T细胞衰竭及其分化调控机制

ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１０００－４８４Ｘ．２０１２．０９．０２３　Ｔ细胞衰竭及其分化调控机制　林凯龙朱波（重庆第三军医大学新桥医院全军肿瘤研究所，重庆４０００３７）　

中国免疫学杂志２０１２年第２８卷　

中国图书分类号１１３９２．１　文献标识码Ａ　文章编号１０００－４８４Ｘ（２０１２）０９－０８５８－０４　免疫系统是人体抵御外界病原体侵犯以及监控　疫应答的强度和时间，既能及时控制感染又不致于　自身细胞变异的有力武器，其中Ｔ细胞主要介导细　损伤自身组织。而在Ｔ细胞衰竭时，这些受体表达　胞免疫，能通过分泌多种细胞毒性因子以及直接接　异常增高，反而抑制了Ｔ细胞的功能。其次，衰竭Ｔ　触靶细胞有效杀灭病原体以及自身变异细胞。　细胞缺乏效应Ｔ细胞和记忆Ｔ细胞的一些必需表　Ｔ细胞和其它炎症细胞以及细胞外基质成分共　面分子，从而也丧失了部分相应的功能＿４］。例如，　同构成了炎症的微环境，参与感染、肿瘤等机体特殊　衰竭Ｔ细胞低表达记忆细胞标志物ＣＤ１２７（ＩＬ－７受　状态下内环境的调节。但是在不同的炎症环境下，　体）并失去对ＩＬ－７的有效应答，从而无法通过增殖　Ｔ细胞发挥的功能存在很大差异。在急性炎症时，　而长期存活　Ｊ。　抗原特异性Ｔ细胞能被诱导活化，产生免疫应答，　在功能上，Ｔ细胞发生衰竭之后，会随炎症的持　消除感染，之后，这些活化的效应Ｔ细胞大部分发　续逐步丧失原有的免疫效应功能。例如在慢性病毒　生凋亡，而少部分则能分化成记忆细胞并在再次感　感染时，衰竭初期的ＣＤ８　效应Ｔ细胞先失去产生　染时重新激活参与免疫反应。在慢性炎症时，Ｔ细　ＩＬ一２、体外杀伤以及高度增殖能力，到了衰竭中晚期　胞的功能却是处在被抑制的状态。起初Ｔ细胞尚　之后，其分泌ＩＦＮ．、趋化因子甚至脱颗粒的能力也　能被激活，但随着炎症的持续，Ｔ细胞逐渐失去功　随之消失，最终，衰竭Ｔ细胞将走向凋亡　］。这种Ｔ　能，最后不能分化为记忆细胞而发生凋亡。于是，研　细胞衰竭过程区别于传统意义上的Ｔ细胞失能，后　究者把慢性炎症状态下抗原特异性Ｔ细胞这种功　者是病原体初次感染就由于共刺激信号缺失而表现　能的逐步丧失以及凋亡过程称为Ｔ细胞衰竭，它最　出Ｔ细胞的反应性降低或无应答　］。Ｗｈｅｒｒｙ等　初是依据慢性淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒感染的　进一步发现衰竭Ｔ细胞和失能Ｔ细胞在基因表达　小鼠模型发现的¨　，之后在其它慢性病毒感染以及　谱上也存在差异，一些Ｔ细胞失能时显著高表达的　肿瘤模型中，也发现了类似的现象。随后研究表明，　基因在衰竭Ｔ细胞总却未见上调表达的趋势。近　Ｔ细胞衰竭的发生发展受到多种因素共同影响。本　年来，有文献把衰竭Ｔ细胞和衰老Ｔ细胞也区分开　综述主要就Ｔ细胞衰竭的特征及其分化调控机制　来，并说明这两者无论从表面标志物表达还是胞内　的研究进展做一介绍。　信号通路的分子调控机制都是截然不同的　］。尽　

