难治性多发性骨髓瘤

难治性多发性骨髓瘤 多发性骨髓瘤（miltiple myeloma，MM）是一种起源于浆细胞的恶性克隆性疾病，表现为浆细胞过度增殖，分泌单克隆免疫球蛋白（M蛋白），与之同时正常免疫球蛋白减少，并且出现广泛的溶骨改变。该病是血液系统的常见肿瘤之一，其发病率占全部血液系统肿瘤的10%左右。本病常见于中老年人，多数在50岁以后发病，仅有不到30%的患者在40岁以前发病。近年来，随着社会老龄化的进程以及人们对该病的认识不断深入和提高，发病率有所增长；另一方面，本病的发病年龄也逐步有年轻化的趋势，临床中也可以看到个别青壮年患者。到目前为止，多发性骨髓瘤仍是一种无法彻底治愈的疾病，患者的平均生存期仅4-6年。

一. 难治原因分析 （一）.发病机制复杂多样 目前认为，多发性骨髓瘤的发病机制极为复杂，涉及到各种黏附分子、信号传导途径和细胞因子。多项研究表明，新生血管形成在MM的发生发展中起着重要作用，血管密度越高，浆细胞增殖速度越快。在促进MM微血管形成的众多细胞因子中，血管内皮生长因子（VEGF）占有重要地位。VEGF可以通过MARK信号途径促进骨髓瘤细胞增殖，依赖PKC促进骨髓瘤细胞的有丝分裂。此外，VEGF还可以直接或间接刺激其他细胞因子（如IL-6、TNF-α、IL-1β）的产生。除VEGF外，成纤维细胞生长因子（FGF）和基质金属蛋白酶（MMP）在促进MM新生血管形成方面也具有重要作用。Vacca等发现，活动期MM患者的浆细胞可以产生较多的FGF-2，在浆细胞介导的血管形成中起一定作用。同时，活动期MM患者浆细胞及微血管在骨髓基质内外的弥散、浸润与MMP有关。IL-6是骨髓瘤细胞生存最重要的细胞因子，许多细胞因子均可通过影响IL-6的分泌促进骨髓瘤细胞增殖。在MM中可以检测到许多黏附分子（如CD54、CD56、CD44等）的异常表达。骨髓瘤细胞通过这些黏附分子黏附于骨髓基质细胞，使肿瘤细胞和基质细胞产生大量IL-6，一方面加速瘤细胞增殖，另一方面激活破骨细胞引起溶骨病变。近年来还发现，核因子κB（NF-κB）是IL-6旁分泌中最重要的转录启动因子，TNF-α也可以通过激活NF-κB而诱导肿瘤细胞增殖。NF-κB还可以介导黏附分子（ICAM、VCAM等）的转录和表达。上述各种错综复杂的因素均可以影响骨髓瘤细胞的生长，以至于任何单方面的药物干预都难以全面彻底地控制肿瘤细胞，因此给MM的治疗带来了极大困难。 （二）.原发或继发耐药 原发耐药是指患者在初治过程中即使接受治疗病情仍然继续进展，或者尽 管病情处于相对稳定状态，但对诱导治疗无反应。继发耐药是指在初治时有治疗反应，但在后来的治疗过程中疾病出现进展。大约30%-50%的MM患者在初治时即表现出对化疗无效，即使有效者最终也难免复发。目前认为，MM患者耐药的机制主要有如下3个方面：①.靶部位血药浓度降低：药物转运蛋白的存在使细胞内药物被不断泵出，导致作用靶点局部的血药浓度降低。此外，由于谷胱甘肽及其相关酶类的作用加速了药物代谢，也使血药浓度有所下降；②.药物靶向变异：主要包括靶基因突变以及DNA修复加快等；③药物诱导的凋亡过程被抑制：IL-6、Fas/FasL途径改变以及骨髓微环境中的黏附分子等都可以阻止药物诱导的肿瘤细胞凋亡。在上述耐药机制中，最主要也是研究得最多的是多药耐药（multi-drug resistance，MDR）。