抗纤维化药物研究进展
抗肺纤维化药物治疗研究进展
生 理 科 学 进 展 ２００８年第 ３９卷 第 ３期
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· 生 理 科 学 与 临床 ·
抗 肺 纤 维 化 药 物 治 疗 研 究 进 展 米
崔 冰 胡卓伟
（中国医学 科学 院北京协 和医学院药物研究所 ，北京 １０００５０）
摘要 特发 性肺 纤维 化是 严 重危 害 生命 的 间质性肺 疾 病 ，诊 断后半 数 生存 率仅 为 ３年 ，超 过 大部 分 恶性肿 瘤 。 目前 所 有 的抗 肺 纤维 化 治疗措 施 疗效 甚微 。 随着 对肺 纤维 化发 病 分子细 胞 机制研 究 的 不断深入，已经发现并确认多种抗肺纤维化的新药靶。本文首先概述抗肺 纤维化疾病的临床治疗 现状、正在临床实验的新药物，然后重点介绍作用于肺泡上皮细胞、成肌 纤维细胞或具有抑制血管 新生、调节 Ｔｈｌ／Ｔｈ２细胞 因子平衡、阻断氧化应激等作用药物治疗肺 纤维化疾病的前景。 关键 词 肺 纤维 化 ；药物 治疗 ；复 方 药 中 图分类 号 Ｒ５７５
进 展 。
一 、肺 纤 维化 药物 治疗 现状 目前 ，肺纤 维 化 的治疗 主要 采 用抗炎 药 和／或 免 疫抑制剂 、抗纤维化药物 、抗凝血药物 、肺移植等措 施 进 行治 疗 ¨Ｊ。常用 的药 物 包 括 糖 皮 质 类 固 醇 、环 磷 酰胺 、硝 基 咪唑硫 嘧 啶 、环 孢 霉素 、霉 酚酸酯 ，以及 可 以影 响胶 原 形成 的秋 水仙 碱 和青 霉胺 等 。 糖 皮 质激 素 类 药 物 用 于 治 疗 ＩＰＦ已 有 超 过 ５０ 年 的历 史 ，目前 常用 Ｅｌ服 强 的松 龙 。对 各 项 临 床研 究 的结 果 汇 总发 现 ，糖 皮 质 激 素 类 药 物 对 ＩＰＦ患 者 的显效率最高不过 １６％＿２ 。糖皮质激 素一方面通 过抑制中性粒细胞 、淋 巴细胞向肺组织迁移 ，降低免
抗心脏纤维化药物治疗的临床进展
抗心脏纤维化药物治疗的临床进展
胡佳楠;王婳
【期刊名称】《浙江医学》
【年(卷),期】2024(46)6
【摘要】心脏纤维化是心脏疾病发生和发展的重要原因之一。
目前尚无特异性抗心脏纤维化药物,逆转心脏纤维化是心力衰竭治疗中亟待解决的难题。
近年来,临床实践方面取得许多显著进展,涌现了多种治疗手段。
本文现就抗心脏纤维化药物治疗的临床进展进行综述。
【总页数】5页(P643-647)
【作者】胡佳楠;王婳
【作者单位】宁波大学医学部;宁波市第二医院重症医学科
【正文语种】中文
【中图分类】R54
【相关文献】
1.抗肺纤维化药物治疗研究进展
2.抗肝纤维化药物治疗的研究进展
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5.抗器官纤维化短肽——AcSDKP对心脏纤维化的作用及其研究进展
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药物治疗肺纤维化的研究进展
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肝素抗炎抗纤维化的研究进展
． 床 和 宴譬 Ｉ 毒 志 ２ ０ １ ｌ学 ０ ７年 １月 摹 ６基 摹 １ 期
・１３ ６ ・
肝 素 抗 炎 抗 纤 维化 的研 究 进展
