结缔组织病相关肺间质纤维化临床诊治的“协和经验”

结缔组织病相关肺间质纤维化临床诊治的“协和经验”肺间质病变的主要临床表现为刺激性干咳和呼吸困难，结缔组织病急性期死亡的主要原因是結缔组织病继发的肺间质病变，这种高发病率高致死率的并发症，可以是结缔组织病的首发症状，严重威胁患者生命，是临床治疗的难点。

近十几年来，随着治疗水平和认识的提高，结缔组织病（connective tissue disease，CTD）的治疗和预后均获得了显著的改善，比如结缔组织病红斑狼疮引起的脑病和肾病死亡率在降低，但结缔组织病相关的肺间质病变缺乏有效的治疗方法，结缔组织病相关肺间质纤维化（CTD-ILD）、肺动脉高压的高发病率和高死亡率等问题凸显。

中华医学会风湿病学分会副主任委员、北京协和医院院长助理张炬教授介绍了CTD-ILD最新诊疗进展。

肺间质病变（interstitial lung disease，ILD）是结缔组织病（CTD）肺部受累的常见表现。

不同的结缔组织病的肺部病变部位存在差异，累及肺间质、肺气道、胸膜、膈肌、血管、肺泡等解剖部位。

系统性硬化病（SSc）、多发性肌炎（PM），皮肌炎（DM）、类风湿关节炎（RA）、混合性结缔组织病（MCTD）、原发性干燥综合征（pSS）等风湿免疫病容易引起肺间质病变。

据北京协和医院结缔组织病住院患者统计，从2004年到2009年，短短5年，因CTD-ILD住院患者增加了近两倍。

由于易合并院内感染加重肺部病情导致呼吸衰竭，并不推荐肺间质病变患者住院，但由于患者病情过重不得不收入院的情况出现逐年上升。

1997年张炬教授团队将本院住院患者与国外文献报道的CTD-ILD发生率、严重度及病死率（5年内因呼吸衰竭死亡）进行了比较分析。

结果显示，系统性硬化病（SSc）、皮肌炎，多发性肌炎（DM/PM）和类风湿关节炎的肺间质病变发生率分别占据前三，近一半的系统性硬化病患者会发生肺间质病变。

本院的数据提示这种肺间质病变十分严重，一半以上DM/PM（57.4%）的患者因呼吸衰竭而入院，1/3的皮肌炎患者因肺间质病变而死亡[31.9%（15/47）]。

在系统性硬化病患者（n=81）中，本院肺间质病变发生率为49.4%（40/81），国外文献报道肺间质病变发生率为60%～100%；本院重度肺间质病变患者42.5%（17/40）；本院肺间质病变病死率为12.5%（5/40），国外为9%～30%。

在皮肌炎/多发性肌炎（n=164）患者中，本院肺间质病变发生率为28.7%（47/164），国外文献报道肺间质病变发生率为5%-10%；本院重度肺间质病变患者57.4%（27/47）。

在类风湿关节炎患者（n=142）中，本院肺问质病变发生率为22.5%（32/142），国外文献报道肺间质病变发生率10%-50%，本院重度肺间质病变患者6.3%（2/32）。

本院肺间质病变病死率为0，国外12个月，即未分化结缔组织病（UCTD）间质性肺炎；第三种是具有肺间质病变，自身免疫性血清学检查阴性，但仍存在结缔组织病特征，即无法分类的肺间质病变（但不是特发性间质性肺炎）。

这些患者给予激素和免疫制剂治疗是有价值的。

大多数的结缔组织病是以脑病、肾病、皮肤病变等为主。

最近几年也有研究提出，结缔组织病发病可以是肺部表现为主的。

临床上的发病时间也是多样的。

有的患者是最早出现肺问质病变，多年后才出现类风湿关节炎；还有的患者出现类风湿关节炎表现，多年后不是关节而是肺部出现了问题，这类患者就是目前临床非常关注的以肺部疾病表现的结缔组织病，对他们的治疗与特发性间质性肺炎有所区别。

CTD-ILD如何诊断？结缔组织病相关肺间质纤维化（CTD-ILD）的诊断主要是通过患者的病史、临床表现、X线肺高分辨CT、肺功能测定、支气管肺泡灌洗、血清学检查等手段。

