结缔组织病间质性肺病的血清学标志物、影像及病理学研究进展
IgG4与结缔组织病的研究进展
文章编号：1007 —4287(2020) 12 —2062 —03IgG4与结缔组织病的研究进展高海翟、黄晶、魏仲航(1.吉林大学白求恩第一医院检验科.吉林长春130021:2.吉林大学中日联谊医院急诊科，吉林长春130033)2062 —Chin J Lab D iagn，Decem ber，2020, Vol 24，No. 12结缔组织病（C T D)是多部位、多器官受损的一种疾病，可累积关节、肌肉、心脏、肺等身体重要的器 官并导致破坏K2]。
目前我们所说的C T D包括系 统性红斑狼疮（S L E)、类风湿性关节炎（R A)、干燥 综合征（SS)、强直性脊拄炎（A S)、系统性硬化症(SSc)、血管炎等。
CTI)的病因尚未明了，可能与机 体免疫机制异常、病毒侵害、家族遗传性等有一定的 关联:3]。
C T D的病情持久.且会经常反弹，对患者 身心造成极大的伤害，对于其治疗一般就是控制病情的发展，依据患者的病情对症诊治。
免疫球蛋白G (IgG)是人体血液中成分最高的免疫球蛋白，具有免疫调节、中和病毒、抗感染等重 要作用。
IgG4是IgG家族中数量最少的免疫球蛋白，与自身免疫性疾病的关系非常紧密”。
正常情 况下仅占全部I g G的3%-4%[5]。
目前，对于IgG4 相关性疾病的研究有很多，例如：自身免疫性胰腺炎、自身免疫性胆管炎和自身免疫性肝炎等[Mi，但 与结缔组织性疾病的报道罕见，本文将对近些年来IgG4与结缔组织性疾病的关系做一阐述。
1丨gG4与系统性红斑狼疮系统性红斑狼疮（S L E)是一种症状多样、侵犯 全身多个组织的慢性结缔组织性疾病，免疫学表达 紊乱，并且产生多种自身抗体;9],侵犯部位可累及皮 肤、粘膜、关节、肾及中枢神经系统等。
S L E好发于 20岁-40岁的育龄女性，在全球的发生率为0.04%〇- 0. 25%〇,在我国的发生率为0. 7%-0. 75仏[1°]，SLE 临床表现迥异.不同的患者之间治疗及预后差别很大.给临床医生带来一定的困难。
KL-6在结缔组织病相关肺间质病中的应用价值
KL-6在结缔组织病相关肺间质病中的应用价值KL-6在结缔组织病相关肺间质病中的应用价值引言结缔组织病是一类由免疫系统异常攻击自身组织而引起的慢性炎症性疾病。
其中，累及肺间质的结缔组织病被称为结缔组织病相关肺间质病（CILD）。
CILD的发病率逐年上升，严重影响患者的生活质量，因此早期诊断和治疗尤为重要。
KL-6 (Krebs von den Lungen-6) 是一种糖蛋白，在肺泡上皮细胞中表达，被广泛认为是CILD的早期标志物。
本文将论述一下KL-6在CILD中的应用价值。
一、KL-6的生物学特性KL-6是一种MUC1糖蛋白（mucin 1），主要由两个亚单位（N-亚单位和C-亚单位）组成。
正常情况下，KL-6的表达主要局限在绒毛上皮细胞、脐带血管、乳腺和胚胎中，而在成人的正常肺上皮细胞中表达较弱。
KL-6的表达与分泌是受到多种因素的调控，包括炎症因子、糖皮质激素以及氧化应激等。
在CILD患者中，KL-6的表达明显增加，特别是在间质纤维化程度较重的病例中，KL-6水平远高于正常人，这提示KL-6在CILD的发病机制中发挥着重要的作用。
二、KL-6作为CILD的早期标志物KL-6作为肺上皮细胞的糖蛋白，在CILD的发病过程中扮演着重要的角色。
研究发现，在CILD患者中，KL-6的表达水平可以在临床症状发生之前数月至数年提前改变。
对于早期CILD的诊断而言，KL-6的检测具有较高的敏感性和特异性。
因此，KL-6可以作为CILD的早期标志物，有助于早期诊断和治疗。