包小 洁（ 江 中医药 大学 浙 江 杭 州 ３ ０ ５ ） 浙 １ ０ ３
基 。葡 萄 糖 胺 的 Ｃ一１和 糖 醛 酸 的 Ｃ ４之 间 有 １ 一 —４联 结 键 ， 葡 症 也 同 样 有 效
萄 糖 胺 残 基 的硫 酸 化 大 部 分 在 Ｃ一 ６ 少 部 分 在 Ｃ ３ 含 有 Ｎ一 ， 一 ， 乙酰 化 的但 无 硫 酸 化 的 艾 杜 糖 醛 酸 的硫 酸 化 大 部 分 在 Ｃ一２ 但 ，
血 酶 所 必需 的 。
（ ＴＮＦ ） —ａ 。此 项 研 究 首 次 提 出 肝 素 通过 抑 制 ＴＮ — ａ的产 生 起 Ｆ 到预 防肝 损 伤 的作 用 。后 来 ， ｒｈ ｏ ｉ 等 ［证 实 了肝 素预 处 理 Ｈｅｓｋ ｖｚ ６ 明显 抑 制 刀 豆 球 蛋 白 Ａ 所 诱 导 的肝 损 伤 ， 清 肿 瘤 坏 死 因子 一ａ 血
发 现 ， 素 能 够 消 除 脂 多 糖 （ Ｐ ） 致 的 转 氨 酶 升 高 以及 相 应 的 肝 Ｌ Ｓ所 组 织 病 理 学 改 变 ， 时 还 可 以 降 低 Ｌ Ｓ诱 导 的 Ｋｕ ｆ ｒ细 胞 内 同 Ｐ ｐｆ ｅ
ａ ＋水 平 的升 高 ， 而 降 低 Ｋｕ ｆ ｒ细胞 产 生 的 肿 瘤 坏 死 因 子 从 ｐｆ ｅ 只 占 少数 残 基 。此 外 葡 萄 糖 胺 的 Ｃ一 ３硫 酸 化 是 肝 素 结 合 抗 凝 Ｃ ２
１ 肝 素 基 本 概 况
关 于肝 素 有 效 控 制 慢 性 肝 炎 的报 道 ， 内 外 为 数较 多 。有 报 国
百草枯致急性肺损伤及纤维化药物治疗的研究进展
死率有着非常重要 的意义。 目前 临床上 治疗方法不
多， 且效 果 不 佳 ， 种 治 疗 都 处 在 探 索 阶段 。确 切 地 各 说， 迄今 Ｐ Ｑ中毒 临床 上 还 没 有 特 效 解 毒 药 物 。在 病 人通 过综 合治疗 度 过急 性肺 损 伤 期 时 ， 际上 不 可逆 实 的肺 纤维 化 进 程 已经启 动 ， 至 后 期 出现 肺 纤 维 化 。 直 目前各种 临床 用 于 治疗 Ｐ 中毒 的药 物 ， 要 集 中在 Ｑ 主 早 期 的抗 氧 自由基 和抑 制 炎 症 介 质 、 泡 表 面活 性物 肺 质 替代 治疗 以及 抑制免疫 反应 来延 长 病人 的生 存时 问
等 方面 。 １ 抗 自由基及 抗氧化 药物
首先描 述 ２例 Ｐ Ｑ意外 中毒 死亡 事 件 ， 后 ， 界 各地 随 世 相继报 道 Ｐ Ｑ中毒 病 例 。Ｐ Ｑ可 经皮 肤 吸 收 、 呼吸 道 吸 入和 消化道进人 体 内 ， 在局 部可有 明显 的刺 激 、 蚀 作 腐
用， 口服 吸 收率 为 ５ ～１ ％ ， 收后 ， 乎 不 与 血 浆 ％ ５ 吸 几
在Ｐ Ｑ中毒的抗 自由基 及抗氧化药物中 ， 维生素 ｃ 维生素 Ｅ 谷胱甘肽、 、 、 Ｎ一乙酰半胱氨酸的抗氧化作
用 已基 本得 到公认 ， 目前 国内外 学者 开 始 关 注 的抗 氧
化药 物主要 有 以下几 种 。
蛋 白结合 ， ２ｈ后达 药 学 峰值 ，５～２ ｌ ０ｈ后血 浆浓 度 缓
度 ＞ ． ｍ ｍ～。Ｐ ０ １ ｇ・ Ｑ中毒后进人人体可使肺、 肝 肾、
和肾上腺 、 等器官 出现 损伤 ， 脑 而其 中毒 的特征 性 改变 是肺损伤 ， 现为早 期肺 泡上 皮细胞 受损 ， 泡 内出血 表 肺
