难治性多发性骨髓瘤
难治性多发性骨髓瘤
多发性骨髓瘤（miltiple myeloma，MM）是一种起源于浆细胞的恶性克隆性疾病，表现为浆细胞过度增殖，分泌单克隆免疫球蛋白（M蛋白），与之同时正常免疫球蛋白减少，并且出现广泛的溶骨改变。该病是血液系统的常见肿瘤之一，其发病率占全部血液系统肿瘤的10%左右。本病常见于中老年人，多数在50岁以后发病，仅有不到30%的患者在40岁以前发病。近年来，随着社会老龄化的进程以及人们对该病的认识不断深入和提高，发病率有所增长；另一方面，本病的发病年龄也逐步有年轻化的趋势，临床中也可以看到个别青壮年患者。到目前为止，多发性骨髓瘤仍是一种无法彻底治愈的疾病，患者的平均生存期仅4-6年。
一.难治原因分析
（一）.发病机制复杂多样
目前认为，多发性骨髓瘤的发病机制极为复杂，涉及到各种黏附分子、信号传导途径和细胞因子。多项研究表明，新生血管形成在MM的发生发展中起着重要作用，血管密度越高，浆细胞增殖速度越快。在促进MM微血管形成的众多细胞因子中，血管内皮生长因子（VEGF）占有重要地位。VEGF可以通过MARK信号途径促进骨髓瘤细胞增殖，依赖PKC促进骨髓瘤细胞的有丝分裂。此外，VEGF还可以直接或间接刺激其他细胞因子（如IL-6、TNF-α、IL-1β）的产生。除VEGF外，成纤维细胞生长因子（FGF）和基质金属蛋白酶（MMP）在促进MM新生血管形成方面也具有重要作用。Vacca等发现，活动期MM患者的浆细胞可以产生较多的FGF-2，在浆细胞介导的血管形成中起一定作用。同时，活动期MM患者浆细胞及微血管在骨髓基质内外的弥散、浸润与MMP有关。IL-6是骨髓瘤细胞生存最重要的细胞因子，许多细胞因子均可通过影响IL-6的分泌促进骨髓瘤细胞增殖。在MM中可以检测到许多黏附分子（如CD54、CD56、CD44等）的异常表达。骨髓瘤细胞通过这些黏附分子黏附于骨髓基质细胞，使肿瘤细胞和基质细胞产生大量IL-6，一方面加速瘤细胞增殖，另一方面激活破骨细胞引起溶骨病变。近年来还发现，核因子κB（NF-κB）是IL-6旁分泌中最重要的转录启动因子，TNF-α也可以通过激活NF-κB而诱导肿瘤细胞增殖。NF-κB还可以介导黏附分子（ICAM、VCAM等）的转录和表达。上述各种错综复杂的因素均可以影响骨髓瘤细胞的生长，以至于任何单方面的药物干预都难以全面彻底地控制肿瘤细胞，因此给MM的治疗带来了极大困难。
（二）.原发或继发耐药
原发耐药是指患者在初治过程中即使接受治疗病情仍然继续进展，或者尽
管病情处于相对稳定状态，但对诱导治疗无反应。继发耐药是指在初治时有治疗反应，但在后来的治疗过程中疾病出现进展。大约30%-50%的MM患者在初治时即表现出对化疗无效，即使有效者最终也难免复发。目前认为，MM患者耐药的机制主要有如下3个方面：①.靶部位血药浓度降低：药物转运蛋白的存在使细胞内药物被不断泵出，导致作用靶点局部的血药浓度降低。此外，由于谷胱甘肽及其相关酶类的作用加速了药物代谢，也使血药浓度有所下降；②.药物靶向变异：主要包括靶基因突变以及DNA修复加快等；③药物诱导的凋亡过程被抑制：IL-6、Fas/FasL途径改变以及骨髓微环境中的黏附分子等都可以阻止药物诱导的肿瘤细胞凋亡。在上述耐药机制中，最主要也是研究得最多的是多药耐药（multi-drug resistance，MDR）。耐药细胞的细胞膜上过度表达mdr-1基因产物（一种相对分子质量为170000的膜糖蛋白），这种P糖蛋白可以依赖ATP获得能量，将药物泵出细胞外。当肿瘤细胞对某一药物发生耐药后，会对结构和功能完全不同的其他药物也发生耐药。检测发现，初治患者P糖蛋白阳性率不超过10%，明显低于复治患者，且初治患者浆细胞表面P糖蛋白的表达率与对初次化疗的敏感性呈负相关。MM患者对常规治疗药物中的长春碱类、蒽环类以及鬼臼类药物的耐药都与P糖蛋白有关。此外，骨髓瘤细胞增殖速度缓慢，对细胞毒药物的敏感性不及增殖迅速的肿瘤细胞。同时，微小残留病灶的存在成为MM容易反复复发的根源，大大降低了患者的无病生存期和治愈率。
（三）.疾病早期难以发现，容易漏诊
多发性骨髓瘤起病隐匿，进展缓慢，早期症状千变万化，往往易被患者或医生忽视，或被误诊为其他疾病。部分患者首发症状为腰腿痛，常常自认为是老年性骨质疏松，即使前往医院也往往就诊于骨伤科，加之部分其他专业的医生对多发性骨髓瘤认识不足，警惕性不高，忽视了针对该病进行必要的进一步检查。有的患者早期仅仅表现为轻度贫血，或者因为蛋白尿或肾功能不全而被当作肾脏疾病诊治。更有患者因严重溶骨病变引起病理性骨折为首发症状，但因对本病没有足够的重视而贻误治疗时机。还有的病人因感染、胸腹水等症状起病，更是难以早期明确诊断。此外，MM的诊断技术，尤其是M蛋白的鉴定在我国还不是非常普及，能够及时、正规、有效得到治疗的MM患者非常有限。鉴于上述原因，大多数多发性骨髓瘤患者在最后确诊时疾病多已发展至中晚期，这在一定程度上也增加了治疗难度。
（四）.并发症多，患者对治疗的耐受性差
本病易并发各种器官系统损害，常见并发症包括：骨质破坏、肾功能不全、高钙血症、感染、造血功能损害、高黏滞综合征、淀粉样变以及神经系统损害等等。这些并发症的产生主要是由于大量M蛋白在组织器官中沉积或在血液中循环，正常的免疫球蛋白水平下降以及骨髓瘤细胞直接浸润所造成的。其中，肾功能不全和感染往往是MM患者死亡的重要原因之一。
由于这些并发症的存在使得患者的一般状况较差，在治疗中需要考虑和处理的问题繁多，加之病人多为老年患者（平均初诊年龄65岁），合并其他基础疾病（如高血压、糖尿病、心脏病等）的几率较高，难以耐受大剂量的放、化疗，限制了细胞毒药物和糖皮质激素的应用，在一定程度上影响了治疗效果。
二．临床表现及辅助检查
（一）.临床表现
1．贫血患者常表现为正色素正细胞性贫血，可由多方面因素引起，如
肿瘤细胞浸润骨髓、肿瘤细胞分泌的IL-6等细胞因子抑制造血功能、肾功能损害导致内源性促红细胞生成素产生减少以及红细胞本身寿命缩短等。
2．感染许多多发性骨髓瘤患者是由于出现急性感染就诊而被发现的。
由于患者正常免疫球蛋白降低，使体内抗体产生减少，表现为体液免疫缺陷，容易出现反复感染。一般常见感染部位为呼吸道和泌尿系统。病原菌多为肺炎球菌、流感嗜血杆菌、单纯疱疹病毒等。
3．肾功能损害50%的患者早期因浮肿、血尿、蛋白尿而至肾脏科就诊，甚至被长期误诊为慢性肾炎、肾病综合症、间质性肾炎等。引起肾脏损害的主要原因是M蛋白在肾组织中沉积，免疫球蛋白轻链从肾小球滤过后又肾小管重新吸收，造成肾小管损害。此外，高钙血症、脱水、高尿酸血症、感染毒素等都是加重肾脏损害的因素。
4．骨痛大约75%的患者在就诊时有骨痛，有的患者有半年以上的反复背痛史。疼痛部位多为腰背部，起初较轻微，呈间歇游走性，活动后可加重。数周或者数月后逐渐发展为持续性疼痛，甚至出现病理性骨折，如胸腰椎压缩性骨折或锁骨、肋骨等骨折。
5．高尿酸血症及高钙血症由于肿瘤细胞溶解、溶骨改变以及肾功能损害，患者多出现高尿酸血症和高钙血症。严重高钙血症者可出现恶心、呕吐、烦躁、脱水，神志模糊甚至昏迷。
6．出血倾向多表现为皮肤紫癜和黏膜渗血，晚期患者可以出现内脏及颅内出血。引起出血的原因主要是血浆中的单克隆免疫球蛋白（M蛋白）包裹血小板和凝血因子，使血小板黏附聚集能力下降，干扰凝血因子的功能，尤其是影响纤维蛋白单体聚集。此外，由于肿瘤细胞浸润骨髓，引起血小板数量下降以及血黏度增高，微循环受影响，毛细血管脆性增大，加重出血。
7．高黏滞综合征由于血清免疫球蛋白显著升高，血黏度增加，尤其是当IgG超过50g/L，IgA超过70g/L，IgM超过40g/L时常出现头晕、乏力、恶心、视物模糊、手足麻木、皮肤紫癜等症状，严重者还可以出现呼吸困难、充血性心力衰竭和昏迷等。
8．多发性神经病变多发性骨髓瘤患者中有5%-15%伴有周围神经炎，可能与M蛋白作用于神经鞘膜有关，临床上表现为非对称性运动和感觉神经病变，肌肉无力、肢体麻木和痛觉迟钝等。
9．淀粉样变大量M蛋白的轻链可变区片段或者整个单克隆轻链沉积在组织中，引起相应的器官功能障碍。表现为乏力、体重减轻、水肿、呼吸困难、皮肤黏膜出血以及舌、腮腺、肝脾肿大等，有时也可发生充血性心力衰竭。IgD型及λ轻链型骨髓瘤较易并发淀粉样变。
10．器官浸润多发性骨髓瘤出现其他器官浸润的情况较为少见，个别患者可能出现肝脏肿大。在疾病晚期偶可在头颅或肋骨等部位出现软组织肿块。
（二）辅助检查
1．血象多有正色素正细胞性贫血，可随病情进展而加重。至晚期可以出现全血细胞减少。
2．骨髓象骨髓增生活跃，浆细胞比例达10%-95%。骨髓瘤细胞常成堆分布，形态大小不一，可发现双核或三核浆细胞，少数可见多核浆细胞。当浆细胞比例小于10%时，细胞形态畸形显得尤为重要。
3．血清蛋白检查血清球蛋白升高，白蛋白多降低。血清蛋白电泳显示在γ区带之前或在α2与β之间出现单株峰（M蛋白），即为单克隆免疫球蛋白，而正常γ球蛋白减少。少数患者血清蛋白电泳未见M蛋白，但尿中出现大量免疫球蛋白（本周蛋白），属于轻链型MM。仅有1%左右患者在血清和尿中均无M蛋白出现，属于不分泌型MM。进一步还可通过免疫固定电泳鉴定M蛋白的成分和类型。
4．影象学检查X线摄片可以发现颅骨、脊柱、骨盆、肋骨、锁骨、股骨上段等扁平骨部位存在溶骨性改变，表现为单个或多个圆形或椭圆形穿凿样透光缺损区，边缘清晰，周围无新骨形成。MRI对早期溶骨性改变更为敏感，可发现X线摄片尚无法检出的病灶。
5．其他生化指标
（1）红细胞沉降率（ESR）因M蛋白包裹红细胞，使其表面的电荷排斥力降低，红细胞呈缗钱状排列，使红细胞沉降速率增块。
（2）血清乳酸脱氢酶（LDH）MM患者LDH多增加，其升高程度与疾病活动性及严重程度相关。
（3）β2微球蛋白血清β2微球蛋白水平是判断疾病预后与疗效评价的重要指标，其水平高低与疾病活动程度呈正相关。
（4）IL-6水平因MM中肿瘤细胞分泌大量IL-6，故血清IL-6水平往往显著升高，其水平可以反映MM的病情轻重。
（5）C-反应蛋白（CRP）在MM患者中CRP浓度与IL-6水平呈正相关，故活动期患者CRP升高，也可作为病情严重程度与预后的预测指标。
（6）碱性磷酸酶（AKP）一般正常或轻度升高，此点可与实体肿瘤转移导致的溶骨病变相鉴别。
6．免疫球蛋白重链（IgH）基因重排克隆性IgH基因重排可作为骨髓瘤细胞恶性克隆的标志，不受临床分期和免疫类型的影响，也可作为确诊MM的有利依据之一。
三．诊断
（一）诊断标准
多发性骨髓瘤的诊断主要依据如下三点：①骨髓中出现大量克隆性增生的
浆细胞；②血清或尿中出现M蛋白；③广泛溶骨病变或骨质疏松。目前国际上MM的诊断标准有多种，至今尚未完全统一，但其本质都围绕上述三点。国内诊断标准如下：1．骨髓中浆细胞大于15%，并可见异常浆细胞或者组织活检证实为浆细
胞瘤。
2．血清中出现大量单克隆免疫球蛋白（M蛋白），其中IgG>35g/L，
IgA>20g/L，IgM>15g/L，IgE>2.0g/L，或尿本周蛋白>1.0g/24h。
3．无其他原因能够解释的广泛溶骨性病变或者骨质疏松。
（二）临床分期