耐药细胞的细胞膜上过度表达mdr-1基因产物（一种相对分子质量为170000的膜糖蛋白），这种P糖蛋白可以依赖ATP获得能量，将药物泵出细胞外。当肿瘤细胞对某一药物发生耐药后，会对结构和功能完全不同的其他药物也发生耐药。检测发现，初治患者P糖蛋白阳性率不超过10%，明显低于复治患者，且初治患者浆细胞表面P糖蛋白的表达率与对初次化疗的敏感性呈负相关。MM患者对常规治疗药物中的长春碱类、蒽环类以及鬼臼类药物的耐药都与P糖蛋白有关。此外，骨髓瘤细胞增殖速度缓慢，对细胞毒药物的敏感性不及增殖迅速的肿瘤细胞。同时，微小残留病灶的存在成为MM容易反复复发的根源，大大降低了患者的无病生存期和治愈率。 （三）.疾病早期难以发现，容易漏诊 多发性骨髓瘤起病隐匿，进展缓慢，早期症状千变万化，往往易被患者或医生忽视，或被误诊为其他疾病。部分患者首发症状为腰腿痛，常常自认为是老年性骨质疏松，即使前往医院也往往就诊于骨伤科，加之部分其他专业的医生对多发性骨髓瘤认识不足，警惕性不高，忽视了针对该病进行必要的进一步检查。有的患者早期仅仅表现为轻度贫血，或者因为蛋白尿或肾功能不全而被当作肾脏疾病诊治。更有患者因严重溶骨病变引起病理性骨折为首发症状，但因对本病没有足够的重视而贻误治疗时机。还有的病人因感染、胸腹水等症状起病，更是难以早期明确诊断。此外，MM的诊断技术，尤其是M蛋白的鉴定在我国还不是非常普及，能够及时、正规、有效得到治疗的MM患者非常有限。鉴于上述原因，大多数多发性骨髓瘤患者在最后确诊时疾病多已发展至中晚期，这在一定程度上也增加了治疗难度。 （四）.并发症多，患者对治疗的耐受性差 本病易并发各种器官系统损害，常见并发症包括：骨质破坏、肾功能不全、高钙血症、感染、造血功能损害、高黏滞综合征、淀粉样变以及神经系统损害等等。这些并发症的产生主要是由于大量M蛋白在组织器官中沉积或在血液中循环，正常的免疫球蛋白水平下降以及骨髓瘤细胞直接浸润所造成的。其中，肾功能不全和感染往往是MM患者死亡的重要原因之一。由于这些并发症的存在使得患者的一般状况较差，在治疗中需要考虑和处理的问题繁多，加之病人多为老年患者（平均初诊年龄65岁），合并其他基础疾病（如高血压、糖尿病、心脏病等）的几率较高，难以耐受大剂量的放、化疗，限制了细胞毒药物和糖皮质激素的应用，在一定程度上影响了治疗效果。 二．临床表现及辅助检查 （一）.临床表现 1．贫血 患者常表现为正色素正细胞性贫血，可由多方面因素引起，如 肿瘤细胞浸润骨髓、肿瘤细胞分泌的IL-6等细胞因子抑制造血功能、肾功能损害导致内源性促红细胞生成素产生减少以及红细胞本身寿命缩短等。 2．感染 许多多发性骨髓瘤患者是由于出现急性感染就诊而被发现的。 由于患者正常免疫球蛋白降低，使体内抗体产生减少，表现为体液免疫缺陷，容易出现反复感染。一般常见感染部位为呼吸道和泌尿系统。病原菌多为肺炎球菌、流感嗜血杆菌、单纯疱疹病毒等。 3．肾功能损害 50%的患者早期因浮肿、血尿、蛋白尿而至肾脏科就诊，甚至被长期误诊为慢性肾炎、肾病综合症、间质性肾炎等。引起肾脏损害的主要原因是M蛋白在肾组织中沉积，免疫球蛋白轻链从肾小球滤过后又肾小管重新吸收，造成肾小管损害。此外，高钙血症、脱水、高尿酸血症、感染毒素等都是加重肾脏损害的因素。 4．