高分辨CT可以帮助医师判断是早期的还是慢性的肺间质病变，是经典的寻常型间质性肺炎还是慢性非特异性间质性肺炎。

支气管肺泡灌洗检查能为预后的判断提供信息。

肺间质病变患者常合并肺动脉高压，超声心动图和右心导管检查可以提供诊断依据。

有的肺问质病变患者在呼吸科治疗时在CT上观察，病变明显改善，但出院后憋气无好转，一氧化碳弥散功能明显降低，超声心动图提示患者合并肺动脉高压，因此应对肺间质病变患者进行综合诊断和治疗。

很多自身免疫疾病具有特异性的自身抗体，如系统性硬化病（SSc）就有很多与肺部受累相关的自身抗体，比如抗着丝点抗体和抗拓扑异构酶抗体。

抗着丝点抗体在系统性硬化症中占20%～40%，抗着丝点抗体阳性的患者其肺问质病变的进展相对缓慢，有70%～80%的局限型皮肤改变伴有肺动脉高压（PH）。

抗拓扑异构酶抗体（Sel-70）在系统性硬化症中占28%-70%，有超过30%的弥漫性皮肤疾病合并肺间质病变，有的患者肺间质病变进展可能会相对严重。

在抗核糖核蛋白抗体（RNPs）家族中，u1和u3与肺动脉高压相关，U3/U11/U12 RNP与肺问质病变相关且U11/U12与肺问质病变的严重程度相关；抗-tRNA合成酶PL-7和抗内皮细胞抗体（AECAs）阳性的患者22%～86%有硬皮病，这些抗体与肺纤维化的高发生率和弥散障碍严重程度相关，也可出现在其他结缔组织病如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮和肉芽肿性血管炎（GPA）。

类风湿关节炎合并肺问质病变患者的血清和支气管肺泡灌洗液中有显著升高的IgG RF水平；高水平的类风湿因子（RF）和类风湿关节炎合并肺间质病变的进展之间的相关性未知。

抗环瓜氨酸肽抗体（Anti-CCP）是经典型、相对特异性的类风湿关节炎抗体，高水平抗CCP-2滴度是类风湿关节炎肺部疾病的独立危险因素。

前面提到肺问质病变和类风湿关节炎两种病变分阶段出现的原因何在？是否是同样的自身抗原？值得我们进一步研究。

有文献报道，96%/100%的抗热休克蛋白（Anti-HSP90 β-E）抗体阳性的患者发生类风湿关节炎合并肺问质病变（RA-ILD）。

血浆中抗一热休克蛋白70（Anti-Hsc70）的升高，与用力肺活量（FVC）的减少以及预后不佳相关。

特发性炎症性肌病合并肺间质病变（IIM-ILD）中的自身抗体：多发性肌炎（PM），皮肌炎（DM）中肺部是最常受累的部位。

肺间质病变报道有20%～50%（在anti-Jo-1阳性患者中最高达86%），肺间质病变是肌炎患者的发病率和死亡率高的主要原因之一。

抗-tRNA合成酶与肺间质病变相关的抗体包括抗组氨酰（anti-Jo-1）、抗-苏氨酰（anti-PL-7）、抗-丙氨酰（anti-PL-12）、抗-甘氨酰（anfi-EJ）、抗-异亮氨酰（ami-OJ）、抗-天冬酰胺（anti-KS）、抗-苯丙氨酰基（anti-ZO）和抗-酪氨酰基（anti-HA）氨基酸合成酶。

Anti-CADM-140/MDA5是临床无肌病性皮肌炎的自身抗体（CADM），与急性进展性肺间质病变相关。

研究发现，抗CADM140阳性（n=13）与阴性（n=24）的皮肌炎患者比较，肺问質病变的发生率为92%vs.54%（P=0.027）。

抗CADM140阳性的皮肌炎患者的肺间质病变进展快速，有的年轻患者在两周之内即因肺间质病变加重，临床上来不及治疗而死亡。

CTD-ILD尚缺乏指导用药CTD-ILD治疗的研究正在开展，还缺少针对指导治疗的临床试验数据。

目前国内外尚无被正式批准用于治疗结缔组织病相关的肺问质病变的药物，都是临床医师经验性用药。

临床常用的CTD-ILD治疗方法是激素治疗和免疫抑制剂，主要还是根据是何种结缔组织病而进行治疗。

比如系统性红斑狼疮或原发性干燥综合征多是炎症、免疫调控异常的机制所导致，而系统性硬化病（SSc）多为成纤维细胞功能异常导致的局部细胞外基质的沉积和血管内皮肌层增生起作用。