目前临床工作中最常用的是Durie-Salmon分期法，主要评估患者的总体肿
瘤细胞负荷：
I期：①血红蛋白>100g/L；②血清钙正常；③骨骼X线检查正常或只有孤立性溶骨损害；
④血清M蛋白水平较低：IgG<50g/L；IgA<30g/L；尿本周氏蛋白<4g/24h。
II期：各项指标介于I期和III期之间。
III期：①血红蛋白<85g/L；②高钙血症；③广泛溶骨损害；④血清M蛋白水平较高：IgG>70g/L；IgA>50g/L；尿本周蛋白>12g/24h。
每一期又根据有无肾功能损害分为A、B两型：A型肾功能正常，血清肌酐<176.8mmol/L；B型存在肾功能损害，血清肌酐≥176.8mmol/L。
（三）鉴别诊断
1．意义未明的单克隆丙种球蛋白血症（MGUS） MGUS多无明显的临床症
状及体征，血清免疫球蛋白水平呈现单一类型升高，但一般IgG<30g/L，IgA<10g/L，尿本周蛋白≤1.0g/24h。骨髓中浆细胞比例多小于10%，且无明显溶骨病变。
2．原发性巨球蛋白血症本病系由多种原因引起血清中出现大量单克隆免疫球蛋白
IgM,患者多有贫血、出血、肝、脾、淋巴结肿大以及头痛、头晕、视物模糊等高黏滞综合征表现。本病与多发性骨髓瘤最显著的差别在于很少出现肾功能损害和溶骨改变。骨髓中主要为淋巴样浆细胞浸润。
3．实体肿瘤转移性溶骨改变肿瘤转移性溶骨病变多同时伴有新骨形成，血清碱性磷酸酶显著增高。骨髓活检或病变部位骨活检可见成堆肿瘤细胞。
4．反应性浆细胞增多多种疾病如病毒感染、自身免疫性疾病、肝脏疾病、免疫缺陷、恶性肿瘤等均可以出现继发性浆细胞增多，但多有原发疾病的相应临床表现，骨髓中浆细胞数量极少超过30%，且浆细胞形态基本正常。血清或尿中无M蛋白成分，免疫球蛋白重链基因重排阴性。
5.浆细胞白血病（PCL）本病的显著特征是外周血中浆细胞占白细胞总
数的20%以上或者浆细胞绝对计数大于2 x 109/L。PCL可以分为两种：一种是原发性，占60%左右，另一种为继发性，由MM转化而来，占40%左右。原发性PCL比MM更容易出现髓外浸润（如肝、脾、淋巴结肿大，髓外浆细胞瘤等），贫血、血小板减少、高钙血症以及肾功能损害也更为常见，治疗反应较MM更差。
四．治疗
（一）治疗原则及目的
1．年龄小于50岁的患者推荐使用VAD等方案诱导化疗，之后在大剂量化
疗基础上进行造血干细胞移植。
2．年龄大于70岁的患者首选MP方案，若疾病进展迅速可考虑采用联合化
疗。
3．年龄界于50-70岁之间者根据具体情况尽量采用大剂量联合化疗。
4．积极对症支持治疗，如止痛、预防感染、输血、保护肾功能等等。
5．对年轻患者治疗以最大限度争取达到疾病完全缓解，延长生存期为目
的，对老年患者（尤年龄大于70岁者）则以支持治疗，改善生活质量为主要目的。
（二）治疗措施
1．一般性治疗
多发性骨髓瘤患者常常伴有骨质破坏、高钙血症、肾功能损害、感染、高
黏滞综合征等并发症。这些并发症不仅会严重影响患者的生活质量，降低对治疗的耐受性，有时甚至会危及患者生命。支持治疗的目的就是尽可能地减少上述并发症的危害，改善患者的生活质量，并为化疗等其他治疗手段创造条件。对有骨质破坏的患者可以给予补充钙质及维生素D，对疼痛明显者可以适当使用镇痛药物。对抑制骨质破坏最为有效的药物当属双膦
酸盐。双膦酸盐不仅可以抑制骨骼中羟膦灰石的吸收，还能减少破骨细胞的分化和动员。目前，临床上应用较为广泛的是第二代（帕米膦酸纳，商品名“阿可达”）和第三代双膦酸盐（唑来膦酸盐，商品名“择泰”）。唑来膦酸盐是目前作用最强的双膦酸盐，给药方便，起效迅速，作用持续时间长，患者耐受性好。对于由骨质破坏引起的高钙血症应增加补液量，给予利尿剂促进钙排泄，必要时应用降钙素，严重高钙血症者需要进行血液透析以迅速降低血钙浓度。对尚无肾功能损害的患者要提供足够补液量，防止血钙及血尿酸水平过高，尽量避免使用影响肾功能的药物；对已有肾功能不全的患者要进行饮食控制，在保证充足热量的前提下，限制蛋白质和高磷食物的摄入，补充必须的氨基酸、维生素、矿物质和微量元素。对贫血较为严重者可以给予促红细胞生成素（EPO）。对发生感染的患者除给予敏感、足量的抗菌素治疗外，还可以应用大剂量丙种球蛋白，增强患者的免疫力。对高黏滞综合征最有效的治疗手段是进行血浆置换，但不宜短期内连续多次反复进行。
2．化疗
由于骨髓瘤细胞常常表现出对常规化疗耐药，故常规化疗的有效率仅为
40%-60%，完全缓解率（CR）低于5%，中位生存期仅3年左右，5年存活率约为25%，能存活10年以上者不足10%。尽管近年来发现，大剂量化疗（至少对年轻患者而言）可以提高疾病缓解率，延长MM患者的生存期，但对大多数患者而言，常规化疗仍是主要的治疗手段，下面介绍一些常用的化疗方案。
（1）MP方案：1969年，Alexanian等首次使用马法兰加强的松治疗多发性骨髓瘤，对初治患者的有效率达到50%-60%。长期以来，MP方案被普遍认为是治疗MM的经典标准方案。具体用法为：马法兰8mg/m2/d,d1-d4口服，强的松60mg/m2/d,d1-d4口服，每4-6周重复1次，至少使用3个疗程至1年。
（2）联合化疗：20世纪70年代，研究者为进一步提高MM的疗效，开始采用联合化疗的方法治疗多发性骨髓瘤。各国的大宗临床对照试验表明，联合化疗的疗效可达70%-90%，显著高于MP方案，但对患者的生存期似乎没有明显改善。以下为几种常用的联合化疗方案：
① M2方案：长春新碱1.2mg/m2/d静脉注射，d1，卡莫司汀20mg/m2/d口服,d1，马法兰8mg/m2/d口服，d1-d4，强的松60mg/m2/d口服，d1-d14，环磷酰胺400mg/m2/d静脉注射，d1，每35天重复。
② VAD方案：长春新碱0.4mg/d，d1-d4，持续静脉滴注24小时，多柔比星9mg/m2/d,d1-d4，持续静脉滴注24小时,地塞米松40mg/d，d1-d4，d9-d12，d17-d20口服或静脉滴注，每28-35天重复。此方案的独特之处在于针对骨髓瘤细胞增殖缓慢的特点，将化疗药物连续持续滴注借以杀灭更多的肿瘤细胞。此外，因所有药物均不通过肾脏排泄，故对存在肾功能不全的病
人也较为安全。但由于该方案中糖皮质激素用量较大，其相关不良反应（如感染、糖耐量异常、消化道溃疡）的发生率相对较高。该方案对初治MM患者的有效率超过80%，完全缓解率可达10%-20%左右。对复发及难治MM患者的有效率可达50%-75%。
尽管VAD方案对多数患者有效，但其不可避免的毒副反应和因需要连续注射所带来的不方便也是无法忽视的一个问题。因此，有研究者提出了聚乙二醇脂质体阿霉素（商品名：楷莱，Caelyx）联合长春新碱以及口服地塞米松的DVd方案。该方案用脂质体阿霉素代替传统的阿霉素，同时减少了地塞米松的用量，具体用法为：楷莱40 mg/m2静脉注射, d1,长春新碱 1.4 mg/m2（最大剂量2.0 mg/m2）静脉注射, d1，地塞米松40 mg/d, 口服 ,d1-d4。临床试验证明，该方案对初治或者复发/难治性MM患者是有效而安全的。DVd方案最大的特点在于用脂质体阿霉素代替传统阿霉素,不仅使组织分布浓度提高，而且降低了阿霉素的毒性作用。此外，第二个优点是糖皮质激素用量显著小于VAD方案，大大降低了糖皮质激素所带来的不良作用，对无法耐受大剂量激素的患者尤为适宜。此外还发现，DVd方案具有VAD方案所没有的抗血管生成作用。M. A. Hussein在2004年ASCO会议上报道了关于DVd与VAD方案对比治疗175例初治MM患者的多中心随机对照研究。结果显示，DVd组与VAD组的治疗反应率分别为44%和39%，DVd组的3/4级粒细胞缺乏发生率显著低于VAD组。患者的住院及至门诊复诊时间明显少于VAD组。尽管每一化疗周期内DVd组的药费较VAD组高，但DVd组每例患者在住院及门诊诊治的总费用低于VAD组，前者的成本效益比值显著优于后者。由此可见，DVd方案在疗效上与VAD方案相当，但不良反应较少，治疗总费用更低。对复发及难治患者来说，DVd方案的总体治疗反应率为22%，接近完全缓解率（NCR，以M蛋白下降>90%作为接近完全缓解标准）不足5%。虽然DVd方案可以显著降低患者的新生血管密度，但对无进展生存率并无影响。除脂质体阿霉素外，其他用于MM治疗的脂质体蒽环类药物（如脂质体柔红霉素）也正处于研究当中，初步结果显示是安全而有效的，但迄今尚无与其他方案相比较的详细报道。
③其他方案：其他联合化疗方案还包括VMCP、ABCM、VAMP等，大部分是上述药物的不同组合方式。总的来说，化疗应进行至患者达到平台期为止，进入平台期的患者M蛋白稳定在较低水平，无疾病进展表现。患者达到平台期后应定期随访监测，一旦出现疾病进展迹象应重新积极开始治疗。大量研究资料表明，在平台期内继续进行维持治疗并不能显著改善患者的生存状态。
3．沙利度胺及其类似物
沙利度胺（thalidomaide,反应停）在20世纪50年代曾用于治疗妊娠呕吐，
后因导致胎儿畸形而被禁用于孕妇。沙利度胺的作用机制非常复杂，到目前为止还未完全阐
明，可能与下列因素有关：抑制血管生成、影响骨髓瘤细胞和骨髓基质细胞的生长、调节细胞因子的分泌和生物活性以及调节细胞间黏附作用等。体外及动物实验证明，沙利度胺具有抗血管生成作用，可以抑制TNF- ，从而减少IL-6的分泌。鉴于新生血管形成和IL-6等细胞因子在MM的发生发展中具有举足轻重的作用，国外研究者在上世纪末本世纪初开始尝试使用沙利度胺单药治疗多发性骨髓瘤，取得了令人鼓舞的效果。
对复发/难治MM患者而言，传统化疗的疗效非常有限。1999年，美国阿肯色州医科大学（UAMS）首次报道了采用沙利度胺单药治疗169例复发/难治MM患者的II期临床试验结果。在该研究中，沙利度胺的初始剂量为200mg/d，之后每2周增加200mg/d，根据患者的耐受性进行调整，最大剂量为800mg/d。该研究结果显示，在沙利度胺单药治疗8个月后，31%的患者获得部分缓解（M蛋白下降≥50%），14%的患者获得完全缓解或接近完全缓解，治疗相关死亡率为零。在可评价的79例无细胞遗传学异常的患者中，3年总体生存率（OS）和无事件生存率（EFS）分别为40%和20% ，而具有细胞遗传学改变患者的生存率则相应降低。欧洲和澳大利亚的临床研究也证实，沙利度胺单药治疗可以使30%-40%的难治性MM患者出现治疗反应，患者的生存期普遍延长1年左右。
Bergsagel首次采用微阵列分析的方法证明沙利度胺联合地塞米松对MM的所有亚型均有效。对复发/难治性MM患者，沙利度胺联合地塞米松的有效率达到50%左右，与单用沙利度胺相比，患者出现治疗反应的时间提前。对高强度化疗后达到部分缓解的患者给予沙利度胺和地塞米松可以使52%的患者的M蛋白水平下降92%以上。针对移植后复发患者进行的III期临床试验表明，沙利度胺联合地塞米松较单用地塞米松可以获得更高的完全缓解率。Weber 等采用沙利度胺联合地塞米松治疗42例原发或继发耐药的MM患者，具体用法为沙利度胺200mg/d,每2周增加200mg/d,最大剂量达800mg/d；地塞米松20mg/m2,d1-d5,d15-d18以及之后每个月的第1-5天。结果显示，24例（52%）患者获得部分缓解（M蛋白下降超过50%），达到缓解的中位时间为1个月，缓解状态持续时间超过10个月。
