TKI治疗中的若干问题
肿瘤免疫治疗领域存在的问题
肿瘤免疫治疗领域存在的问题肿瘤免疫治疗是一种通过调动人体免疫系统来攻击肿瘤的方法，虽然取得了一定的进展，但仍存在一些问题。
以下是一些存在的问题：1. 免疫应答的激活：肿瘤免疫治疗的关键是激活体内的免疫系统，但有时候免疫系统的激活可能导致过度反应或攻击正常细胞，这称为“免疫风暴”。
这种过度反应可能导致严重的副作用，甚至危及生命。
2. 肿瘤免疫逃逸：肿瘤细胞可以通过多种机制来逃避免疫系统的攻击，例如通过表达免疫抑制分子或招募免疫抑制细胞来抑制免疫反应。
这些机制可以导致肿瘤免疫治疗的失败。
3. 患者个体差异：肿瘤免疫治疗的效果可能会因个体差异而异。
一些患者可能对治疗反应良好，而另一些患者可能没有反应或反应不佳。
理解这些差异的机制并开发更个性化的治疗方案是一个重要的研究方向。
4. 肿瘤异质性：肿瘤内部的不同细胞可能具有不同的基因组和表型，这可能导致肿瘤细胞的异质性。
这种异质性可以影响免疫细胞的识别和攻击，从而影响肿瘤免疫治疗的效果。
5. 生物标志物的缺乏：目前缺乏可靠的生物标志物来预测患者对肿瘤免疫治疗的反应。
开发能够预测疗效和预后的生物标志物是未来的一个研究方向。
6. 治疗的组合和顺序：肿瘤免疫治疗与其他治疗方法（如手术、放疗和化疗）的组合和顺序可能影响治疗效果。
如何最有效地结合这些治疗方法以最大化疗效是一个需要解决的问题。
7. 治疗的可及性：肿瘤免疫治疗是一种相对较新的治疗方法，目前只有少数患者能够获得这种治疗。
提高治疗的可及性和降低成本是未来的一个挑战。
总的来说，虽然肿瘤免疫治疗领域面临许多挑战，但通过不断的研究和开发，这些问题有望得到解决，从而为更多的患者提供更好的治疗选择。
EGFR-TKI耐药
EGFR-TKI耐药EGFR-TKI耐药是指对表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）治疗失去敏感性的现象。
EGFR-TKI耐药主要可分为两类：原发性耐药和获得性耐药。
1. 原发性耐药：原发性耐药是指在未接受EGFR-TKI治疗之前，肿瘤细胞就已经具有对EGFR-TKI的耐药性。
原发性耐药主要与EGFR基因突变状态有关，常见的EGFR基因突变包括T790M、L858R和19del等。
这些突变会导致EGFR 激酶活性增强，从而使肿瘤细胞对EGFR-TKI的抑制作用减弱或完全失效。
2. 获得性耐药：获得性耐药是指在接受EGFR-TKI治疗一段时间后，原本对药物敏感的肿瘤细胞逐渐失去对药物的敏感性。
获得性耐药主要与继发EGFR基因突变、其他信号通路激活、表皮生长因子受体家族成员重排等机制有关。
获得性耐药的机制包括：- 继发EGFR基因突变：在接受EGFR-TKI治疗的过程中，肿瘤细胞可以发生继发性EGFR基因突变，最常见的继发突变是T790M。
T790M突变会导致EGFR激酶活性增强，从而使肿瘤细胞对EGFR-TKI的抑制作用减弱或完全失效。
- 其他信号通路激活：除了EGFR信号通路外，肿瘤细胞还可以通过激活其他信号通路来绕过EGFR-TKI的抑制作用。
常见的信号通路包括RAS/MAPK通路和PI3K/AKT通路等。
- 表皮生长因子受体家族成员重排：肿瘤细胞可以通过表皮生长因子受体家族成员的重排来绕过EGFR-TKI的抑制作用。
例如，MET基因重排可以使肿瘤细胞对MET抑制剂敏感，从而绕过EGFR-TKI的作用。
EGFR-TKI耐药是肿瘤治疗中的一个重要问题，对于EGFR-TKI耐药的机制的深入研究可以为开发新的治疗策略提供理论依据。
目前已经有一些针对EGFR-TKI耐药的治疗方法，如第三代EGFR-TKI和其他靶向药物的联合应用等。
肺癌驱动基因阳性人群TKI治疗现状及用药决策共46页
26、机遇对于有准备的头脑有特别的 亲和力 。 27、自信是人格的核心。