前者多为淋巴细胞间质性肺炎，激素和免疫抑制剂的治疗效果优于后者。

病程也十分关键，早期炎症应用糖皮质激素及免疫抑制剂效果较好，到后期再用效果不佳。

SSc-ILD的治疗的一项临床研究试验组是激素联合免疫抑制剂环磷酰胺（CTX）。

对照组是不联合环磷酰胺，达到了研究终点，实验组用力肺活量（FVC）下降明显优于对照组。

目前免疫抑制剂环磷酰胺是肺间质病变首选的治疗药物。

目前临床上结缔组织病合并肺问质病变的患者很多。

有的患者在当地医院经历各种治疗方法包括一些很昂贵的药物如吡非尼酮的治疗无效，呼吸困难仍在进展，最后来到协和医院还是通过大剂量环磷酰胺静脉冲击疗法改善。

还有一些其他药物的病例对照研究如霉酚酸酯、环孢素A，但这些药物缺乏大样本的RCT研究。

2009年张炬教授团队的一项研究结果显示，沙利度胺（THD）对博来霉素诱导的系统性硬化病（SSc）小鼠肺间质纤维化具有治疗作用。

提示THD能减少致炎因子，并在一定程度上抑制肌成纤维细胞转分化后胶原合成。

但这仅是动物实验研究，临床研究尚未开展。

一项国际研究提示，沙利度胺对治疗特发性肺间质病变有一定疗效，出现症状改善。

目前二代沙利度胺可减少副作用，对于难治性SSc-ILD的患者可以考虑这类药物进行治疗。

特发性肺纤维化（IPF）和系统性硬化病相关的肺问质病变（SSc-ILD）有部分相同的发病机制。

结缔组织病继发的肺间质病变还有一些自身抗体和生物标记物。

在正常肺组织和终末细支气管上皮细胞KL-6只有极少量表达，在退变的Ⅱ型肺泡上皮细胞表达增强。

当ILD 影响Ⅱ型肺泡上皮细胞，KL-6（涎液化糖链抗原）高表达于Ⅱ型肺泡上皮细胞。

肺泡表面的KL-6高表达的患者预后较差，KL-6对判断Ⅱ型肺泡上皮细胞的功能具有特异性，可作为预示肺泡上皮细胞受累的生物标记物。

CTD-ILD的治疗原则主要有以下几点：第一，并不是临床上遇到CTD-ILD 就必须给予强化治疗。

并非所有的CTD-ILD都会进展而需要积极治疗。

对于轻至不进展的CTD-ILD可以进行监测，每3个月或6个月进行肺功能检查，对有进展的患者才需要进行治疗。

ILD的病程发展差异很大，目前仍缺乏预测指标。

有的患者会急性恶化，有的患者病程长期稳定，10-20年不进展。

对那些寻常型间质性肺炎表型较差的患者要给予治疗。

治疗还要注意两方面：一是吸氧和戒烟。

如系统性硬化病相关的肺问质病变（SSc-ILD）与胃食道反流有关，必须给予相应治疗。

二是治疗过程还要注意一些不典型病毒的感染，如巨细胞病毒（HCMV）感染或卡氏肺孢子虫感染在治疗过程中类似肺间质病变的影像学表现，需要综合治疗。

多发性肌炎，皮肌炎继发的肺间质病变不仅有肺部表现，还有肌肉坏死症状，甚至出现肾功能衰竭问题，对这些其他系统疾病表现较重的治疗，应该综合考虑。

药物治疗主要是口服激素治疗，尤其是早期给予大剂量的激素冲击治疗。

而早期的激素冲击治疗必须把握好时机，由于肺间质病变特别容易合并感染，如果不在早期进行激素冲击治疗，由于患者的肺部基础条件差，到后期再进行激素冲击治疗无法耐受，就好比雪上加霜。