三、KL-6与CILD的临床表现相关性KL-6的表达与CILD的临床表现密切相关。
研究发现，KL-6水平与CILD患者的间质纤维化、肺功能损害以及预后呈正相关。
较高的KL-6水平往往意味着病情的严重程度。
因此，通过对KL-6的检测可以辅助评估CILD患者的病情以及预后，有助于制定更好的治疗策略。
四、KL-6用于CILD的监测和评估KL-6的表达水平可作为CILD治疗效果的一个重要指标，通过定期监测KL-6的变化可以评估治疗的疗效，确定治疗方案的调整和终止。
结缔组织病相关间质性肺病诊断和治疗
三 治疗
由于CTD相关ILD的病程较为复杂，部分患者可通过积极免疫抑制治疗使得ILD影 像学改变完全逆转甚或消失，部分患者ILD病变无法逆转但可长期维持稳定，还 有部分患者虽经积极治疗，ILD病变仍持续进展，最终发展为终末期呼吸衰竭。 因此，目前尚无临床病情达标的公认标准。 （个体差异性）
二 多学科协作诊断
目前尚无确切的诊断标准用于CTD相关ILD的确诊， 主要是风湿科和呼吸科医师 分别对CTD和ILD进行诊断，并通过病史询问、影像学检查、痰或支气管肺泡灌洗 检查，甚至肺活检病理检查鉴别排除肺部感染、肿瘤、心脏疾患及药物和过敏等 其他原因引起的肺间质病变，最终确诊CTD 相关ILD。
早期筛查CTD相关ILD的意义在于 尽早发现处于早期、可逆、肺功能正常或轻微 受损的患者，通过针对CTD的免疫抑制治疗和针对ILD的抗纤维化治疗，有效阻止 乃至逆转ILD病变进程，最大程度的保护患者的肺功能。
一 早期筛查
筛查的对象
随访间隔时间
1·出现ILD相关 临床表现的CTD患者
2·虽无ILD表现但为好发ILD 的高危 CTD患者（如皮肤硬化评分高且进展 快、伴胃食管反 流症状、抗Scl-70抗 体阳性的SSc者，有长期吸烟史、高 滴度抗环瓜氨酸多肽（CCP）抗体阳 性的男性类风湿关节炎者， 伴腺外 受累的原发性干燥综合征者，抗合成 酶抗体阳性的 PM/DM者等）
终末期肺病的处理：
（1）机械通气：当患者出现活动耐量明显下降、口唇发绀、呼吸浅快、大汗、 三凹征时，提示进 展为呼吸衰竭，应密切监测生命体征，及时行动脉血气分 析。 无创正压通气可能改善部分ILD患者的缺氧，延长生存时间。
系统性硬化症相关间质性肺疾病的研究进展
结缔组织病伴肺间质病变的研究
承 认 ． 些 患 者经 过 多 方 面 的 努 力 ．Ｊ达 不 到 预 期 的 疗 有 ｆ ５ 效 。 说 明 我 们 目前 采 用 的 治 疗 方 法 ． 包括 药 物 治 疗 有 待 ｆ 迁
进 一 步 地 改 进 ， 求 更 好 地 为 患 者 服 务 以
疡 病 的 临床 特 点 、 发 原 因 诱 病 程 转 归 治 疗 要 点 等 均 有 较 深 ＾ 的 了解 ， 情 绪 的变 化 影 响 到病 情 的变 化 有 ｒ更深 ＾ 了 解 。 对 尤其 是 通过 放 松 １ 、 乐 治 疗 ． 身 体 会 到 情 绪 的 政 变 可 ｌ 音 练 切 明 显 地 影 到 临 床 症 状 的轻 重 变 化 ； 者 的情 绪 不 仅 仪 是 内 甸 患 外 环 境 变 化 的 种 反 庸 ， 电可 以通 过 主 观 的 意 念 或 者 有 意 识 的 改 变周 围 的 环 境 从 啊 达 到 政 变情 绪 的 Ｕ的 。 由于 心 理 健 康 水 平 的 提 高 ． 应 地 卫改 善 ｒ社 会功 能 ． 被 动 的接 受 治 疗 转 相 由 变 为 主 动 的接 受 治 疗 ． 单纯 地 遵 医 嘱 Ｊ 药 转 变 为 全 方 位 地 由 Ｉ ６ ｉ 探讨 控 疾 病 的转 归 。 调 因此 ， 首 位 治 疗 过 程 中 ， 方 面 在 药 患 物 的 作 用 下 ， 善 ｒ临 床 症 状 ； 方 面 由 于 建立 ｒ良好 的 医 改 另 患 关 系 ． 高 ｒ 者在 治 疗 过 程 中 的顺 从 性 和 主 动 性 ， 而提 提 患 高 了疗 效 究表 明 ， 理 治 疗 在 对 十 二 指肠 球部 溃 疡病 的 治 研 心 疗 过 程 中有 重要 意 义 。临 床 医 师 在 给 十 二指 眄球 部 溃 疡 患 者