沙利度胺与化疗联合应用的治疗反应率可达60%左右，患者中位生存期接近1年半。沙利度胺联合地塞米松以及化疗可以使MM复治患者的治疗反应率达到50%-70%左右。2003年，Hussein MA采用沙利度胺联合DVd方案治疗50例初治和50例复发/难治MM患者，具体方案为：楷莱40mg/m2，d1，长春新碱2mg，d1，地塞米松40mg/d，d1-d4。同时沙利度胺从50mg/d开始给药，每周增加50mg/d，直至400mg/d。DVd方案每4周重复1次，至少6个疗程，获得最佳治疗反应后再巩固2个疗程。研究结果显示，初治和复发/难治患者的完全缓解率和接近完全缓解率（CR+NCR）分别为46%和47%，超过80%的患者进入疾病稳定状态。由此可见，DVd-T方案能够获得与大剂量化疗同等的治疗反应率，在适当的支持治疗下患者
可以安全耐受。目前，沙利度胺已被认为是复发/难治MM患者的标准治疗方案之一。
鉴于沙利度胺对复发/难治MM患者的疗效肯定，且无明显的骨髓抑制作用，目前开始逐步将其应用于初治患者。初步结果显示，沙利度胺单药治疗初发MM患者可以使1/3的患者的M蛋白水平下降50%左右；如与地塞米松联用可以使70%-80%的患者出现治疗反应。Rajkumar 采用沙利度胺联合地塞米松治疗26例初治活动期MM患者，具体方案为沙利度胺200mg/d,每2周增加200mg/d,最大剂量达800mg/d；地塞米松在奇数月40mg/d,d1-d4,d9-d12,d17-20,偶数月d1-d4使用。结果表明，20例患者（77%）的M蛋白降低50%以上。另有2项II期临床试验也证实了上述结论。此外，一项III期试验比较了沙利度胺联合地塞米松与单用地塞米松的疗效，结果也证明了前者的优越性。目前，在美国70%以上的临床医师将沙利度胺联合地塞米松作为非移植MM患者的首选治疗方案。法国和意大利的一些研究小组报道，沙利度胺联合MP方案获得了较高的治疗反应率和完全缓解率，疾病进展时间有所延迟，但是否可以改善总体生存率还有待继续观察。
除了在初治和复发/难治患者中的应用外，有研究者还对沙利度胺在干细胞移植后维持治疗中的作用产生了浓厚兴趣。法国研究小组的随机试验显示，将沙利度胺作为移植后的维持治疗可能会显著延长患者的生存期，但是否能够提高患者的总体生存率还无法确定。
沙利度胺的不良反应除了上文所述的致畸作用外，还包括嗜睡、头痛、便秘、皮疹等轻微不良反应和周围神经病变、深静脉血栓形成（DVT）、心动过缓、中性粒细胞缺乏和皮肤坏死等3-4级严重毒性反应。尤其是近年来发现，接受沙利度胺联合地塞米松治疗的患者中有15%-20%发生深静脉血栓形成。这一点已经引起了临床工作者的广泛关注，开始观察给予阿司匹林和华法令能否降低DVT的发生率。国外报道，在长期使用沙利度胺的患者中有50%出现心动过缓。服用沙利度胺超过8个月的患者当中有75%可以出现周围神经病变。
沙利度胺的上述不良反应在某种程度上限制了它的广泛应用。因此越来越多的学者开始开发其类似物，以期在获得同等疗效的基础上尽量降低不良反应的发生率。Revlimid?(lenalidomide,CC-5013，Celgene公司生产)是一种比沙利度胺作用更强的免疫调节药物（IMiDs），可以使耐药的骨髓瘤细胞停止生长甚至凋亡，并抑制骨髓瘤细胞与骨髓基质细胞之间的黏附。临床前期资料显示，IMiDs 还可以下调IL-6诱导MM细胞生长刺激时的MARK磷酸化水平。与沙利度胺相比，IMiDs 具有对IL-2和TNF-α更强的调节作用。已有证据表明，IMiDs 在一定程度上可以克服MM的耐药性，能够抑制对马法兰、阿霉素、丝裂霉素耐药的MM细胞增殖，抑制率达到20%-35%，对地塞米松耐药细胞株的抑制率达50%，同时还能够增强地塞米松的抗MM活性。24例复发/难治MM患者在接受CC-5013治疗后有17例（71%）的M蛋白水平下降等于或超过25%，获得治疗反应的中位时间为2个月，治疗反应的中位持
续时间为6个月。另一项研究在接受过干细胞移植的复发/难治患者中进行，受试者随机分别接受CC-5013 25mg/d，d1-d20或者隔日50mg，d1-d10。初步结果显示前一种给药方法效果更佳，40%的患者M蛋白水平下降达50%以上。在一项I/II期研究中，15例移植后复发、对其他挽救治疗无效的患者在接受CC-5013（每日≥25mg）治疗后有8例出现疗效反应。目前美国正在进行一项有关CC-5013联合DVD方案治疗复发或难治MM患者的I期随机开放式临床研究，观察不同剂量下CC-5013联合DVD方案治疗的安全性，试验预计将于2005年12月结束。Greipp等报道的II期临床试验显示，CC-5013联合地塞米松对初治MM患者的治疗反应率超过80%，且毒性反应较沙利度胺低。就不良反应而言，CC-5013无嗜睡、便秘或神经病变等副作用，20%左右的患者可能出现3-4级血小板减少或中性粒细胞缺乏。
3．蛋白酶体抑制剂
在动物试验和临床观察中都显示，针对骨髓瘤细胞、骨髓微环境以及骨髓瘤细胞与骨髓基质细胞之间相互作用的新型治疗手段可以克服肿瘤细胞对传统治疗的耐药问题。在最近的3-4年中，蛋白酶体抑制剂bortezomib开始进入临床应用，并且在复发难治MM患者中取得了可喜的疗效。目前研究者正致力于研究将这种药物单独或者联合传统治疗应用于早期MM 患者，以使其获得更好的临床转归。
26S蛋白酶体是一种大分子的细胞内腺苷5`-三磷酸依赖性蛋白酶，可以通过泛素系统降解和活化多种调节蛋白，如细胞周期调节蛋白、细胞凋亡调节蛋白以及转录因子抑制蛋白等。蛋白酶体抑制剂通过抑制催化中心的活性阻断大量调节蛋白降解，引起细胞内信号系统发生紊乱，使细胞周期循环停止最终导致细胞凋亡。蛋白酶体在肿瘤增殖、药物耐药性和免疫监控方面具有的重要调节作用使之成为肿瘤靶向治疗的一个新亮点。Bortezomib（以前称为PS-341）是第一个进入临床应用的蛋白酶体抑制剂，它是一种硼酸盐二肽，可以抑制蛋白酶体的糜蛋白酶活性。在体外和体内试验中Bortezomib均显示出对多种肿瘤细胞具有活性，奠定了蛋白体酶抑制剂在肿瘤治疗领域中的地位。Bortezomib的部分作用机制是通过抑制NF- B，促进细胞凋亡，降低血管源性细胞因子的表达，抑制肿瘤细胞与基质细胞的黏附作用。在临床前期研究中发现，Bortezomib不仅可以直接对抗骨髓瘤细胞，而且能够减弱肿瘤细胞与骨髓基质细胞之间的相互作用，同时还可以抑制血管生成。Bortezomib在I期和II期临床试验中都表现出对复发和难治MM患者具有显著的单药疗效。在2001年进行的II期临床试验中，Bortezomib作为单药治疗复发及难治MM，剂量为1.0-1.3mg/m2，每周2次，连续给药4周后停用2周，每6周为一疗程。结果显示，连续治疗2个疗程后2例患者的M蛋白和骨髓浆细胞水平明显下降，1例在接受6个疗程的治疗后停药，继续无病生存达7个月。在以正规治疗后复发或难治的54例MM患者为对象的II期研究中，在第1、4、8、11天每
日给予Bortezomib 1.3mg/m2，每21天为一疗程，共8个疗程。对存在疾病进展者，在第5-8个疗程中的第1、2、4、5、8、9、11、12天加用地塞米松20mg/d。结果显示，46例（85%）患者的M蛋白显著下降，50%患者外周血中M蛋白消失。2003年5月Bortezomib被FDA正式批准用于治疗进展期MM患者。
临床资料的初步结果显示，Bortezomib联合标准化疗较单用Bortezomib具有更高的治疗反应率。更为可喜的是，联合用药还能令曾经对标准化疗耐药的患者重新获得治疗反应，这进一步说明，蛋白酶体功能调节剂完全有望成为一种化疗增敏剂。如果该结果得到进一步证实，那么一些过去曾经被摒弃的治疗手段将有可能重新受到重视。Tricot及其同事首次将Bortezomib与沙利度胺及地塞米松联用治疗70余例接受过干细移植的复发/难治MM患者。这些患者既往曾接受过多种治疗但都无效。观察结果显示，40%的患者获得部分缓解，20%的患者出现了一定的治疗反应，患者总的无事件生存时间约6个月。早期观察资料还表明，Bortezomib作为初治MM的一线治疗方案可能具有更高的治疗反应率，相关研究还在进行当中。美国Jagannath等发现，Bortezomib联合地塞米松治疗初发MM患者的反应率超过80%。英国Cavenagh等报道，将Bortezomib与Adriamycin?（阿霉素）及地塞米松联用可以使治疗反应率达到95%。
多项临床研究均显示患者对Bortezomib的耐受性较好，部分患者出现低热、乏力、轻度腹泻以及轻到中度的血小板减少，但勿需输血支持治疗。值得注意的是，一部分患者出现周围神经病变，与药物剂量具有一定的相关性。
4.砷剂
砷剂在中医中药中的应用由来已久。上世纪70年代，中国学者应用三氧化二砷（As2O3）治疗急性早幼粒细胞白血病所获得的巨大成功使人们再次认识到砷剂在血液系统肿瘤治疗中的重要地位。随着对砷剂作用机制的深入研究发现，As2O3可以通过激活多种分子机制引起细胞凋亡、抑制新生血管形成并刺激机体的免疫应答。临床前期资料表明，As2O3对骨髓瘤细胞具有免疫调节作用，单药治疗具有一定的临床活性，这可能是通过增强淋巴因子活化的杀伤细胞（LAK细胞）介导的CD38和CD54分子死亡完成的，这两种分子在细胞间相互作用方面具有重要作用。体外及体内试验均表明，线粒体是As2O3作用的主要细胞内靶器官。此外，研究还发现As2O3可以直接作用于骨髓微环境，减少骨髓瘤细胞与骨髓基质细胞之间的黏附，阻止黏附的骨髓瘤细胞增殖，抑制骨髓瘤细胞黏附的同时释放IL-6和血管内皮生长因子。
基于上述观察结果，研究者将As2O3用于临床治疗进展期的难治性MM患者。可评价的9例患者中都存在细胞遗传学改变。对这些患者每日给予固定剂量的As2O3静脉注射，最长达60天。在治疗超过30天的4例患者中，有2例M蛋白水平下降超过50%，1例疾病稳定，1
例疾病继续进展；在治疗小于30天的5例患者中，2例疾病稳定，3例疾病继续进展。除可能出现全血细胞减少（给予G-CSF后可恢复）以及1例出现III级肺部并发症外，患者对As2O3的耐受性普遍较好。Hussein Ma等报道了一项在24例MM患者中应用As2O3的II期多中心开放临床试验。这24例患者中8例为复发病人，16例为既往治疗耐药的患者。所有患者每日接受As2O30.25mg/kg，每周连续使用5天，共2周，之后休息2周，每4周为一治疗周期。结果显示，24例患者中8例（33%）的血清M蛋白水平下降≥25%。6例（25%）患者病情处于稳定状态，治疗反应出现的中位时间为67.5天，治疗反应持续的中位时间达130天。由此看来，As2O3单药治疗晚期高危的复发或难治MM患者具有一定疗效，在早期患者中的应用值得进一步探索。目前，As2O3作为特殊药物已经被FDA批准用于治疗MM。