抗纤维化单味中药及其作用机制研究进展
抗纤维化单味中药及其作用机制研究进展作者：曹宇余江毅来源：《江苏科技信息·科技创业版》2013年第06期摘要：中医药抗纤维化日益成为关注的焦点，而现代中医不仅要了解传统中药的功效，还要对单味中药的现代药理研究有更全面的了解，这样对于临床用药辨证治疗会起到极其重要的作用，文章将常用的治疗纤维化的中药从现代药理研究的角度作以综述。
关键词：抗纤维化；中药；药理作用机制纤维化类疾病严重影响了机体组织、器官的功能，甚至危及生命，寻找有效逆转纤维化药物成为医学界研究的重点之一。
中药具有多成分、多环节与多途径的作用特点，以其独特的疗效，在抗纤维化的研究中占有日益重要的地位，尤其是在抗肝、肺、肾等脏器纤维化方面。
中医认为纤维化形成主要由气血壅滞、经络痹阻、痰湿搏结或三者相辅作用而成，治疗亦主要选用活血化瘀、益气养阴、清热散结类中药。
现就抗纤维化单味中药及其作用机制的最新研究进展综述如下。
活血化瘀类1.大黄大黄是多种蓼科大黄属多年生植物的合称，味甘、性微温，归肺、脾、肝、肾经，具有泻下攻积、清热泻火、活血化瘀等功用。
近年来，大黄的抗纤维化作用得到深入的研究。
王艳春等证明大黄有效部位可下调慢性环孢素肾病模型大鼠CD68、Ⅲ型胶原和IV型胶原表达，表明其可通过抑制慢性环孢素肾病毒单核细胞浸润，减少细胞外基质产生，从而延缓慢性环孢素肾病肾间质纤维化病程。
黄娟等证明大黄提取的蒽醌类衍生物大黄酸具有抗炎、抗氧化及抗内毒素作用，明显减轻肾小管损害和间质纤维化，肾组织中TGF-β1，bFGF的表达显著减少，推测大黄酸可能通过下调TGF-β1和bFGF的表达，从而减轻肾间质纤维化。
2.丹参丹参为唇形科多年生草本植物丹参的根及根茎，始载于《神农本草经》。
药性微寒，味苦、无毒，归心、肝经，具有祛瘀止痛、活血通经、清心除烦等功用。
近几十年来的研究发现丹参有抑制胶原纤维的产生和促进纤维蛋白降解等药理作用。
丁红等发现丹参中的水溶性成分之一丹参酮IIA磺酸钠具有抑制小鼠成纤维细胞增殖，降低成纤维细胞内胶原合成率的作用。
肝纤维化的药物治疗研究进展
化 指 标 （ Ａ 、 Ｎ 、 — 、 Ｃ Ｉ） 明 显 下 降 一】 肝 功 能 亦 有 Ｈ Ｌ ＣＩ Ｐ — 均 Ｖ ， 且 好 转 。因此 ， Ｎ— Ｉ Ｆ ａ和 ＩＮ一 有 一 定 的 抗 肝 纤 维 化 作 用 。 究 Ｆ 、 ， 研
还 提 示 ， 用 Ｉ Ｎ一 选 Ｆ ７治 疗 的 患 者 应 在 炎 症 后 期 ， 在 血 清 谷 即
维 甲 酸 可 减 少 Ｃ １诱 导 的 肝 纤 维 化 大 鼠 Ｉ、 Ｃ Ｉ型 胶 原 等 细 胞 外 基 质 在 肝 脏 的 积 聚 ， 制 贮 脂 细 胞 向 肌 纤 维 母 细 胞 的 抑 转 变 。最 近一 项 实 验 研 究 表 明 Ｌ ｌ 甲 酸 可 抑 制 贮 脂 细胞 。 Ｉ， Ｉ维 Ｈ—
维普资讯
中 国综 合卷 第 ９期
Ｃ ｉ ｃ ｌ ｄｃ ｅｏ ｈｎ ，ｅ ， ０ ２ Ｖｏ． ８ Ｎｏ ９ ｌ ｉａ Ｍｅ ｉ ｎ ｆ ｉａ Ｓ ｐ ２ ０ ， １ １ ｎ ｉ Ｃ
．
．７７ ． ９
而 达 到 抗 肝纤 维 化 作 用 。
２ 前 列 腺 素 Ｅ（ ＧＥ） Ｐ
成 为 有效 的 抗 纤 维 化 药 物 。
７ 中药
经 过 多 年 的 实 验 研 究 发 现 ， 血 化 瘀 类 中 药 在 抗 肝 纤 维 活 化 有 一 定 的 效 应 ， 中丹 参 的研 究 最 多 ， 参 具 有 改善 微 循 环 其 丹
