素 氨基糖苷类 普那霉素
延长因子
夫西地酸 19
（三）利奈唑胺的临床药动学
一、吸收：
口服给药后，利奈唑胺吸收快速而完全。给 药后约1－2小时达到血浆峰浓度，绝对生物利用 度约为100％。所以，利奈唑胺口服或静脉给药无 需调整剂量。
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利奈唑胺属于时间依赖性
抗
菌
药
浓
度
MIC
大于MIC的时间
时间
T >MIC是血药浓度维持在MIC以上的时间
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体外抗菌谱*
病原菌
金黄色葡萄球菌 凝固酶阴性葡萄球 菌 肠球菌
MIC90(g/mL) MIC范围(g/mL)
2
0.12-4
1
0.25-2
2
0.5 - 2
敏感率(% ) 100.0 100.0 100.0
三、如果已证实或怀疑存在革兰阴性致病菌，临床 上必须联合用药。
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四、复杂性的皮肤和皮肤结构感染，包括不 并发骨髓炎的糖尿病足部感染，由金黄色 葡萄球菌（甲氧西林敏感或耐甲氧西林的 菌株）、化脓链球菌或无乳链球菌引起。 未进行利奈唑胺用于治疗褥疮的研究。如 果已证实或怀疑存在革兰阴性致病菌，临 床上必须进行联合用药。
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利奈唑胺抑制蛋白质合成，与50S亚基 的23S亚基结合而阻止70S核糖体复合物的 形成而妨碍蛋白质合成的起始阶段。因为 它早期的作用是其独特的结合位置为蛋白 质合成的核糖体装配阶段，与其他类别的 药物没有交叉耐药性。
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起始因子 30S
肽类产物
利奈唑胺的作用机理
mRNA
噁唑烷酮类
30S & mRNA
利奈唑胺口服600mg q12h 金黄色葡萄球菌MIC90
肺炎链球菌MIC90
0
0
0.5
1
2
4
6
给药后时间(小时)
8
12
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（五）适应证和用法
一、 耐万古霉素的屎肠球菌引起的感染，包括并发 的菌血症。
二、院内获得性肺炎，由金黄色葡萄球菌（甲氧西 林敏感或耐甲氧西林的菌株）引起的或由肺炎链 球菌（包括多药耐药的菌株MDRSP）引起的。
在研究利奈唑胺多次给药的I期临床研究中，对 有限例数的健康受试者的多种体液中的利奈唑胺浓度 进行了测定。利奈唑胺在唾液与血浆中的比率为1.2 比1；在汗液与血浆中的比率为0.55比1。