维生素C可以通过降低细胞内谷胱苷肽浓度而增强As2O3的作用。将As2O3与维生素C、地塞米松及其他化疗药物联用可以增强砷剂对骨髓瘤细胞的作用。Bahlis NJ等报道了As2O3联合维生素C治疗6例IIIA期复发/难治患者的I期临床试验。具体方案为As2O3 0.25mg/kg/d，维生素C 1g/d，连用25天，35天为一周期。2例对沙利度胺耐药的患者获得部分缓解，4例患者病情稳定，1例出现3级血液学毒性反应（白细胞减少），未观察到3级非血液学（尤其是心脏）毒性反应发生。Borad等最近报道了马法兰联合As2O3及维生素C（MAC）治疗10例复发/难治MM患者的临床研究。其具体方案为：As2O3 0.25mg/kg，每周2次，每次给药后给予维生素C 1g静脉滴注，马法兰0.25 mg/kg/day，d1-d4,每4-6周重复使用。研究开始时正在服用糖皮质激素的6例患者继续按照原剂量服用，并在研究开始后6-8周内逐渐停用。患者的治疗时间为13-104周。研究结果表明，所有患者均出现了不同程度的治疗反应，血清M蛋白水平下降29%-90%，尿M蛋白水平下降34%-71%，6例患者获得持续的治疗反应，其中2例持续时间达1年以上。获得持续疗效的6例患者在6个疗程后（36周）停止使用马法兰，但继续接受As2O3+维生素C，减量为每周给药1次。另外4例患者分别在获得治疗反应后的第13、21、26、40周出现疾病进展。5例具有氮质血症的患者在治疗后血清肌酐水平显著降低，1例严重高钙血症患者在MAC治疗1周后血钙水平即恢复正常。至该研究被报道时上述6例患者仍在治疗当中，无1例出现疾病进展情况。就不良反应而言，主要有乏力、骨髓抑制、一过性QT间期延长、感觉性神经病变等。尽管该研究样本量较小，但已彰显其在复发/难治MM患者中的疗效。目前相关的大规模、多中心I/II期临床试验正在进行当中，相信将会带来更为欣喜的结果。
5.干扰素
20世纪70年代末期，人们发现干扰素（interferon,INF）具有抗肿瘤和
抗病毒活性以及免疫调节作用。体外试验发现，INF除了可以直接抑制肿瘤细胞增殖外，还
能够抑制癌基因表达。同时，INF可以通过增加NK细胞和巨噬细胞的细胞毒作用调节机体的免疫功能。基于上述机理，人们在上世纪80年代开始应用INF治疗多发性骨髓瘤。研究发现，INF-α可以阻断IL-6依赖或非IL-6依赖的骨髓瘤细胞增生，作为MM的挽救性治疗其有效率为20%左右。资料显示，INF可以使某些难治性骨髓瘤患者获得部分缓解，疗效可维持3年以上。一些随机临床试验曾评价了INF联合地塞米松和/或化疗治疗复发/难治MM患者的疗效，但结果不一。意大利学者在1985-1988年间对接受常规化疗有效的MM患者采用INF-α2b进行维持治疗，结果显示，治疗组中位生存期为52个月，对照组为26个月，两者之间具有显著性差异。而SWOG研究中IFN治疗组患者的平台期和生存期却无明显延长，这可能是由于SWOG研究的入选病例中高危、晚期患者比例较大，前期治疗疗效欠佳所致。目前认为，将INF 作为肿瘤负荷较低的“平台期”骨髓瘤患者的维持治疗手段可能更为适宜。
6．多药耐药逆转剂
耐药性长期以来一直是困绕肿瘤治疗的一大难题。早期研究表明，P-糖蛋白的过度表达是引起骨髓瘤细胞对化疗耐药的主要原因。近年来，随着对肿瘤细胞抗凋亡机制认识的逐步深入，许多新型多药耐药逆转剂的研究为改善疾病转归带来了希望。正如其他大多数肿瘤细胞一样，骨髓瘤细胞中还存在Bcl-2的过度表达，后者可以引起肿瘤细胞对地塞米松等抗肿瘤药物诱导的细胞凋亡产生耐受性。Oblimersen（Genasense,既往也称为G3139）是一种可以与bcl-2特异性结合的反义寡核苷酸，可以使体外纯化人骨髓瘤细胞株的bcl-2蛋白合成减少，增强地塞米松和柔红霉素的细胞毒作用。将Oblimersen与其他抗肿瘤药物联合可以逆转MM 患者的多药耐药。II期临床试验的初步结果显示，Oblimersen与沙利度胺加地塞米松或者与V AD方案联合治疗复发难治MM患者疗效可靠且患者能够良好耐受。一项III期随机临床试验在复发难治的MM患者中比较了Oblimersen联合地塞米松与单用地塞米松的疗效，结果尚未公布。未来的研究重点还会放在Oblimersen与Bortezomib的联合应用上。
7．造血干细胞移植
自体外周血干细胞移植（PBSCT）支持下的大剂量马法兰治疗目前被公认为是年龄小于65岁的MM患者的标准治疗方案。对年龄小于70岁的患者不应放弃接受自体外周血干细胞移植的希望。大多数的治疗策略是首先给予3-4个疗程的V AD（或DVd）方案化疗，减少骨髓和外周血中的肿瘤细胞负荷，然后在给予烷化剂之前收集干细胞。干细胞采集完毕后给予大剂量化疗加全身照射（TBI），然后回输造血干细胞。也可以先多次给予烷化剂治疗直至患者进入平台期，在疾病进展时再进行干细胞移植。进行干细胞移植的早晚对患者总体生存率没有影响，但早期接受移植者可以避免烷化剂的副作用，同时也节省了相应费用。欧洲骨髓移植中心（EBMT）总结907例接受自身移植的MM患者资料提示，完全缓解率达49%，确
诊后的中位生存时间为53个月，明显优于接受传统化疗者。法国骨髓瘤协作组（IFM）将接受过2个疗程VMCP/VBAP方案交替化疗的MM患者随机分为两组，分别给予8个疗程VMCO/VBAP化疗或大剂量马法兰加TBI后进行自体移植。结果发现，后者的缓解率和生存率明显较高。
包括IFM在内的多项随机临床试验证明，两次自体造血干细胞移植（ASCT）优于一次ASCT，至少在EFS方面有显著提高。美国阿肯色州医科大学Barlogie教授采用前后两次自体造血干细胞移植（tandem transplantation）的方法使MM患者的完全缓解率从非移植治疗的5%左右上升到41%，中位无事件生存时间达到43个月。这种移植在预处理时不需要进行全身照射，而是在大剂量马法兰基础上给予前后两次自体造血干细胞移植。具体方案为：初治MM患者在接受V AD方案化疗2-3个疗程后给予大剂量CTX及G-CSF，之后采集外周血造血干细胞，首次移植时马法兰用量为200mg/m2，若达CR或PR则二次移植时仍旧给予相同剂量的马法兰，否则使用马法兰140mg/m2+TBI（850-1125cGy）或其他方案。1989年至1994年接受此种方法治疗的231例患者在10-11年的随访期内总体生存率（OS）为40%，无事件生存率（EFS）为25%，治疗相关死亡率仅为1%-2%。在近10年中Barlogie及其同事进行了1000例左右的二次移植，年龄小于65岁的初治MM患者的EFS达到3.6年，OS为65个月。但对具有-13核型、移植前治疗时间长、高CRP和高β2-MG水平等不良预后因素的患者而言，即使进行两次ASCT仍然收效甚微，中位生存期仅2年。
自体干细胞移植患者所面临的最大问题就是移植后不可避免地会复发。目前研究者正在竭尽全力寻找各种药物来阻止移植后复发，或者至少延缓复发的时间。之前人们曾寄希望于干扰素，但S9321研究证明，将干扰素作为移植后维持治疗并无任何益处。沙利度胺作为自体干细胞移植后的维持治疗手段已在前文中介绍。除此而外，研究者还寄希望于通过加大化疗强度、应用树突状细胞、CC-5013、Bortezomib以及其他免疫调节类似物（IMiDs）来进一步提高ASCT疗效。
鉴于MM患者一般年龄较大，全身状况不佳、合并症及并发症多等因素，仅有5%-10%的患者有机会接受异基因造血干细胞移植。但目前尚无确切证据表明异基因移植能够彻底治愈MM，且移植相关死亡率高（40%左右），能够获得明显治愈疗效的患者更是微乎其微。欧洲骨髓移植协作组（EBMT）曾报道266例接受异基因移植的MM患者，在移植前仅15%达到CR，51%之前曾接受过多种治疗。大多数患者以化疗加TBI作为预处理方案。移植后51%患者达到CR，5年复发率为50%，2年、4年、10年的总体生存率分别为40%、30%和10%。近年来逐渐受到关注的微小异基因移植是指采用非清髓性预处理方案，使受体对供体的细胞产生免疫耐受，便于供体细胞顺利植入，然后发挥移植物抗肿瘤作用。这种非清髓性移植的
特点不仅具有足够的移植物抗骨髓瘤效应，而且毒性作用明显降低。有一项研究是在31例具有细胞遗传学改变的高危患者中采用微小异基因移植，结果10例患者持续保持无疾病状态并存活。目前，此种非清髓性移植多作为具有细胞遗传学改变的患者在接受标准自体移植后的巩固治疗措施。
8．其他治疗方法
为进一步克服骨髓瘤细胞的耐药问题，改善患者预后，研究者们正以骨髓瘤细胞和其赖以生存的骨髓微环境为靶向，开发一些新的生物学和免疫治疗方法。目前研究的治疗靶向主要集中在以下几个方面：①针对骨髓瘤细胞与骨髓微环境间的相互作用，如2-甲氧基雌二醇（2-ME2）。2-ME2可以通过激活caspase-3、8、9诱导骨髓瘤细胞凋亡。动物实验表明，给予2-ME2后骨髓微血管密度有所下降，说明2-ME2还是一种有效的抗血管生成药物。②针对介导骨髓瘤细胞生长的信号途径，包括VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂、法尼基转移酶抑制剂、组蛋白去乙酰化酶抑制剂以及热休克蛋白-90抑制剂等。③针对骨髓微环境，如IκB激酶抑制剂、p38MARK抑制剂及Neivastat等。④针对骨髓瘤细胞表面受体，如肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（TRAIL）、IGF-1受体抑制剂以及他汀类药物等。上述部分药物已经开始进入I期或II期临床试验。初步结果显示，这些药物虽然治疗反应有限，但可以在一定程度上稳定复发及难治患者的病情。这些靶向治疗手段一旦获得成功，将会为MM的治疗带来里程碑式的革命。
2020骨髓瘤最新诊疗进展：复发难治多发性骨髓瘤的治疗策略(完整版)
2020骨髓瘤最新诊疗进展：复发难治多发性骨髓瘤的治疗策略 （完整版） 2020年10月30~11月1日，“2020骨髓瘤最新诊疗进展论坛（成都）”顺利召开。大会邀请我国60多位骨髓瘤相关领域的专家学者齐聚会场，围绕国内外骨髓瘤最新研究进展进行研讨。会上，上海交通大学医学院附属瑞金医院糜坚青教授以“复发难治多发性骨髓瘤的治疗策略”为题进行了分享，医脉通汇总其精华，分享如下。 NO.1多发性骨髓瘤的治疗现状 多发性骨髓瘤（MM）目前已成为第二大血液恶性肿瘤。随着我们对疾病的了解逐渐加深、早期诊断的实现以及体检的普及，目前骨髓瘤的确诊人数比以往更多，确诊患者的年龄也比以往更年轻。 目前，骨髓瘤仍不可治愈，糜教授表示，随着新药出现，患者的生存期也得到了明显的改善。80年代，骨髓瘤患者的中位总生存期（OS）仅有2年，经过30多年科学技术的发展，对于低危的骨髓瘤患者而言，中位OS可达8-10年。 尽管在过去的几十年中，骨髓瘤患者已经获得了明显的生存获益，但大多数患者最终都会复发。而且，随着复发次数的增多，复发间隙会