文 章 编 号 １ ０ —３ （０ ２ ０ — ７ ９０ ０ ８６ １ ２ ０ ） ９０ ７— ２ ５
肝 纤维 化 是指 各 种 原 因所 致 的 肝 脏 内纤 维 结 缔 组织 增 生 ，
肝纤维化机制及最新治疗药物研究进展
肝纤维化 （ Ｆ 是 继发 于各 种肝脏 损害后 的组织 修复过 程 ， ２ １ 血管紧张素 系统 的抑制剂 Ｈ ） ．
是细胞外基质 （ Ｃ 在肝脏 内弥漫性 过度沉 积形成 的， 最后 素 一 管紧张素系统的主要介质 ， Ｅ Ｍ） 其 血 而肝脏是循环 中血管 紧张素原
可发展为肝硬化 。我 国是 以病毒 性肝 炎所致 的 Ｈ Ｆ为主 。近 的主 要来 源。有 研 究 表 明 ， 活 的 人 Ｈ Ｃ有 大 量 Ａ 激 Ｓ Ｔ Ｉ受体 年来通过实验 和临床研究 ， 国内外学者认为通过药物治疗 ， Ｆ是 （ ＴＲ） Ｈ Ａ Ｉ 表达 ， Ｔ一Ⅱ作用 于 Ａ Ｒ可迅速引起细胞内钙浓度增 Ａ ＴＩ
完全可 以逆转或减轻 的 。人们针对 纤维 化过程 的某些重 要环 加 ， 并导致细胞收缩和细胞 的增殖 ， Ｔ一Ⅱ受体 阻断剂氯沙坦可 Ａ 节用药物进行干预 ， 获得 了一定的疗效 ， 引发 了人们 的研 究兴趣。 阻断该作 用 。选择性 Ａ １ Ｔ Ｒ阻 断剂坎 地沙 坦 （ ａｄｓｒ ｎ 能 Ｃ ｎ ｅａｔ ） ａ
Ｔ Ｆ— 、 小板 源性 的生 长 因子 （ Ｄ Ｆ Ｇ Ｂ血 Ｐ Ｇ ）和肿 瘤 坏死 因子 Ｏ Ｔ Ｆ— ｔ Ｎ （
当各种致病 因子作用 于肝 脏 ，受损 肝细胞 通过产 生并 释放 Ｏ ｔ ）的调节 ， 抑制成纤维细胞的生物学活性 ， 导致细胞增殖受抑制， 基 氧 自由基 、 脂质过氧化物 、 白酶 、 蛋 细胞 因子 和生长 因子等 ， 直接 质胶原合成减少 。体外培养证 明 Ｐ Ｄ能够 明显抑制 Ｐ Ｇ Ｆ Ｄ Ｆ诱导 Ｓ 型胶原生成 ， 而不会影响 Ｈ Ｃ的生存能力和诱导凋 Ｓ 或 间接地损 害邻 近的肝 脏细胞 ， 并引起肝 Ｋ ｐ ｅ 细胞 、 ｕｆ ｒ 肝窦 内 的 Ｈ Ｃ增殖和 Ｉ Ｃ Ｂ） 皮细胞 、 血小板 、 和肝细胞分 泌更 多种 细胞 因子 ， 中包括血小板 亡。在长时间给予 四氯化碳 （ Ｃ 和胆 管结扎诱导实验性的肝脏纤 其
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肝纤维化是指各种慢性肝病向肝硬化发展过程中必经的病理过程。过去普遍认为肝
纤维化一旦形成，无法逆转，近20年来，肝纤维化的研究取得了很大地进展，在概念上、
病理形成机制上、诊断及治疗等方面都有了明确的认识和显着的进展，尤其在治疗上证实肝
纤维化与一定程度的肝硬化都是可逆的，部分药物可促进肝纤维化逆转，并肯定中西医结合
具有较好的综合疗效
[摘要] 细胞外基质的过度沉积是纤维化产生的直接原因，目前抗纤维化药物主要是在
分子水平上对细胞内的信号通路进行抑制，以减少某些基因的表达，从而抑制基质的生成。
本文从纤维化产生的分子机制入手，介绍了参与信号传导的环节，并对一些目前在临床上使
用的药物进行简介，其中小分子抑制剂可能会成为未来抗纤维化药物研究的重点方向。
[关键词] 纤维化，中药，小分子药物，细胞基质
肝纤维化是肝硬化和肝癌的早期阶段，是肝脏本身慢性损伤向严重损伤的必然阶段。在