１衰竭Ｔ细胞的特性　言　篙　黧　

Ｔ细胞发生衰竭之后，表现为表型的变化和功　地阐述其间的相互关系和分辨手段　。　能的丧失，并且这种改变是由轻到重逐渐进展的。　在肿瘤组织中，研究者发现部分Ｔ细胞同样具　在表型上，衰竭Ｔ细胞表现为一种不同于正常　有这种衰竭特性。因此，Ｔ细胞衰竭在炎症和肿瘤　效应Ｔ细胞和记忆Ｔ细胞的特殊分化状态。　环境下的影响因素及调控机制将成为越来越有价值　首先，衰竭Ｔ细胞高表达抑制性受体，如ＰＤ一１、　的研究方向。　Ｌ，Ａ　－ｚ４　２影响Ｔ细胞衰竭的因素及其调控机制　竭Ｔ细胞的标志分子　

。这些受体在正常效应Ｔ　～　一”　一一　一　一～　

细胞表面也有短暂表达，起到限制免疫反应过度激　在慢性炎症环境中，Ｔ细胞衰竭受到内源性和　活的作用，并和共刺激分子如ＣＤ２８等共同调控免　外源性因素的共同影响和调控，包括衰竭Ｔ细胞本　身表达的一些转录因子和抑制性受体、抗原的持续　