间质性肺疾病的诊断与治疗(下)
间质性肺疾病的诊断与治疗（下）昨天小编发布了BMJ：间质性肺疾病的诊断与治疗（上），今天是诊断和治疗部分。
检测双侧吸气末肺部爆裂音是肺部检查的典型特征，但其它听诊结果也与间质性肺疾病有关。
囊性肺病如朗格汉斯细胞组织细胞增生症和淋巴管平滑肌增生症的患者可以表现为在结缔组织病相关间质性肺疾病、淋巴管平滑肌增生症或少见的结节病中发现的气胸和胸腔积液。
胸膜摩擦音可以存在于类风湿性关节炎或系统性红斑狼疮患者中。
尽管病情严重，结节病患者的胸部表现通常相对较少。
间质性肺病存在大量的肺外表现。
超过一半的特发性肺纤维化患者发生杵状指，与预后差相关，但也在其他间质性肺疾病如脱屑性间质性肺炎及肺癌发生并发症时可见。
杵状指通常提示结节病患者的肺纤维化进行性加重。
一项关于结缔组织病相关间质性肺疾病白人患者的Meta分析发现，肺动脉高压的患病率高，其体征包括突出的a和v波，第二心音响及二尖瓣和三尖瓣反流的杂音。
患者可伴有外周水肿。
一些间质性肺疾病与心脏疾病的风险高相关，包括结节病（心肌病和传导障碍）和结缔组织病相关间质性肺疾病（心肌炎、心包炎、心包积液）。
大量的皮肤表现也与已知导致纤维化的结缔组织病和类风湿性疾病相关。
结节性红斑通常与结节病相关，向阳性皮疹与皮肌炎相关，钙质沉着症与硬皮病相关。
表5列举了其它的临床表现。
检查通过包括紫绀等临床特征来评估严重程度。
如何研究？初始研究疑似间质性肺疾病的患者应及时就诊专业机构。
需在社区中进行一些调查来加快诊断，在转诊之前评估并发症。
常规血液检查能提供炎症或复杂因素的证据，如结节病的高钙。
英国胸科协会的指南建议将全血计数、尿素和电解质、肝功能检查、钙盐、红细胞沉降率和C反应蛋白作为初始检查。
其它检查取决于临床环境，通常由间质性肺疾病门诊进行安排。
对疑似血管炎的患者进行尿液分析很有帮助。
社区肺活量测定可以证实限制性肺疾病。
然而，很多肺气肿患者也可发展为纤维化，由于生理机能差异大，肺活量测定可能是正常的或阻塞性的，因此其单独使用不应减少可疑诊断。
间质性肺疾病的诊断与治疗分析
间质性肺疾病的诊断与治疗间质性肺疾病是一组主要累及肺间质的复杂性肺部疾病。
其中包括了特发性肺纤维化、过敏性肺炎、结节病、以及结缔组织病相关间质性肺疾病等。
近年来，随着相关研究课题和大型随机对照试验的不断涌现，一些有望改变间质性肺疾病治疗现状的新疗法已开始显现。
目前认为，对于某些间质性肺疾病患者而言，其治疗的最好目标，可能仅仅是控制症状；但对另一些患者而言，则有可能实现其病情的稳定、甚至达到缓解。
为了对一些可提示为某种具体间质性肺疾病的特征性病史和体征加以总结，并为相关的非专科医生，提供一些间质性肺疾病诊断和管理方面的经验与建议，来自英国 Portsmouth 市 Alexandra 皇后医院的胸部放射科顾问医师Wallis 等，在近期的 BMJ 杂志上发表文章，综述了间质性肺疾病在诊断和管理方面的相关问题及研究进展。
间质性肺疾病的发病率特发性肺纤维化是最常见的间质性肺疾病。
据估计，其在英国、欧盟、和美国发病率，分别为每 10 万人口 7.44 例、23.4 例和 63 例。
特发性肺纤维化、过敏性肺炎、结节病、结缔组织病相关间质性肺疾病，是人们在临床实践中最常遇到的间质性肺疾病。
而其他的间质性肺疾病则较为罕见。
间质性肺疾病的分类间质性肺疾病是一组具有不同预后和临床表现的异质性疾病。