28、目标的坚定是性格中最必要的力 量泉源 之一， 也是成 功的利 器之一 。没有 它，天 才也会 在矛盾 无定的 迷径中 ，徒劳 无功。- -查士 德斐尔 爵士。 29、困难就是机遇。--温斯顿．丘吉 尔。 30、我奋领的就越加自命不凡。——邓拓 12、越是无能的人，越喜欢挑剔别人的错儿。——爱尔兰 13、知人者智，自知者明。胜人者有力，自胜者强。——老子 14、意志坚强的人能把世界放在手中像泥块一样任意揉捏。——歌德 15、最具挑战性的挑战莫过于提升自我。——迈克尔·F·斯特利
第三代EGFR-TKI耐药后诊疗策略专家共识(2023)要点
第三代EGFR-TKI耐药后诊疗策略专家共识（2023｝要点近年来，随着肺癌精准诊疗的快速发展，表皮生长因子受体醋氨酸激酶抑制剂（EGFR-T阳）已成为EGFR突变晚期非小细胞肺癌（NSC L C）患者的标准治疗选择，但EGFR-T阳耐药是难以避免的临床和科学难题，尤真以第三代EGFR-TKI治疗耐药最被临床所关洼。
第三代EGFR-TKI治疗后耐药机制多样化，墓于不同耐药机制探索个体化治疗方案，不仅可以进一步延长患者生存，还可以提升患者整体生活质量。
对于三代EGFR-TKI 耐药后治疗策略，既往临床实践中以传统化疗为主，但化疗疗效高限，远不能满足临床需求。
因此，重庆市肺癌精准治疗协作组（CPLOG）针对第三代EGFR-TKI治疗耐药后诊疗策略进行多次探讨，最终形成了第三代EGFR-TKI耐药后诊疗策略专家共识，旨在为临床实践中应对三代EGFR-TKI耐药提供参考及指导，规范临床诊疗实践，进一步改善EGFR 突变晚期NSCLC患者的生存及生活质量。
NSCLC重要的致癌驱动因素之一，表皮生长因子受体（EGFR）基因的发现，推动了以生物标志物为指导的晚期肿瘤患者的全新治疗模式。
伴随着EGFR酶氨酸激酶抑制剂（TKI）的研发迭代，与一／二代EGFR-TKI 相比，以奥希替尼为代表的第三代EGFR-TKI口显出更优的疗效和安全性，已成为EGFR突变晚期患者一线以及经－／二代EGFR-TKI治疗后存在T790M突变患者二线标准治疗优选。
使用第三代EGFR-TKI治疗后仍不可避免地会发生耐药，使得EGFR突变晚期患者的长期生存受限。
如何克服耐药，已成为第三代EGFR-T KI在｜｜笛床进一步发挥作用，延长患者生存，提高患者生存质量的关键问题。
阳瞌点第三代EGFR-T阳的耐药机制，依据现高临床证据制定相应的耐药后处理策略，为临床在应对三代EGFR-T KI耐药后的临床诊疗f是供参考。
一、文献评价方法学二、耐药评估及机制探索EGFR突变主要是指EGFR基因第18～21号外显子上酷氨酶敷酶区域发生的突变其中第19号外显子的非移码缺失突变相21号外显子的L858R 错义突变为常见突变，约占EGFR突变的8S%～90%，真余10%～15%的类型则称之为罕见突变，包括G719X、L861Q、57681及20号外显子插入突变等。
一文掌握EGFR-TKI耐药机制及应对策略
一文掌握EGFR-TKI耐药机制及应对策略肺癌已经进入了分子分型时代，EGFR TKI 早已成为 EGFR 突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗方案。
虽然EGFR TKI 给患者带来了显著的临床获益，但是获得性耐药仍然不可避免。
2019 年CSCO 会议上，安徽省立医院潘跃银教授曾详细介绍了EGFR-TKI 耐药后的挑战与应对。
EGFR-TKI 耐药机制探索一/二代 EGFR TKI 获得性耐药机制包括以下 4 个方面：1.EGFR 获得性耐药突变，比如 T790M 的突变；2.旁路激活，包括在相同细胞中重合（第二驱动因素），或者独特克隆的出现（单独的驱动因素），比如 MET、HER2、HER3 的激活；3.下游通路的激活，比如 BRAF 突变或者 PI3K 信号通路的激活；4.组织学类型的转变，比如向小细胞肺癌（SCLC）转化或者发生上皮间质转化（EMT）。