越来越短，预后也会越来越差，恶性程度也将越来越高（图1）。数据显示，由于患者的脱落，大约15%-35%的患者无法进入下一线治疗。因此，值得我们思考的是，如何在一线更好的治疗患者，如何在二线、三线尽量延长患者的生命。 图1 根据疾病生物学特性，骨髓瘤复发分为生化复发和临床复发。一项临床研究（图2）将252例首次复发的骨髓瘤患者分为三组：生化复发组、无髓外病变的临床复发组和有髓外病变的临床复发组。结果显示，生化复发组的OS和无进展生存期（PFS）明显优于临床复发组。另一项临床研究显示（图3），研究人员将207例骨髓瘤患者纳入分析，评估比较生化复发和临床复发的骨髓瘤患者在首次复发时接受来那度胺/地塞米松治疗的临床结局，结果表明，生化复发即进行治疗的患者可降低37%的疾病进展风险。
2020多发性骨髓瘤首次复发评估与治疗(完整版)
2020多发性骨髓瘤首次复发评估与治疗（完整版） 我们之前梳理了首次复发多发性骨髓瘤的治疗原则与方案选择，尤其对二代口服蛋白酶体抑制剂伊沙佐米的方案做了推荐和阐述（详见盘点国内外指南，看首次复发MM如何应对！）。本文则简述首次复发多发性骨髓瘤患者治疗前的全局评估。 过去的数十年，随着新药如蛋白酶体抑制剂（PIs）、免疫调节剂（IMiDs）和单克隆抗体（MoAbs）等的引入，多发性骨髓瘤（MM）患者的5年总生存有了较大改善。尽管如此，MM仍然无法治愈，大多数患者最终都会复发而需进一步治疗。 问题是，由于新药可及性的提高，复发MM患者的管理发生了显著变化，治疗方案增多的同时，治疗选择的复杂性、作出不适当的治疗决策的风险也随之增加。尤其对于MM首次复发患者，在此重要关口，如何调整治疗是极为关键的，而在诊疗决策前的疾病评估，则是确立新方案的重中之重！ 在此背景下，意大利专家小组提出了《MM首次复发合理评估的专家共识》[1]。 多发性骨髓瘤首次复发时，
评估要关注以下五点 这项共识提出，当MM患者出现首次复发时，为了后续制定适当的治疗策略，应关注和评估以下几项：患者特征、病史、既往治疗毒性、复发类型、患者偏好及其他因素。 1评估病史：该共识推荐三联方案 病史评估包括细胞遗传学特征，既往治疗是什么，既往治疗反应情况，缓解持续时间，前线治疗毒性等。 国际骨髓瘤工作组（IMWG）的指南认为，对于既往标准治疗后缓解持续时间达24个月，或自体造血干细胞移植（ASCT）且无维持治疗患者的缓解持续时间达18-24个月，再或ASCT序贯维持治疗的缓解持续时间达36-48个月的首次复发患者，可采用之前的治疗方案或在这个方案中添加其他药物进行治疗。 该共识认为，鉴于三联疗法的治疗优势，同方案再治疗并不是最佳选择。例如如果一线接受基于硼替佐米方案治疗的患者，复发时可接受基于来那度胺的三联方案，如可以用含口服蛋白酶体抑制剂伊沙佐米的IRd全口服方案（伊莎佐米-来那度胺-地塞米松）等。
难治性多发性骨髓瘤的综合护理效果观察
难治性多发性骨髓瘤的综合护理效果观察 发表时间：2019-07-23T09:40:46.190Z 来源：《医药前沿》2019年16期作者：阳婷 [导读] 在血液系统的所有恶性肿瘤中，多发性骨髓瘤的临床发病率高居第二位[1]。 （弋矶山医院血液内科安徽芜湖 241000） 【摘要】目的：探讨地塞米松联合硼替佐米对难治性多发性骨髓瘤的治疗效果和护理方法。方法：选取2015年1月－2018年11月在我院就诊的100例难治性多发性骨髓瘤患者，随机分为两组。两组均采取地塞米松以及硼替佐米联用治疗。对照组仅用常规护理，观察组采取综合护理。结果：观察组难治性多发性骨髓瘤患者的治疗有效率显著高于对照组(P＜0.05)。结论：地塞米松联用硼替佐米，并且配合综合护理方法，可以有效提高难治性多发性骨髓瘤患者的治疗效果。 【关键词】地塞米松；硼替佐米；难治性多发性骨髓瘤；护理方法 【中图分类号】R473 【文献标识码】B 【文章编号】2095-1752（2019）16-0174-02 在血液系统的所有恶性肿瘤中，多发性骨髓瘤的临床发病率高居第二位[1]。多发性骨髓瘤患者常常伴有高钙血症、多发性溶骨性损害、肾脏损害以及贫血等。因为患者正常的免疫球蛋白的生成受到明显的抑制极易发生各种细菌性感染。由于多发性骨髓瘤患者的治疗难度普遍较高，在治疗过程中极易出现多种毒副反应，因而实施有效的护理干预就显得十分必要。本研究主要探讨了地塞米松联用硼替佐米对难治性多发性骨髓瘤的治疗效果和护理方法，现报道如下。 1.资料与方法 1.1 一般资料 选取2015年1月～2018年11月在我院就诊的100例难治性多发性骨髓瘤患者，随机分为两组。观察组50例，男29例，女21例；年龄49～83岁，平均(64.97±12.4 5)岁；其中，ＩｇＧ型30例，轻链型7例，ＩｇＡ型13例；ISS 分期：Ⅱ期 17 例，Ⅲ期 33例。对照组50例，男28例，女22例；年龄50～83岁，平均(65.13±11.4 9)岁；其中，ＩｇＧ型31例，轻链型6例，ＩｇＡ型13例；ISS 分期：Ⅱ期18例，Ⅲ期32例。两组的一般资料具有可比性(P＞0.05)。 1.2 方法 两组均采取地塞米松以及硼替佐米联用治疗，给药方法如下：每个给药周期为35天，共给药3个周期，口服地塞米松，剂量为每天20～40mg，在每个给药周期的前4天给药，静脉注射硼替佐米，剂量为1.3 mg/m2，在每个给药周期的第1天、4天、8天和11天给药。对照组仅用常规护理，观察组采取综合护理，其方法：指导多发性骨髓瘤患者适当地进行运动，但是忌过度的劳累；大多数的多发性骨髓瘤患者均会出现不同严重程度的骨质破坏情况，在进行药物治疗后，会发生乏力、恶心和便秘不良反应，应提前告知患者可能会出现上述情况，防止患者及其家属出现恐慌情绪；护理人员应做好翻身护理，防止在卧床治疗发生骨折或者褥疮；若患者出现便秘或者麻痹性肠梗阻，可告知其多摄入一些新鲜的蔬菜及水果，并可以空腹饮用蜂蜜水，指导患者多喝水，避免发生感染或者出血。用药护理：护理人员应当严格遵照每种治疗药物的用量、用法以及使用时间，在注射给药时，每次必须更换注射的部位，以防止药物吸收不良。骨痛护理：耐心指导患者采取听舒缓的音乐、深呼吸、看书、与人聊天以及看电视等手段转移其疼痛的注意力，缓解骨痛感，定时按摩患者的病变部位，加快病变部位的血液循环。心理护理：医务人员要经常与难治性多发性骨髓瘤患者及其家属沟通，防止出现不良的心理反应。 1.3 观察指标 按照张之南主编的《血液病诊断及疗效标准》，将治疗效果分为无效、进步和部分缓解。 1.4 统计学分析 数据采用SPSS20.0统计软件进行统计学分析，计数资料采用率（%）表示，进行χ2检验，计量资料采用（x-±s）表示，进行t检验，P ＜0.05为差异具有统计学意义。 2.结果 察组难治性多发性骨髓瘤患者的有效率显著高于对照组，组间比较差异显著(P＜0.05)，见表。 3.讨论 多发性骨髓瘤的起病一般比较徐缓，在早期常无显著的临床症状，极易被误诊，患者群主要集中在40岁以上的人群。多发性骨髓瘤患者的症状表现多样，包括骨痛、贫血、肾功能不全、出血、感染、高钙血症、神经症状和淀粉样变等[2]。多发性骨髓瘤发病机制为机体异常的浆细胞对骨髓和骨髓外的组织造成了浸润，从而产生了单克隆的免疫球蛋白与其轻链，并进一步引发多发性溶骨性损伤。多发性骨髓瘤一直是临床上公认的不可治愈的和难治的一种疾病，目前采取的治疗方法主要为化疗[3]。地塞米松有免疫抑制和抗炎的效果，能防止以及减轻炎症反应，抑制或防止细胞介导的过敏反应和免疫反应[4]。硼替佐米可以有效抑制细胞内的26S蛋白酶体糜蛋白酶样的活性，具有可逆性，能使骨髓瘤的增长得到明显的延迟。护理措施在难治性多发性骨髓瘤的治疗中具有重要的作用，本研究将用药护理、生活护理、骨痛护理和心理护理不断完善，结果发现，难治性多发性骨髓瘤患者的治疗效果得到明显的提高。 综上所述，地塞米松联用硼替佐米，并且配合综合护理方法，可以有效提高难治性多发性骨髓瘤患者的治疗效果。 【参考文献】 [1] 顾姗姗,孙琪,杨威.皮下注射硼替佐米治疗多发性骨髓瘤研究进展[J].现代肿瘤医学,2016,24(3):505-508. [2] 李翰卿,翟勇平.流式细胞术检测多发性骨髓瘤免疫表型和残留病灶的研究进展[J].中国实验血液学杂志,2015,23(1):241-245. [3] 宋萍,安志明,周小钢,等.血清游离轻链的检测及其在轻链型多发性骨髓瘤中的临床意义[J].中国实验血液学杂志,2015,23(5):1357-1361. [4] 顾宏涛,舒汨汨,高广勋,等.标准和减低剂量硼替佐米联合阿霉素及地塞米松治疗多发性骨髓瘤疗效比较[J].中华血液学杂
复发性或难治性多发性骨髓瘤
用GSK2857916抗体-药物结合物靶向b细胞成熟抗原治疗复发性或难治性多发性骨髓瘤(BMA117159): 1期剂量递增和扩增试验。 加粗为PPT上没有而需要补充的地方 一、多发性骨髓瘤 骨髓瘤（又称浆细胞瘤）是起源于骨髓中浆细胞的恶性肿瘤，是一种较常见的恶性肿瘤。有单发性和多发性之分，以后者多见。 多发性骨髓瘤又称细胞骨髓瘤(Multiple myeloma,简称MM)，是由具有合成和分泌免疫球蛋白的浆细胞发生恶变，大量单克隆的恶性浆细胞增生引起易累及软组织，晚期可有广泛性转移，但少有肺转移。较多见于脊，占脊柱原发肿瘤的10％，以腰椎部多见。多发于40岁以上男性，男性与女性之比约2∶1。好发部位依次为脊椎、肋骨、颅骨、胸骨等。 二、临床症状 其主要症状为疼痛，初期为间歇性，继为持续性，疼痛十分剧烈。持续的脊柱疼痛，呈进行性加重。多发者其痛范围很广。约40%～50%的患者伴有病理性骨折。 神经可能被压迫，造成放射性疼痛或截瘫。 多数患者逐渐发生进行性贫血和恶病质变化。一般有进行性贫血，血沉明显增快。部分患者血清钙增高，常伴有继发甲状旁腺机能亢进。 若M-蛋白形成冷球蛋白，则可出现雷诺现象（血管神经功能紊乱，导致肢端动脉阵发性痉挛、血流暂时减少或中断，随后扩张充血的特征性病变，伴疼痛和感觉异常为特征。）、循环障碍及坏疽。淀粉样变的发生率我国仅占7%左右，表现为巨舌、心脏扩大心功能不全、心律失常、肾功能不全。淋巴结或肝脾肿大均不多见。 三、诊断： 1.影像学检查 x线骨骼检查：X线主要表现为多个溶骨性破坏和广泛的骨质疏松。受累骨骼示圆形穿凿样缺损，以颅骨为典型。也可见弥漫性骨质疏松及脱钙。 图示为骨髓瘤患者骨骼溶骨现象 x线检查时，在被累的骨质中，可以发现多数溶骨性穿凿形缺损，周围无反应性新骨增生，此为骨髓瘤的特点。所以病理性骨折较多。椎体发病时，则产生压缩骨折。四肢发生病理性骨折时，可以引起小量骨膜反应性新骨增生。在颅顶骨中骨髓瘤的典型x线征象为分布不规则的多发穿凿形缺损，一见即可识别。但长骨骨干发病时，骨质的破坏有时与此不同，根据x线照片无法与溶骨性骨肉瘤或转移瘤区别。 2.细胞学检查 图为骨髓瘤细胞(低倍镜所见) 镜下可见瘤体主要由大量密集的瘤细胞组成，间质极少。瘤细胞多呈圆形或卵圆形，但具有不同程度的幼稚性。按分化程度的差异，可分为高分化型（小细胞型）及低分化型（大细胞型）两种。前者分化较成熟，体积小，具有圆形而偏心性的核，染色质呈车轮状，亦称浆细胞型骨髓瘤；后者分化差，体积大，有时有双核，核仁明显，核分裂较多见，亦称网状细胞型骨髓瘤。骨髓涂片呈现增生性骨髓象，浆细胞数目至少占有核细胞的8%。 因骨髓内病灶分布不均，故一次阴性不能排除本病。 3.实验室检查 血清总蛋白量增高。球蛋白增多，白蛋白减少或正常。血清蛋白电泳大部分有异常免疫球蛋