这个过程中，细胞的各种因子，酶，发生了重大变化，细胞内环境的改变，成为纤维化的先
决条件。在中国，乙肝患者以及病毒携带者比例非常之高，乙肝、丙肝以及酒精，是导致肝
纤维化的三大原因。到目前为止，临床上还没有作用机制明确的药物来治疗这种疾病。经过
多年来大量的研究，目前已经发现抗体、小分子抑制剂以及中药可以用于治疗纤维化疾病，
其中尤以小分子药物的发展最为迅速。
病毒感染、酒精以及其它的慢性损伤，是导致纤维化产生的重要原因[1]，在受损伤的
部位，大量的巨噬细胞以及单核细胞被激活，特别是一些重要的细胞因子(比如TGF-beta)
过量表达，TGF-beta可以作用于细胞膜上特定的受体，通过逐级磷酸化的过程，活化Smad
信号通路，磷酸化的Smad复合物进入细胞核，启动特定基因的表达，从而促进成纤维细
胞向积成纤维母细胞活化(例如:肝纤维化中星状细胞活化)，后者可以分泌大量的细胞外基
质，比如胶原、蛋白聚糖等。这些细胞外基质的大量沉积，就会在组织中形成纤维斑，进而
器官产生纤维化。
因而，肝纤维化的治疗可以从以下几个方面入手[2]，(1)抑制肝脏的炎症反应，比如使用
激素，阻断细胞因子的表达；(2)通过调节TGF-beta信号通路，抑制某些基因的表达，抑
制肝星状细胞的活化，从而抑制最终胶原的合成；(3)提高金属蛋白酶的表达，促进已沉积
的基质的降解；(4)戒酒或者减轻病毒感染，减少对肝细胞的损伤。
目前，广泛应用于临床的药物包括干扰素(降低胶原纤维累积)、秋水仙素(抑制胶原分
泌)、磷酯酰胆碱(减少脂质氧化)、维生素E(降低胶原mRNA水平的表达)、维拉帕米(保
护肝小叶组织)和糖皮质激素(抑制胶原分泌)。研究比较热门的当属TGF-beta信号通路抑
制剂[3]，包括了大分子药物以及小分子抑制剂，比如GW6604，它们通过抑制TGF-beta
信号通路的传导，阻碍肝星状细胞的活化，进而减少细胞外基质的聚集，起到抗纤维化的作
用。李春明等[4]曾研究了联合使用抗病毒药物拉米夫定和血管紧张素转化酶抑制剂卡托普
利联合用药治疗乙肝患者肝纤维化。其结果显示，联合用药组、拉米夫定组和卡托普利组治
疗后肝纤维化血清标志物水平与治疗前有不同程度的降低，说明拉米夫定和卡托普利治疗慢
性乙型肝炎均有抗纤维化的作用，联合用药效果更加。
中医药是中华民族的瑰宝，已经有了大量的报道关于用中药来治疗纤维化[5-7]。孙克
伟等曾验证了大黄蔗虫丸在大鼠肝纤维化模型中的疗效，结果显示，胶原蛋白含量明显减少，
已经形成的纤维斑降解明显。由丹参、三棱、莪术等五味中药联合应用，可以减少细胞外基
质，比如胶原的合成，促进已分泌胶原的分解，可以从多个方面阻止肝硬化的发生。王宝恩
等也证明了其中药复方丹参861冲剂可以治疗乙型肝炎纤维化、具有明显的阻断以及逆转
作用，其可能的机理是通过抑制肝细胞的活化以及提高胶原蛋白酶的活性，以减少纤维蛋白
的形成。
综上所述，中药治疗肝纤维化已经取得了可喜的成绩，中药有利于改善纤维化产生的多
个环节的病变，特别是一些气管保护作用，中药的效果明显。但中药的作用机制尚不明确，
特别是靶点的选择很模糊，还需要大量的研究来证明其有效成分以及作用靶点。与之相比，
分子水平治疗引人注目，特别是针对TGF-beta信号通路的调节，可能是未来几年内抗纤
维化药物研究的热点。
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