5.一/二代 EGFR TKI 获得性耐药机制（图源：Ann Oncol 官网）接受一/二代 TKI 治疗的患者中 50% 以上会出现 T790M 突变，T790M 导致耐药的原因是 EGFR 第 790 个苏氨酸（T）替换成甲硫氨酸（M），M 出现以后会阻碍 EGFR-TKI 与 EGFR 的结合；同时，EGFR-TKI 可以模拟 ATP 结构，竞争性结合 EGFR 激酶 ATP 的结合位点，T790M 突变导致 EGFR 与 ATP 亲和力增加，显著降低了 EGFR-TKI 作用。
出现T790M 后使用奥希替尼治疗已经得到了广泛认可。
AURA3 研究显示，奥西替尼二线治疗的耐药机制大多数是EGFR 依赖性耐药，同时也存在混合突变，比如 21% 为获得性 EGFR 突变，19% 为 MET 扩增，12% 为细胞周期变化基因变化，5% 为HER2 扩增，5% 为PI3KCA 扩增/突变，4% 为致癌基因融合，3% 为 BRAF V600E，导致了耐药的复杂性。
EGFRTKI不良反应管理专家共识
营养管理不仅需要提供充足的营养，还需要注意喂养方式。对于BPD患儿，建 议采用逐步引入固体食物的方式，以帮助他们逐渐适应咀嚼和吞咽的过程。同 时，对于患有严重BPD的患儿，可能需要采用鼻胃管或肠内营养泵等方式进行 喂养。
此外，对于BPD患儿的营养管理，还需要注意以下几点：首先，要定期评估患 儿的营养状况，以便及时调整营养方案；其次，在喂养过程中应尽量减少患儿 的应激反应；最后，需要为患儿提供充足的氧气和适当的湿度环境。
参考内容二
基本内容
抗EGFR单抗治疗在肿瘤治疗中具有重要地位，然而随着其广泛使用，皮肤不良 反应的发生也逐渐引起。本次演示将对抗EGFR单抗治疗相关皮肤不良反应的临 床处理进行深入探讨，旨在为临床医生提供专业指导。
抗EGFR单抗是一类能够抑制表皮生长因子受体的药物，通过抑制肿瘤细胞的增 殖和转移发挥治疗作用。然而，抗EGFR单抗治疗过程中常出现一系列皮肤不良 反应，影响患者的生活质量和治疗信心。
1、监测：临床医生应定期监测患者的不良反应，特别是对于乏力、腹泻、皮 疹、高血压等常见不良反应的监测。同时，应重视患者的自我报告和主观感受。
2、预防：在用药前，临床医生应充分评估患者的病情和用药风险，制定个体 化的用药方案。同时，应充分告知患者关于EGFRTKI不良反应的知识和应对方 法。
3、治疗：针对不同类型的不良反应，临床医生应采取相应的治疗措施。例如， 对于乏力，可采取营养支持、调整用药方案等措施；对于腹泻，可给予止泻药 物、补充水分和电解质等；对于皮疹，可采取局部皮肤护理、抗过敏药物等治 疗；对于高血压，可给予降压药物治疗。
针对抗EGFR单抗治疗相关皮肤不良反应的治疗措施主要包括药物治疗、非药物 治疗和紧急处理。药物治疗中，常用的药物包括激素类药物、抗组胺药物、免 疫抑制剂等。非药物治疗中，光疗、湿敷、保湿等手段可有效缓解皮肤不良反 应。紧急处理中，如出现严重过敏反应，应立即停止使用抗EGFR单抗治疗，并 给予相应的急救措施。
EGFR-TKI
发病机制有待探索，各种学说尽显其长
皮肤毒性是EGFR-TKI 最常见的不良反应，主要表现为面部和躯干部的丘疹 脓疱性皮疹、皮肤干燥发痒、甲周炎伴或不伴畸形、脱发、睫毛和面部毛发 增生等（表1）
美国Mario 等在2006 年对EGFR-TKI 相关皮疹的发病机 制进行了深度探索，他们发现EGFR 主要集中分布在皮肤 的基底层和基底上层
在EGFR-TKI治疗前，基底层和基底上层EGFR 磷酸化， 丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）、Ki-67、周期蛋白依赖 性激酶抑制剂（p27）、角蛋白1（KRT1）和信号转导与 转录激活子-3（STAT3）等正常表达
在接受治疗后，表皮细胞中磷酸化EGFR 被废除， MAPK 表达下降，使EGFR 调控的角质细胞生长和分化 不成熟，p27、KRT1 和STAT3 上调。随后炎症细胞化学 诱导物CXCLs 和CCLs 在白细胞的参与下释放各种酶， 引起组织坏死和细胞凋亡，最终导致角质细胞凋亡，血管 膨胀，表现为表皮层厚度下降，薄角质层缺乏原有的坚韧 特点，提示分化异常