标准与讨论中国多发性骨髓瘤诊治指南(2017年度修订)
【标准与讨论】中国多发性骨髓瘤诊治指南(2017年修订) 作者：中国医师协会血液科医师分会中华医学会血液学分会中国医师协会多发性骨髓瘤专业委员会本文刊于：中华内科杂志, 2017,56(11) : 866-870 多发性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是一种克隆性浆细胞异常增殖的恶性疾病，在很多国家是血液系统第2位常见恶性肿瘤，多发于老年，目前仍无法治愈。随着新药不断问世及检测手段的提高，MM的诊断和治疗得以不断改进和完善，每两年一次的中国MM诊治指南的更新对于提高我国MM 的诊治水平具有重要意义。 临床表现MM常见的症状包括骨髓瘤相关器官功能损伤的 表现，即'CRAB'症状[血钙增高(calcium elevation)，肾功能损害(renal insufficiency)，贫血(anemia)，骨病(bone disease)，详见诊断标准]，以及淀粉样变性等靶器官损害等相关表现。诊断标准、分型、分期一、诊断所需的检测项目(表1)[1,2]对于临床疑似MM的患者，针对MM疾病要完成基本检查项目的检测，有条件者可进行对诊断病情及预后分层具有重要价值的项目检测。 二、诊断标准参考美国国立综合癌症网络(NCCN)及国际骨髓瘤工作组(IMWG)的指南[3]，诊断无症状骨髓瘤(冒烟型骨髓瘤)和有症状骨髓瘤(活动性骨髓瘤)的标准见表2，表3。三、
分型依照异常增殖的免疫球蛋白类型分为：IgG型、IgA型、IgD型、IgM型、IgE型、轻链型、双克隆型以及不分泌型。进一步可根据轻链类型分为κ型和λ型。 四、分期按照传统的Durie-Salmon(DS)分期体系[4]和修订的国际分期体系(R-ISS)[5]进行分期(表4，表5)。 鉴别诊断MM需与可出现M蛋白的下列疾病鉴别：意义未明的单克隆丙种球蛋白病(MGUS)、华氏巨球蛋白血症(WM)、冒烟型WM及IgM型MGUS、AL型淀粉样变性、孤立性浆细胞瘤(骨或骨外)、POEMS综合征、反应性浆细胞增多症(RP)、浆母细胞性淋巴瘤(PBL)、单克隆免疫球蛋白相关肾损害(MGRS)[6]，骨损害需与转移性癌的溶骨性病变等鉴别。其中，MGRS是由于单克隆免疫球蛋白或其片段导致的肾脏损害，其血液学改变更接近MGUS，但出现肾功能损害，需要肾脏活检证明是M蛋白沉积等病变所致。MM的预后评估与危险分层MM在生物学及临床上都具有明显的 异质性，建议进行预后分层。MM的精准预后分层仍然在研究探索中[7,8]。 MM的预后因素主要可以归为宿主因素、肿瘤特征和治疗方式及对治疗的反应3个大类，单一因素常并不足以决定预后。宿主因素中，年龄、体能状态和老年人身心健康评估(geriatric assessment，GA)评分可用于评估预后。肿瘤因素中， Durie-Salmon分期主要反映肿瘤负荷与临床进程；R-ISS主
2020 ASH 复发难治多发性骨髓瘤CAR-T研究进展
2020 ASH 复发难治多发性骨髓瘤CAR-T研究进展 2020年12月5日-8日，美国血液学领域规模最大的国际会议——ASH 年会将以线上虚拟会议的形式举行。本次ASH年会上，在多发性骨髓瘤（MM）治疗领域备受瞩目的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法有诸多研究进展披露。 靶向BCMA的CAR-T疗法（C-CAR088）治疗RRMM B细胞成熟抗原（BCMA）是MM的潜在治疗靶点。C-CAR088是一种新型BCMA CAR-T疗法，在复发难治性MM（RRMM）患者的早期临床试验中显示出良好的疗效和可控的安全性。 研究方法 此研究在中国的4个中心展开了剂量递增和扩展研究（NCT04322292、NCT03815383、NCT03751293、NCT04295018），旨在评估C-CAR088在RRMM患者中的安全性和有效性。入组患者既往至少接受了2种方案的治疗，包括蛋白酶体抑制剂（PIs）和免疫调节剂（IMiDs）。C-CAR088经静脉输注给药，输注前预处理方案为3天环磷酰胺/氟达拉滨。
研究结果 截至2020年7月15日，24例患者接受CAR-T输注，其中21例患者可评估（1.0x106/kg组3例，3x106/kg组11例，4.5~6x106/kg 组7例）。中位血细胞单采至CAR-T回输时间为16天。植入成功率为100%。接受CAR-T治疗患者的中位年龄为60岁（范围：45-74岁）。中位既往治疗方案数为4（范围：2-12）。17例（81%）患者至少具有1个高危细胞遗传学改变，而12例（57.1%）患者至少有2个。5例（23.8%）患者接受了桥接治疗（表1）。
中国多发性骨髓瘤诊治指南(2020年修订完整版)
中国多发性骨髓瘤诊治指南（2020年修订完整版） 摘要 多发性骨髓瘤（MM）是一种克隆浆细胞异常增殖的恶性疾病，在很多国家是血液系统第2位常见恶性肿瘤，多发于老年，目前仍无法治愈。随着新药不断问世及检测手段的提高，MM的诊断和治疗得以不断改进和完善。本次指南修订中增加了达雷妥尤单抗联合治疗部分及相关注意事项，在难治复发性MM部分增加了嵌合抗原受体T细胞免疫疗法，强调自体造血干细胞移植对于适合移植患者仍然具有不可替代的地位。 多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一种克隆浆细胞异常增殖的恶性疾病，在很多国家是血液系统第2位常见恶性肿瘤[1,2]，多发于老年，目前仍无法治愈。随着新药不断问世及检测手段的提高，MM的诊断和治疗得以不断改进和完善。本次指南修订中增加了达雷妥尤单抗联合治疗部分及相关注意事项，在难治复发性MM部分增加了嵌合抗原受体T 细胞（chimeric antigen receptor T cell，CAR-T）免疫疗法，强调自体造血干细胞移植（autologous hematopoietic stem cell transplantation，ASCT）对于适合移植患者仍然具有不可替代的地位。每2~3年1次的中国MM诊治指南的更新对于提高我国MM的诊治水平具有重要意义。 临床表现
MM常见的症状包括骨髓瘤相关器官功能损伤的表现，即"CRAB"症状[血钙增高（calcium elevation），肾功能损害（renal insufficiency），贫血（anemia），骨病（bone disease）]以及继发淀粉样变性等相关表现。 诊断标准、分型、分期 一、诊断所需的检测项目（表1[3]） 对于临床疑似MM的患者，应完成基本检查项目。在此基础上，有条件者可进行对诊断病情及预后分层具有重要价值的项目检测。 二、诊断标准 综合参考美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）及国际骨髓瘤工作组（International Myeloma Working Group，IMWG）的指南[4]，诊断无症状（冒烟型）骨髓瘤和有症状（活动性）骨髓瘤的标准如下。 （一）无症状（冒烟型）骨髓瘤诊断标准（需满足第3条+第1条/第2条）
难治与复发骨髓瘤患者的治疗过程及预后
难治与复发骨髓瘤患者的治疗过程及预后 目的：探讨不同的治疗方法对难治及复发性骨髓瘤的治疗效果以及预后的影响。方法：对16例难治与复发性多发骨髓瘤患者进行分组治疗，分为A组：硼替佐米联合地塞米松治疗组，B组硼替佐米联合地塞米松、干扰素治疗组。结果：16例患者，A组有效率为50%，B组有效率为75%，两者之间比较差异有统计学意义（χ２=2.975，P＜0.05）；A组的平均生存期为（14.24±2.16）个月，B组的平均生存期为（16.18±2.57）个月，两组比较，P＜0.05，差异有统计学意义。结论：硼替佐米联合干扰素、地塞米松治疗难治及复发性骨髓瘤的效果是明显的，延长了患者生存期。 标签：难治与复发多发性骨髓瘤；疗效；预后；血液肿瘤 多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是血液系统的肿瘤，主要是浆细胞的异常增生，患者体内出现异常的免疫球蛋白，肿瘤细胞在骨髓内增生，最后导致骨折、高钙血症、肾功能衰竭等并发症。MM的病因不明确，考虑可能与自身免疫、遗传、病毒感染等有关系。目前治疗方式主要是以化疗为主[1]。硼替佐米是一种新型的蛋白酶体抑制剂，已经证实其可以对MM有很好的疗效。 1 资料与方法 1.1 一般资料 2006年12月～2009年12月，本院共收治16例难治复发性MM患者，在本院进行硼替佐米联合地塞米松，辅助干扰素治疗，其中，男9例，女7例，年龄范围为45～72岁，平均（54.2±12.1）岁，临床分型：IgG型8例，IgA型5例，轻链型3例；按照Durie-Salmon分析系统[2]进行临床分期：Ⅰ期5例，Ⅱ期7例，Ⅲ期4例；治疗前，血红蛋白含量为（67～112）g/L，平均91.2 g/L，骨髓瘤细胞所占比例为0.024~0.650，平均0.240，钙离子含量为 1.42～2.16 mmol/L，平均1.98 mmol/L。所有的患者均接受过化疗，至少2个疗程。 1.2 方法 按照随机表，将16例（n=16）患者随机分为A、B两组，每组8例，A组：硼替佐米+地塞米松治疗组，B组硼替佐米+地塞米松+干扰素治疗组；硼替佐米治疗剂量为1.3 mg/m2，每周注射2次，连续注射2周后，停药休息10 d，21 d 为1个疗程；在治疗1~4 d，地塞米松40 mg每天，口服；α-干扰素化疗间歇期使用，每次300×104 IU，隔天1次。 1.3 疗效观察 采用2006年MM国际统一疗效标准[3]进行判定疗效，分为严格完全缓解期（SCR），完全缓解期（CR），非常好的缓解期（VGPR），部分缓解（PR），疾
多发性骨髓瘤的_护理