作者简介：林凯龙（１９８８年一），男，在读博士，主要从事肿瘤免疫学　以　细胞和生物活性物质的作用。　研究，Ｅ－ｍａｉｌ：ｋａｙｄｒｉｚｚｔ＠ｈｏｔｍａｉｌ．ｃ０ｍ；　Ｚ・１　冈　ｌ生凼素　指导教师：朱波（１９７４年一），男，博士后，博士生导师，主要从事肿　２．１．１　抑制性受体表达增高　抑制性受体被认为　兕慢罕计　是反映Ｔ细胞衰竭状态的标志，并且其表达的数量　林凯龙等Ｔ细胞衰竭及其分化调控机制第９期　及类型也与Ｔ细胞衰竭的程度密切相关。研究表　明与急性病毒感染相比，慢性病毒感染时Ｔ细胞表　达抑制性受体的数量及种类都明显增高并且和感染　时间成正比，而抑制性受体共表达程度增加又直接　预示感染程度加剧、Ｔ细胞功能受抑以及其偏离向　正常效应和记忆细胞分化　’Ｗ　，这也提示多种抑制　性受体很可能协同作用，共同调控Ｔ细胞衰竭的发　生发展。随着研究的深入，人们发现抑制性受体的　这种协同表达比单独作用的效果更显著，在结肠癌　或黑素瘤细胞接种小鼠中就发现肿瘤浸润的ＣＤ８　淋巴细胞（ＴＩＬ）大部分是抑制性受体ＰＤ一１和Ｔｉｍ一３　双阳性，并且其杀伤肿瘤的活性比同种双阴性或单　阳性细胞明显降低，同时阻断这两种受体比单独阻　断一种受体更能抑制肿瘤的生长　’“　。　目前大多数研究支证明受体与配体结合后通过　激活或抑制下游的信号通路，最终降低Ｔ细胞效应　功能相关基因表达。Ｗａｎｇ等　证实在Ｔ细胞转染　了ＰＤ．１之后，其ＴＣＲ介导的早期钙离子和ＥＲＫ应　答通路被明显抑制；Ｓａｋｕｉｓｈｉ等¨　则提出Ｔｉｍ３和配　体Ｇａｌ－９结合后，可能促进衰竭Ｔ细胞凋亡。此外，　也有研究者发现某些抑制性受体如ＬＡＧ．３单独表　达不影响Ｔ细胞激活和增殖　，而和ＰＤ一１共表达　之后则明显抑制了Ｔ细胞功能并且强于ＰＤ一１单独　表达的效果　。因此，尽管越来越多抑制性受体的　调控机制被发现，其临床效果以及各受体通路之间　的相互影响仍有待进一步明确。　２．１．２转录因子谱改变　近几年随着研究方法的　深入和完善，衰竭Ｔ细胞的转录因子谱也越来越受　到人们的关注。但困难的是，调控Ｔ细胞衰竭的转　录因子同抑制性受体一样，都是协同作用，系统性地　调节Ｔ细胞的分化和功能，同时，其表达及调控机　制还具有更复杂的特性。　首先，不同转录因子的表达趋势具有差异性。　Ｗｈｅｒｒｙ等　通过微阵列分析比较了衰竭、效应及记　忆ＣＤ８　Ｔ细胞的基因表达谱，发现衰竭Ｔ细胞具有　多种转录因子表达差异而且既有上调也有下调表　达。随着各种衰竭相关转录因子的表达趋势及其功　能逐个被揭示，人们又发现Ｔ细胞衰竭是由多种转　录因子的变化共同决定，而每种因子的改变都发挥　了一定的作用。例如衰竭Ｔ细胞低表达Ｔ—ｂｅｔ和　Ｅｏｍｅｓ从而丧失分泌细胞杀伤因子以及持续表达活　化标记ＣＤ４４的功能¨　”Ｊ，而其高表达ＢＡＴＦ则可　抑制Ｔ细胞活化相关基因ＡＰ．１的表达¨　。　其次，部分转录因子依据表达量多少而表现不　同的作用。例如抑制性转录因子Ｂｌｉｍｐ．１，其少量表　达能促进记忆Ｔ细胞形成，而中等表达量则促进Ｔ　细胞向效应细胞分化，但若表达量过高反而使Ｔ细　胞高表达多种抑制性受体并逐渐走向衰竭　】　驯。　尽管目前对于转录因子调节机制的研究尚处于　探索阶段，但不可否认的是转录因子谱的改变能在　基因表达层面上对Ｔ细胞衰竭的机制作更加深入　的诠释，同时也从另一角度说明衰竭Ｔ细胞是不同　于效应和记忆Ｔ细胞的分化状态。　２．２外源性因素　２．２．１持续的抗原刺激持续的病原体抗原存在　是引起慢性炎症的原因之一。抗原在炎症初始期能　够通过ＡＰＣ提呈给Ｔ细胞并诱导其活化，从而产生　有效免疫应答，然而随着炎症发展到慢性阶段，抗原　对Ｔ细胞的持续作用反而会导致相反的结果。早　年就有文献报道病毒的高度持续感染和Ｔ细胞应　答能力成负向相关，但是其和Ｔ细胞衰竭之间的因　果关系尚不明确。后来，Ｍｕｅｌｌｅｒ等　证明持久的　病毒抗原提呈是引起Ｔ细胞衰竭的直接原因，但是　关于其机制的研究仍处于多方探索阶段，例如Ｋａｏ　等＿２　发现持续抗原刺激可通过下调ＣＤ８　Ｔ细胞的　转录因子Ｔ．ｂｅｔ，并影响下游基因表达使其自身发生　衰竭；Ｂｅｎｇｓｃｈ等　则证明ＣＤ８　Ｔ细胞低表达　ＣＤ１２７和高表达抑制性受体与病毒抗原的持续识别　相关。除了直接刺激之外，病原体抗原以及肿瘤抗　原的持续存在对参与炎症的细胞功能和基质成分也　会产生显著影响，从而改变了Ｔ细胞所处的整个微　环境，这属于间接作用。　２．２．