骨痛 大约75%的患者在就诊时有骨痛，有的患者有半年以上的反复背痛史。疼痛部位多为腰背部，起初较轻微，呈间歇游走性，活动后可加重。数周或者数月后逐渐发展为持续性疼痛，甚至出现病理性骨折，如胸腰椎压缩性骨折或锁骨、肋骨等骨折。 5．高尿酸血症及高钙血症 由于肿瘤细胞溶解、溶骨改变以及肾功能损害，患者多出现高尿酸血症和高钙血症。严重高钙血症者可出现恶心、呕吐、烦躁、脱水，神志模糊甚至昏迷。 6．出血倾向 多表现为皮肤紫癜和黏膜渗血，晚期患者可以出现内脏及颅内出血。引起出血的原因主要是血浆中的单克隆免疫球蛋白（M蛋白）包裹血小板和凝血因子，使血小板黏附聚集能力下降，干扰凝血因子的功能，尤其是影响纤维蛋白单体聚集。此外，由于肿瘤细胞浸润骨髓，引起血小板数量下降以及血黏度增高，微循环受影响，毛细血管脆性增大，加重出血。 7．高黏滞综合征 由于血清免疫球蛋白显著升高，血黏度增加，尤其是当IgG超过50g/L，IgA超过70g/L，IgM超过40g/L时常出现头晕、乏力、恶心、视物模糊、手足麻木、皮肤紫癜等症状，严重者还可以出现呼吸困难、充血性心力衰竭和昏迷等。 8．多发性神经病变 多发性骨髓瘤患者中有5%-15%伴有周围神经炎，可能与M蛋白作用于神经鞘膜有关，临床上表现为非对称性运动和感觉神经病变，肌肉无力、肢体麻木和痛觉迟钝等。 9．淀粉样变 大量M蛋白的轻链可变区片段或者整个单克隆轻链沉积在组织中，引起相应的器官功能障碍。表现为乏力、体重减轻、水肿、呼吸困难、皮肤黏膜出血以及舌、腮腺、肝脾肿大等，有时也可发生充血性心力衰竭。IgD型及轻链型骨髓瘤较易并发淀粉样变。 10．器官浸润 多发性骨髓瘤出现其他器官浸润的情况较为少见，个别患者可能出现肝脏肿大。在疾病晚期偶可在头颅或肋骨等部位出现软组织肿块。 （二）辅助检查 1．血象 多有正色素正细胞性贫血，可随病情进展而加重。至晚期可以出现全血细胞减少。 2．骨髓象 骨髓增生活跃，浆细胞比例达10%-95%。骨髓瘤细胞常成堆分布，形态大小不一，可发现双核或三核浆细胞，少数可见多核浆细胞。当浆细胞比例小于10%时，细胞形态畸形显得尤为重要。 3．血清蛋白检查 血清球蛋白升高，白蛋白多降低。血清蛋白电泳显示在区带之前或在2与之间出现单株峰（M蛋白），即为单克隆免疫球蛋白，而正常球蛋白减少。少数患

者血清蛋白电泳未见M蛋白，但尿中出现大量免疫球蛋白（本周蛋白），属于轻链型MM。仅有1%左右患者在血清和尿中均无M蛋白出现，属于不分泌型MM。进一步还可通过免疫固定电泳鉴定M蛋白的成分和类型。 4．影象学检查 X线摄片可以发现颅骨、脊柱、骨盆、肋骨、锁骨、股骨上段等扁平骨部位存在溶骨性改变，表现为单个或多个圆形或椭圆形穿凿样透光缺损区，边缘清晰，周围无新骨形成。MRI对早期溶骨性改变更为敏感，可发现X线摄片尚无法检出的病灶。 5．其他生化指标 （1）红细胞沉降率（ESR） 因M蛋白包裹红细胞，使其表面的电荷排斥力降低，红细胞呈缗钱状排列，使红细胞沉降速率增块。 （2）血清乳酸脱氢酶（LDH） MM患者LDH多增加，其升高程度与疾病活动性及严重程度相关。 （3）2微球蛋白 血清2微球蛋白水平是判断疾病预后与疗效评价的重要指标，其水平高低与疾病活动程度呈正相关。 （4）IL-6水平 因MM中肿瘤细胞分泌大量IL-6，故血清IL-6水平往往显著升高，其水平可以反映MM的病情轻重。