其中，许多疾病具有很高的致残率和死亡率。
比如，特发性肺纤维化患者的中位生存期不足 3 年；急性间质性肺炎还可能使患者很快死亡。
但也有一些间质性肺疾病（如结节病），可以不治而愈。
将患者早期转诊给专科医生，对于间质性肺疾病的准确诊断、患者预后、及其适当管理策略的实施等，具有重要意义。
但一项针对特发性肺纤维化患者的队列研究显示，相关患者从呼吸困难出现到转诊至专家中心的中位数时间长达 2.2 年。
该研究还发现，转诊延迟与患者较高的死亡风险相关；而且，这种相关性与患者的病情严重程度无关。
此外，间质性肺疾病的诊断和分类，也会影响患者进入许多目前正在进行中的药物试验的可能性。
间质性肺病诊断标准
间质性肺病诊断标准间质性肺病（ILD）是一组以间质性纤维化和（或）炎症为特征的肺部疾病，其临床表现和影像学特征各异。
ILD的诊断需要综合考虑患者的临床表现、影像学特征、肺功能检查、组织病理学和其他相关检查结果。
目前，国际上对ILD的诊断标准主要依据美国胸科学会（ATS）和欧洲胸科学会（ERS）发布的2018年ILD诊断指南。
首先，对于患者的临床表现，需要详细了解患者的病史、症状和体征。
ILD的临床表现包括进行性呼吸困难、干咳、胸痛、乏力、体重减轻等，而且这些症状通常持续数月至数年。
此外，还需要排除其他肺部疾病和全身性疾病所致的肺部病变，如结缔组织病、肺泡蛋白质沉积症等。
其次，影像学检查是ILD诊断的重要手段之一。
胸部高分辨率CT（HRCT）是ILD影像学检查的首选方法，能够显示肺部的细微结构和病变特征。
ILD的HRCT表现包括斑片状浸润、网状阴影、肺泡实变、胸膜下病变等。
此外，HRCT还能够帮助评估病变的分布、程度和进展情况，对ILD的鉴别诊断和分型也具有重要意义。
第三，肺功能检查对ILD的诊断和评估同样至关重要。
ILD患者的肺功能检查通常表现为限制性通气功能障碍，包括肺活量下降、一秒量下降、气道通畅度下降等。
此外，还需要进行肺功能通气/灌注扫描、氧气弥散功能检查等辅助检查，以评估ILD的严重程度和预后。
最后，组织病理学检查是确诊ILD的金标准，通过肺活检或支气管肺泡灌洗等方法获取患者肺组织标本，进行病理学检查和免疫组化检测，能够直接观察病变的组织学特征和炎症细胞浸润情况，对ILD的病因和类型进行明确诊断。
综上所述，间质性肺病的诊断需要综合临床表现、影像学特征、肺功能检查和组织病理学检查等多方面的信息，结合ATS/ERS发布的ILD诊断指南进行综合分析和判断，以明确诊断和制定合理治疗方案。
对于不同类型的ILD，还需要根据具体病因和病程制定个体化的治疗方案，提高患者的生存质量和预后。
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结缔组织病间质性肺病的血清学标志物、影像及病理学研究进展摘要】结缔组织病相关间质性肺病(CTD—ILD)是结缔组织病较为严重的并发症，因为其发生率和病死率较高，目前已成为研究热点。
因此提高对该疾病的认识，早期诊断、干预，及时评估患者肺部损害严重程度，及时调整药物治疗有重要意义，本文就CTD—ILD的现代认识进行综述。
【关键词】结缔组织病;间质性肺病;血清学标志物；高分辨CT;病理结缔组织病是以一类以血管和结缔组织的慢性炎症为病理基础而引起全身各器官损害的自身免疫性疾病,15% -25%的结缔组织病患者会合并肺间质性疾病，因此，提高对CTD—ILD的认识水平，将对患者的治疗方案及评估有重要意义，各种CTD引起的ILD临床表现有一定差异,早期患者可无明显的临床症状,依靠临床症状诊断较为困难，建议临床上应该合理有效地应用肺部HRCT、肺功能、血清学标志物、活检等检查技术[1]，尽早实现CTD—ILD的早期诊断，评估肺部损害的严重程度。