２炎症细胞在慢性炎症和肿瘤微环境中除Ｔ　细胞外还存在多种炎症细胞，其大多数都具有免疫抑　制作用并在Ｔ细胞衰竭进程中扮演了重要角色。　髓源性抑制细胞（Ｍｙｅｌｏｉｄ—ｄｅｒｉｖｅｄ　ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ　ｃｅｌｌｓ，ＭＤＳＣ）是一类来源于骨髓的由未成熟粒细　胞、单核细胞、树突状细胞等组成的异质细胞群，大　部分都表达ＣＤ１　１　ｂ和Ｇｒ．１标志分子并且在有感染、　创伤或肿瘤时发挥炎症和免疫调节作用　Ｊ。研究　表明，在肿瘤分泌的炎症因子和细胞因子（如ＧＭ—　ＣＳＦ、ＩＬ－６、前列腺素等）介导下，ＭＤＳＣ能够在骨髓　内分化、增殖并迁移至肿瘤发生部位，通过抑制　ＣＤ４　和ＣＤ８　Ｔ细胞的功能促进肿瘤的生长＿２４ｌ２　。　具体机制包括：ＭＤＳＣ能产生精氨酸酶、一氧化氮、　活性氧成分以及抑制性细胞因子如ＩＬ．１０和ＴＧＦ．Ｂ　来抑制Ｔ细胞的激活和应答　；ＭＤＳＣ在ＩＬ．１０　和ＩＦＮ—　的刺激下能够高表达ＰＤ．１配体并通过和　ＣＤ８　Ｔ细胞表面的ＰＤ．１结合启动下游信号通路，　促使Ｔ细胞凋亡和被吞噬　２　；ＭＤＳＣ通过影响Ｔ细　胞的氨基酸代谢来降低Ｔ细胞活性＿２　；（４）促进免　疫抑制性细胞Ｔｒｅｇ产生＿２　。作为一类未成熟的特　殊炎症细胞，已发现多种ＭＤＳＣ的作用和Ｔ细胞衰　竭有密切的联系　∞Ｊ。同时，有研究报道ＭＤＳＣ在　某些情况下还具有免疫激活作用［２８　３，这可能与其异　质性相关。因此，ＭＤＳＣ可能在肿瘤免疫中发挥双　向调控作用。　其它肿瘤相关的炎症细胞包括Ｔｉｅ２单核细胞　（Ｔｉｅ２－ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ　ｍｏｎｏｃｙｔｅｓ，ＴＥＭ）、肿瘤相关巨噬细　胞（Ｔｕｍｏｒ—ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ　ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ，ＴＡＭ）、肿瘤相关　树突状细胞（Ｔｕｍｏｒ—ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ　ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ　ｃｅｌｌｓ，　ＴＡＤＣ）等，都具有ＭＤＳＣ类似的免疫抑制和促肿瘤　作用，并且部分是从ＭＤＳＣ分化而来　Ｊ。这些炎症　细胞同肿瘤细胞以及各种淋巴细胞间存在多种细胞　因子交流　，如同一个细胞调控网络来影响肿瘤微　环境下的免疫应答。随着研究的进展，免疫抑制性　炎症细胞在慢性炎症中对Ｔ细胞衰竭的调控机制　也会逐步明确。　３抑制和逆转Ｔ细胞衰竭的治疗策略　尽管Ｔ细胞衰竭很大程度上抑制了Ｔ细胞的　功能，但其并非不可逆过程。目前，有文献报道了可　能抑制甚至逆转Ｔ细胞衰竭进程的方法和策略，而　且针对不同的调控因素提供了相应的治疗方向。例　如，对于抑制性受体使用相应的阻断性抗体中止下　游信号通路的启动；对于炎症细胞通过限制局部聚　集、减少相对数量、促进终末分化、阻断胞内转导通　路以及下调环境中分泌的细胞因子水平来控制其对　Ｔ细胞功能的影响等　ｌ３　。这些方法可能使机体重　获有效的免疫力来抵抗病原体和肿瘤的侵犯，但其　临床效果以及运用时机有待进一步验证和完善。　４讨论　机体免疫功能的缺失已经成为慢性炎症以及肿　瘤威胁人们健康与生存的主要原因之一，越来越多　的研究发现Ｔ细胞功能的衰竭是其中一个重要环　节。影响Ｔ细胞衰竭的因素包括抑制性受体、转录　因子、抗原刺激以及炎症细胞等，其涵盖了外源性和　内源性两种途径的调控。但是上述影响因素并非能　够完全揭示Ｔ细胞衰竭发生发展的所有机制，更多　新进展也相继被提出并使其继续完善，例如抗原提　呈细胞和ＣＤ４　辅助Ｔ细胞功能的改变及缺失，调　节性Ｔ细胞（Ｔｒｅｇ）作用，细胞因子分泌失衡等也都　参与了Ｔ细胞衰竭的进程　。特别值得注意　的是，这些影响因素并非孤立地发挥作用，它们之间　存在多种联系并系统地有序地调控Ｔ细胞衰竭的　进程。例如抑制性受体Ｔｉｍ－３不仅能直接促进Ｔ细　胞衰竭，还能通过诱导ＭＤＳＣ的扩增间接抑制Ｔ细　中国免疫学杂志２０１２年第２８卷　胞功能　。　Ｔ细胞衰竭是Ｔ细胞在慢性炎症及肿瘤微环境　中的一种复杂转变和分化过程，如能明确其分化调　控机制并针对各项因素进行干预，将会为临床相关　疾病的治疗提供新的方法和手段。