多发性骨髓瘤 多发性骨髓瘤(multiplemyeloma,MM）为发生于B淋巴细胞的恶性浆细胞病。好发于中老年为40岁以上，但近年发病率有增高及发病年龄有提前趋势。本病误诊率很高，患者可因发热、尿改变、腰腿痛被误诊为呼吸系统感染、肾炎、骨病而延误病情。在诊治中应予足够重视。常见症状：骨痛，骨骼变形，病理骨折，贫血，出血，肝脾，淋巴结，肾脏病变，神经系统症状，感染，肾功能损害，高粘滞综合征，淀粉样变。 1疾病病因 病因与发病机制不清楚。可能与电离辐射、慢性抗原刺激、EB病毒或卡氏肉瘤相关的疱疹病毒感染诱发C-MYC、N-RAS或K-RAS或H-RAS等癌基因高表达有关。也可能与一些细胞因子有关，IL-6为多发性骨髓瘤的生长因子。 2临床表现 MM的临床表现除贫血、感染、出血血液病的常见临床表现外，可有骨痛（重者骨折）、蛋白尿（甚至尿毒症）、高凝状态或静脉血栓等其它临床表现。 临床上MM的误诊率高达40-50%，引起误诊的常见临床表现如下： 一、感染 由于正常免疫球蛋白减少，异常免疫球蛋白增多但无免疫活性；白细胞减少、贫血及放化疗等影响正常免疫功能，故易于反复感染。患者可以发热作为首发症状就诊。易发生上感、肺炎等呼吸道感染或泌尿系统感染，女性患者更易于发生泌尿系统感染。在病程晚期，感染是致死的主要原因之一。 故对于中老年患者反复发生感染，不应仅局限于抗感染治疗，应在抗感染治疗的同时，积极寻找是否有原发病。若患者合并有骨痛、贫血、出血等应考虑到本病的可能。 二、骨髓瘤骨病 骨痛和溶骨性骨质破坏是本病的突出临床表现。骨痛部位以腰背部最多见，其次为胸骨、肋骨和下肢骨骼。 由于本病患者常有严重骨质疏松，常在稍用力或不经意情况下即可发生病理性骨折，可造成的机械性压迫引起神经系统症状，严重者造成截瘫。若截瘫时间过久即使经过有效治疗，患者也很难恢复行走，极影响患者的生存质量。 也可出现骨骼肿物，瘤细胞由骨髓向外浸润骨质、骨膜及临近组织形成肿块。 局限于一个部位的孤立性浆细胞瘤较少见，最终可演变为多发性骨髓瘤。 X线检查在本病诊断中具有重要意义。阳性病变部位主要在颅骨、骨盆、肋骨、脊椎骨，也可见于四肢骨。典型表现为以下三种：①穿凿样溶骨性病变，为多发性类圆形透亮区，为本病的特殊X线表现。以颅骨、骨盆最易发现。②弥漫性骨质疏松。③病理性骨折，最常见于下胸椎及上腰椎，也见于肋骨等处。对疑似病例可行核磁共振检查以明确溶骨性病变的部位。 患者可因骨痛或腰腿痛不予重视，或就诊于骨科，被误诊扭伤、骨折、骨结核或骨肿瘤而延误病情。 故对于中老年患者严重骨质疏松或发生骨折的患者，在诊断时应考虑到本病。注意查血免疫球蛋白和血清蛋白电泳等以早期明确诊断。 常见影像学检查对MM患者的综合诊断价值依次为：PET-CT>MRI(核磁共振) >CT>X线检查。 三、骨髓瘤肾病 肾脏病变为本病常见而重要的病变。临床表现以蛋白尿最常见，其次为血尿。晚期可发展为慢性肾功能不全或尿毒症，为本病致死的主要原因之一。 国外研究发现，MM肾病患者在病理上肾小球病变较轻，而小管-间质病变严重，故患者临床上很少出现高血压。
复发难治性多发性骨髓瘤治疗的现状与挑战
肿瘤防治研究2019年第46卷第9期?Cancer?Res?Prev?Treat,2019,V ol.46,No.9 ·759· doi:10.3971/j.issn.1000-8578.2019.19.0871 复发难治性多发性骨髓瘤治疗的现状与挑战 万一柯，侯健 Current Status and Challenges in Treatment of Relapsed/Refractory Multiple Myeloma WAN?Yike,?HOU?Jian Department of Hematology, Renji Hospital, School of Medicine, Shanghai Jiaotong University, Shanghai 200127, China Corresponding Author: HOU Jian, E-mail: houjian@https://www.360docs.net/doc/c010287475.html, 收稿日期：2019-07-05；修回日期：2019-08-01 作者单位：200127?上海，上海交通大学医学院附属仁济医院血液科 通信作者：侯健，E-mail:?houjian@https://www.360docs.net/doc/c010287475.html, 作者简介：万一柯（1991-），女，博士在读，主要从事多发性骨髓瘤的诊治研究 ·专家论坛 · 0?引言 多发性骨髓瘤（multiple?myeloma,?MM ）的年发病率在血液系统肿瘤中位居第二，占所有血液肿瘤的10%~15%，约占所有癌症的1%[1] ，目前仍无法治愈。随着我国人口老龄化，MM 的发病率有 上升趋势。近年来MM 的治疗进展迅速，随着沙利度胺、硼替佐米、来那度胺、卡非佐米、Dara-tumumab 等药物的应用，MM 的总生存期（overall?survival,?OS ）在过去二十年中有了显著改善。然而，几乎所有MM 患者最终都会复发，复发难治性（relapsed/refractory,?RR ）MM 的治疗方案有限，患者生存结局较差。因此，RRMM 的治疗已成为国内外研究者关注的热点。 MM 不能有效根治的原因之一是骨髓瘤干细胞的存在[2]。与其他恶性肿瘤相似，MM 中也存在着 侯健?上海交通大学医学院附属仁济医院血液科主任、教授、博士生导师。主要从事多发性骨髓瘤及相关疾病的基础和临床研究。先后获得20余项国家及省部级重点课题或人才基金的资助。发表论文200余篇，其中SCI 收录期刊文章45篇。兼任国际骨髓瘤工作组（IMWG ）委员、中国抗白血病联盟副主委、中国医师协会血液分会常委、中华医学会血液学分会常委，上海市医学会血液分会主委等学术职务。同时担任《肿瘤防治研究》等十余本杂志的编委。 Abstract: Multiple?myeloma?remains?an?incurable?hematological?malignancy.?In?recent?years,?the?application?of?many?agents?has?improved?the?survival?and?life?quality?of?patients.?However,?the?disease?will?eventually?progress?into?relapsed/refractory?multiple?myeloma.?Hence,?the?basic?research?and?clinical?application?of?novel?agents?have?become?essential.?This?article?evaluates?data?from?treatment?studies?for?relapsed/refractory?multiple?myeloma?and?lists?current?treatment?advances.?Furthermore,?multiple?myeloma?is?closely?related?to?genomic?abnormalities,?immune?normalization,?and?protein?homeostasis.?Targeting?these?aspects?will?further?guide?the?development?of?precise?treatment. Key words:?Multiple?myeloma;?Current?status?of?treatment;?Genomic?abnormalities;?Immunity;?Protein?homeostasis 摘 要：多发性骨髓瘤是一种无法治愈的恶性血液病，近年来众多药物的应用改善了患者的生存和生活质量，然而疾病最终会进展为复发难治性多发性骨髓瘤，新药的基础研究和临床应用变得至关重要。本文评估了复发难治性多发性骨髓瘤治疗试验中的数据，列举了目前的治疗进展。此外，多发性骨髓瘤与基因组异常、免疫正常化、蛋白质稳态密切相关，以这三个方面为靶点进行研究将进一步指导精准治疗的发展。 关键词：多发性骨髓瘤；治疗现状；基因组异常；免疫；蛋白质稳态中图分类号：R733.?3 文献标识码：A 开放科学(资源服务)标识码(OSID) ：
多发性骨髓瘤及血栓
多发性骨髓瘤及血栓
多发性骨髓瘤( multiple myeloma，MM) 是一种浆细胞异常增生的恶性肿瘤。MM 患者血栓栓塞事件发生率明显高于其他实体瘤，且血栓的发展影响患者预后及远期生存率。MM 患者血栓的形成原因除了包括疾病本身的合并症、瘤细胞因素，相关治疗药物也是一个重要的因素。因此了解骨髓瘤患者血栓形成相关机制及预防非常重要。 多发性骨髓瘤( multiple myeloma，MM) 是一种浆 细胞异常增生的恶性肿瘤，以骨髓中异常浆细胞恶性增生，血清及尿液中出现单克隆免疫球蛋白，正常免疫球蛋白受到抑制以及溶骨病变为特征。近年来，血栓性疾病每年发病率在肿瘤患者中占 0. 5% ，一般人 群中占 0. 1% ，肿瘤患者血栓形成的危险性比正常人上升 5 倍。研究表明骨髓瘤患者血栓的发生率高达 10% ～ 15% ，且随着治疗中新药物的应用，血栓 发生率会进一步升高。除了一些遗传和获得性因素，
如凝血因子Ⅴ( factor Ⅴ，FⅤ) 的 Leiden 基因突变 、手术、制动、高龄、肿瘤等血栓形成的高危因素外，MM患者血栓形成的独特机制包括疾病本身所导致的高黏滞血症、血清中某些凝血因子的改变、蛋白 C 系统的异常、治疗相关血栓以及单核苷酸多态性等。尽管 MM 患者血栓的发生率很高，且血栓形成和发展是影响骨髓瘤患者预后的危险因素之一，但对其总的生存率影响不大，这与实体瘤不同。因此，了解骨髓 瘤患者血栓的发生机制以及在骨髓瘤患者中预防血栓的形成是必要的，尤其是在治疗中联合地塞米松的患者应引起重视。 MM 患者血栓形成的可能机制 1. 1 高黏血症与血栓 M 蛋白是浆细胞或 B 淋巴细胞单克隆恶性增生所产生的一种大量的异常免疫球蛋白，其本质是一种异常免疫球蛋白或免疫球蛋白的片段。MM 患者产生大量的 M 蛋白与血液中红细胞黏合成网络，使血液黏度增高，因血液黏稠度增加又易发生血栓栓塞，最终出现高黏滞血症的临床表现，如出血、血栓形成，视力
多发性骨髓瘤骨病诊疗指南
多发性骨髓瘤骨病诊治指南 多发性骨髓瘤（multiple myeloma, MM）骨病是多发性骨髓瘤的特征性临床表现之一，约90%的患者在疾病的进程中出现骨髓瘤骨病，包括全身性骨质疏松、溶骨性破坏以及病理性骨折。但多发性骨髓瘤骨病长期以来没有得到临床医师的足够重视，同时国内也缺乏多发性骨髓瘤骨病的诊治指南，导致多发性骨髓瘤骨病诊治的不规范。本指南的目的就是建立国内相对统一和规范的多发性骨髓瘤骨病的诊断标准、治疗原则，提高我国多发性骨髓瘤骨病的诊治水平。 一、多发性骨髓瘤骨病概述 多发性骨髓瘤是骨病发生最高的疾病之一，其发生率可达70～95%。其发病的主要机制是骨髓瘤细胞释放RANKL、TNF、SDF-1、IL-6破骨细胞活化因子和Dkk-1、IL-3、TGF-β和肝细胞生长因子( HGF)等成骨细胞抑制因子，引起破骨细胞过度活化而成骨细胞生长受抑，导致骨吸收和骨形成这一骨重塑过程的失衡。 多发性骨髓瘤骨病常导致骨疼痛和多种骨并发症，其中包括骨相关事件（skeletal related events, SREs）。骨相关事件是指骨损害所致的病理性骨折、脊髓压迫、高钙血症、为缓解骨疼痛进行放射治疗、为预防或治疗脊髓压迫或病理性骨折而进行的骨外科手术等。骨损害所致的骨骼病变及骨相关事件，不仅严重影响患者自主活动能力和生活质量，而且还威胁患者的生存。多发性骨髓瘤骨髓的主要临床特征为骨痛，约一半到2/3 的多发性骨髓瘤患者因骨痛而就诊。 二、多发性骨髓瘤骨病临床表现 多发性骨髓瘤骨病的临床特征为骨痛，常为疾病的首发症状和患者就医的主要原因之一，部位以腰骶部痛最为常见（70%）。早期疼痛较轻，可为游走性或间歇性；后期疼痛较剧烈。有些患者早期可无骨痛症状，仅在骨骼X线摄片时发现有骨质破坏，但骨质破坏可发生在疾病的整个病程中。骨髓瘤骨骼浸润明显时还可致局部骨性隆起，形成肿块，引起骨骼变形。骨质疏松、溶骨性破坏严重时可发生病理性骨折。 通信作者：马军，Email：mjun@https://www.360docs.net/doc/c010287475.html,；邱录贵，Email：drqiu99@https://www.360docs.net/doc/c010287475.html,