一、血清学标志物1.1KL-6KL-6由受损的Ⅱ型肺泡上皮细胞分泌，正常肺组织和终末细支气管上皮细胞只有极少量表达，若肺基底膜发生损伤，可导致血管通透性增加，使 KL-6进入血液。
因此，血清KL-6可敏感地反映肺泡上皮和间质的损伤程度、多种间质性肺疾病的活动度，具有很高的特异性[2,3]。
相关研究表明血清 KL-6水平高于500U/ml是结缔组织病并发ILD 的标志[4,5]，没有ILD的CTD患者的血清KL-6水平处于正常范围（低于 500U/ml），而很多伴有 ILD 的 CTD 患者血清 KL-6 水平高于500U/ml。
研究结果显示[6]，血清KL-6水平与多项肺功能指标相关，KL-6水平越高，患者肺功能越差，KL-6水平与血氧饱和度呈负相关，提示其与疾病的严重程度密切相关，活动期的ILD患者 KL-6水平明显升高。
故认为KL-6对CTD-ILD的发生和发展有评估作用。
1.2 SP-A、SP-DSP-A 和 SP-D作为肺泡表面活性物质，降低肺泡表面张力，防止肺泡塌陷和膨胀不全，且参与肺的先天性防御和非抗体介导的免疫反应等有重要作用[7]。
在SSc-ILD患者中SP-D检测 ILD的敏感度高于SP-A，SP-D水平与FVC、VC、DLCO等指标呈负相关。
另有研究表明[8]血清 SP-A 及 SP-D水平在 CTD-ILD 患者中明显升高，提示肺纤维化的活动度及恶化趋势。
1.3基质金属蛋白酶MMP基质金属蛋白酶（MMP）是细胞外基质降解及重构的重要介质，MMP-3 一直作为类风湿关节炎患者关节组织破坏的酶标志物而受到临床关注。
研究结果显示[9]，124例CTD-ILD患者血清MMP-3 的阳性率达84.7%（105/124），提示MMP可作为间质性肺病早期诊断的血清学标志物之一。
二、肺功能肺功能检查是肺间质纤维化病人临床常规检查之一[10]，是一种无创性的检查方法，它能够客观反映肺的功能状态。
间质性肺疾病肺功能检查最为常见的主要表现为限制性呼吸功能障碍、弥散功能下降,并发现严重肺功能下降(如FVC<55％(预计值)、DLco<40％(预计值)者预后较差，发病10年内死亡率为42％。
三、肺部高分辨CT的特点肺HRCT已经广泛用于ILD的检查和病情评估中。
国内外学者提出了很多典型征象，如小叶间隔增厚，磨玻璃影等[11]。
早期CTD患者常缺乏呼吸系统的症状，但肺HRCT已经显示异常，表明肺HRCT不仅可以判断ILD的病变程度，也可用于早期判断CTD是否合并ILD。
SS—ILD、SLE—ILD以磨玻璃影为主，提示预后可能相对较好，早期经糖皮质激素治疗后磨玻璃影可有所吸收,网格状、蜂窝状表示肺部损害已发展为肺纤维化阶段，为不可逆病变，患者多预后不良[12]。
四、组织病理分型不同CTD的肺部病变有各自的特点,病理类型复杂多变，在一个患者身上可同时并存多种病理类型。
研究发现组织病理的不同与疾病的预后有密切关系，有文献报道[13]，CTD—ILD中最常见的病理类型为非特异性间质性肺炎，其（细胞性）生存率相对较高，而(纤维性)的5年生存率<50％，普通型间质性肺炎的5年生存率接近15％。
因此，明确病理分型可对治疗和对预后评估有指导性意义。
五、支气管肺泡灌洗支气管肺泡灌洗液以粒细胞占多数的患者肺功能有明显的恶化，而以淋巴细胞占多数的和正常灌洗液的患者肺功能比较稳定。
中性粒细胞与嗜酸粒细胞增多，表明发生了肺泡炎，标志着预后较差[14,15]。
综上所述：血清学标志物、高分辨CT、支气管肺泡灌洗和病理对诊断有重要意义，肺功能检查发现异常，有助于及时调整治疗措施，对治疗时机和预后进行评价有重要临床意义。
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