多发性骨髓瘤的诊断标准
多发性骨髓瘤的诊断标准 1、骨髓中浆细胞大于15%并有原浆或幼浆细胞，或组织活检证实为浆细胞瘤。 2、血清单克隆免疫球蛋白（M蛋白）IgG大于35g/L；IgA大于20g/L；IgM大于15g/L；IgD大于2g/L；IgE大于2g/L；尿中单克隆免疫球蛋白（本周蛋白）大于1g/24h. 3、广泛骨质疏松和/或溶骨病变。 符合第1和第2项即可诊断MM.符合上述所有三项者为进展性MM.诊断IgM型MM 时，要求符合上述所有三项并有其他MM相关临床表现。符合第1和第3项而缺少第2项者，属不分泌型MM，应注意除外骨髓转移癌，若有可能，应进一步鉴别属不合成亚型抑或合成而不分泌亚型。 （1）多发性骨髓瘤的诊断需具备下列1项重要指标和1项次要指标，或者具备下列三项次要指标，但其中必须包含第1项和第2项次要指标，而且患者应有，的相关临床表现。 （2）多发性骨髓瘤主要诊断指标 1）骨髓中浆细胞增多：>30% 2）活检证实为浆细胞瘤。 3） M成分：血清IgG>35% g/L,IgA>20%g/L;尿本周蛋白>1g/24h. （3）多发性骨髓瘤次要诊断指标 1）骨髓中浆细胞增多：10%--30% 2）M成分中存在但水平低于主要诊断指标。 3）有溶骨性病变。 4）正常免疫球蛋白减少（正常<50%）；IgG<6g/L;IgA<1g/L;IgM<0.5g/L. 多发性骨髓瘤化疗方案 多发性骨髓瘤（multiple myeloma, MM），是骨髓内浆细胞异常增生的一种恶性肿瘤，以分泌单克隆免疫球蛋白（M蛋白）为主要特征。化疗不能治愈MM，也不能阻止意义未明单克隆丙种球蛋白血症（MGUS）、冒烟型多发性骨髓瘤（SMM）、孤立性浆细胞瘤的转化与发展，I期MM不能从早期治疗中获益，而长期化疗增加继发性白血病、MDS的发生率，还可导致免疫低下、脏器功能损害，因此当骨髓瘤进展至II期以上才进行化疗为基础的系统性治疗。系统治疗的目的是降低肿瘤负荷、缓解症状、达到稳定的平台期，方法多采用常规剂量化疗，配合双磷酸盐艸物。也可以选择大剂量化疗(HDT)±ASCT，此外，值得
沙利度胺治疗多发性骨髓瘤的临床应用
沙利度胺治疗多发性骨髓瘤的临床应用 【关键词】沙利度胺;多发性骨髓瘤;治疗结果 20世纪50年代沙利度胺(反应停)最先在德国上市，作为镇静、镇痛药，其主要用于治疗妊娠恶心、呕吐，由于其严重的致畸作用而停用。但随着深入研究，发现其在免疫、抗炎、抗血管生成的药理和一些疑难病症上的临床治疗研究中取得了令人欣喜的结果，尤其在治疗多发性骨髓瘤(MM)的研究更是其中热点。本文以国内外发表的文献为依据，就沙利度胺的药理、治疗MM作用机制、临床疗效、不良反应等综述如下。 1 概述 MM是一种起源于骨髓单克隆浆细胞的恶性肿瘤性疾病，约占全部恶性肿瘤的1%，血液恶性肿瘤的10%。大多数患者发病年龄超过60岁，且呈增长趋势。MM发病率为(3～4)/10万，每年新增病例数呈逐年增多趋势[1]。MM起病缓慢，可有数月至十余年无症状期，早期易被误诊。MM的临床表现繁多，持续性的无法解释的骨骼疼痛(特别是在背部或胸廓),肾衰竭,反复发生细菌性感染(特别是肺炎球菌性肺炎)是最常出现的症状，病理性骨折和椎骨压缩常见,有些患者以贫血,伴乏力和疲劳为主,少数患者有高黏滞综合征，淋巴结和肝脾肿大不常见，MM病因不明，在骨髓瘤患者培养的树突状
细胞中,发现了与卡波西肉瘤相关的疱疹病毒,提示两者存在一定的联系。该病毒编码白介素6(IL6)的同系物，而人类IL6可促进骨髓瘤生长,同时刺激骨的重吸收,此种特殊的细胞来源不明。通过免疫球蛋白的基因序列和细胞表面标志分析，提示为后生发中心细胞恶性变而来。MM标准治疗为间断化疗，在老年患者中多应用马法兰和泼尼松。MM 是难治性疾病，其有效药物是烷化剂和皮质激素。传统化疗可缓解，但完全缓解率低于10%，自体干细胞移植联合大剂量化疗治疗可明显延长无病生存期及总生存期。但在治疗过程中有可能发生耐药现象而致病情进展或复发，且复发性骨髓瘤患者治疗效果较差。沙利度胺是20世纪90年代末最先引进MM治疗的，并有一定疗效，被视为多发性骨髓瘤患者的新希望。 2 沙利度胺的药理作用 (1) 免疫调节作用：沙利度胺抑制肿瘤坏死因子α(TNFα)的合成,能够诱发并增强IL4和IL5的合成，抑制植物凝集素刺激人外周血单核细胞合成干抗素γ(IFNγ)，降低TNFα、IL6和IL10 mRAN的水平，沙利度胺还可以激活T淋巴细胞产生IL2，促进T淋巴细胞增殖。(2) 抑制肿瘤细胞生长作用：沙利度胺能够抑制碱性成纤维细胞产生因子的表达，进而减少血管的生成。此外，沙利度胺还可以通过其代谢产物抑制肿瘤细胞与ConA
复发难治性多发性骨髓瘤治疗进展
复发难治性多发性骨髓瘤治疗进展 陈文明 DOI ：10.7504/nk2016010206 中图分类号：R551.3 文献标识码：A 摘要：随着新药的广泛应用，多发性骨髓瘤(MM)患者的缓解时间及生存期逐渐延长，但是最终将复发或进展。复发难治患者的异质性较大，需要对复发患者进行个体化评估从而决定治疗时间，既不要过早也不要过晚治疗。硼替佐米、来那度胺及沙利度胺是治疗复发MM 的关键药物，常与在功能上具有相加或协同作用的药物联合使用。自体造血干细胞移植也是复发难治性MM 的治疗选择，异基因造血干细胞移植在治疗中的地位尚不明确。对硼替佐米及来那度胺均耐药的患者，可以考虑使用新一代的蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂或单克隆抗体等药物的联合治疗。关键词：多发性骨髓瘤，复发难治性；造血干细胞移植 Treatment of relapsed and refractory multiple myeloma. CHEN Wen-ming. Department of Hematology, Beijing Chaoyang Hospital, Capital Medical University, Beijing 100020, China Abstract: Despite the widely use of novel drugs, which results in the longer time of response and survival, MM patients will eventually relapse or progress. Relapse and refractory patients are heterogeneous, and require individual assessments to ensure that treatment is neither too early nor too late. Bortezomib, lenalidomide and thalidomide are the Big Three components in the treatment of relapsed disease, often used in combination with drugs with addititive or synergistic effect. Autologous stem cell transplantation (auto-sct) should be considered as a feasible option for these patients. The role of allogeneic stem cell transplantation has not been extensively studied in relapse MM patients after the first time of auto-sct therapy. For patients who have developed double-resistance to bortezomib and lenalidomide, the combination use of the newer generation of proteasome inhibitor, immunomodulatory agent, or with monoclonal antibody should be considered.Keywords: multiple myeloma, relapsed and refractory; hematopoietic stem cell transplantation 专题笔谈?多发性骨髓瘤诊治进展 基金项目：国家自然科学基金(81172252，81500164) 作者单位：首都医科大学附属北京朝阳医院血液科，北京 100020电子信箱：wenming_chen@https://www.360docs.net/doc/c010287475.html, 陈文明，主任医师、教授、博士生导师。首都医科大学附属北京朝阳医院血液科主任，北京市多发性骨髓瘤医疗研究中心主任，首都医科大学血液病学系主任。北京市卫生系统“215”人才学科带头人。兼任国际骨髓瘤工作组委员，亚洲骨髓瘤网常务委员，中国中 西医结合学会血液病专业委员会常务委员，淋巴瘤骨髓瘤专业委员会主任，中国医师协会血液科医师分会委员、骨髓瘤专家委员会副主任委员，中国老年学学会老年肿瘤专业委员会淋巴血液肿瘤分会常务委员，中华医学会血液病学分会造血干细胞移植学组成员，中国抗癌协会血液肿瘤分会委员，中国免疫学会血液免疫分会委员。先后获国家科技重大专项、国家自然科学基金、北京市自然科学基金等10余项资助，发表学术论文150余篇。主编、参编专著7部。 尽管蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂联合造血干细胞移植(HSCT)在临床得到广泛应用，多发性骨髓瘤(MM)患者的缓解时间及生存期逐渐延长，但是患者终将复发进展。到目前为止，复发难治性MM (RRMM)仍是难以治疗的疾病。随着新的靶向药物的研发及应用，近年来RRMM 的治疗取得了巨大进展，本文对近年来的治疗进展做一介绍。1?RRMM 的治疗前评价 国际骨髓瘤工作组(IMWG)指南对RRMM 已作了明确的定义[1]。复发的定义需要根据前次治疗缓解程度而确定。完全缓解(CR)后复发是指血中或尿中重新出现M 蛋白、骨髓中浆细胞超过5%以及出现新的MM 症状(溶骨性损害、浆细胞瘤或高钙血症)。对于未达到CR 的患者，常定义为疾病进展(PD)，是指血清M 蛋白、24 h 尿轻链或骨髓浆细 胞三者至少1项增加25%以上，以及新出现MM 症 状或原有症状进一步加剧。而难治是指对现有治疗