2006年10月在美国芝加哥专题举行了多学科关于EGFRI皮肤 毒性的国际论坛,会上针对痤疮样皮疹重新制定了一个简化而 系统的标准，特别是强调患者的自身感觉，体现以患者为中 心，医生辅助患者治疗的特色：
2011 年，美国纪念Sloan-Kettering 癌症中心牵头成 立全球知名的MASCC（Multinational Association for Supportive Care in Cancer）皮 肤毒性管理协作组。该协作组是一个国际多中心合作 组织，由著名皮肤病学专家Mario 教授担任组长，包 括皮肤病学专家、肿瘤姑息治疗专家，药理毒理学专 家和生活质量评估专家等。MASCC 协作组以
慢性粒细胞白血病分子靶向治疗TKI的选择
< 0.001
93%
57%
< 0.001
达沙替尼
DASISION, 3 年2
96%
68%
0.0003
96%
86%
0.034
尼洛替尼
- ENESTnd, 4 年1
96%
83%
0.01
98%
87%
NA
三个月的分子学反应对进展和生存具有重要预测价值
（Ph+ ≤35%）
未获得PCyR
（Ph+ ﹥35%）
- 达到CCyR（ Ph+ 0%）- BCR-ABLIS≤ 1%
- BCR-ABLIS > 1%
- 未达到CCyR
(Ph+ > 0)
18 个月
至少获得CCyR
（Ph+ 0%）
未获得CCyR
（Ph+ ＞0%）
- 获得MMR
- 未获得 MMR
慢性粒细胞白血病分子靶向治疗TKI的选择
Sokal评分分期与预后早慢性期、晚慢性期初诊病人突变分析PH染色体以外的附加克隆异常
CML的预后相关因素
通过Sokal预后积分公式评估： Sokal 积分=exp[0.0116(年龄-43.4岁)]+0.0345(脾脏大小-7.51)+0.188([血小板/700]2-0.563)+0.0887(原始细胞-2.1)
1. 2012 ASH, Abstract 167 ；2. Saglio G，et al. ASH 2012 Abstract 1675；3. Hanfstein B, et al. Leukemia. 2012; 26, 2096–2102; 4. Marin D, et al. J Clin Oncol. 2012 Jan 20;30(3):232-8.
恶性肿瘤靶向治疗进展
3
肿瘤分子靶向治疗的分类
按分子大小分类
小分子靶向药物 大分子靶向药物
按作用机制分类
激酶阻断靶向治疗（TKI） 抗肿瘤新生血管靶向治疗 放射免疫靶向治疗 凋亡激动靶向治疗 ……
4
肿瘤分子靶向治疗的分类
按靶点多少分类
单靶点靶向药物 多靶点靶向药物
按治疗模式分类
单用靶向药物 联合靶向药物 生物化疗/生物放疗 放射免疫靶向治疗
Keating MJ, et al. Blood,2002,99:3554-61. Rai KR, et al. J Clin Oncol,2002,20:3891-7.
17
阿仑单抗对机体免疫功能的影响
在接受阿仑单抗治疗前，患者应预防性应用甲氧苄 氨嘧啶-磺胺甲基异恶唑和一种抗病毒药物（如阿昔 洛韦），以降低发生严重机会性感染的风险。 阿仑单抗治疗的患者也有发生真菌感染的可能，但 目前不推荐预防性应用抗真菌药物。 由于正常淋巴细胞和单核细胞均表达CD52，因此与 利妥昔单抗相比，阿仑单抗对免疫功能的抑制作用 更明显。
26
舒尼替尼对机体免疫功能的影响
舒尼替尼（sunitinib）：一种多靶点的小分子酪氨 酸激酶抑制剂，可竞争性抑制VEGFR、PDGFR及 c-kit等。 目前， 舒尼替尼主要用于转移性肾透明细胞癌、 GIST等的治疗。 一项最新的研究结果显示， 舒尼替尼能够明显抑 制人T淋巴细胞的增殖，这种现象不仅仅在肾细胞 癌患者，在其他肿瘤患者以及健康志愿者身上均 可以发现。
Cwynarski K, et al. Leukemia,2004,18(8):1332-9. Seggewiss R, et al. Blood,2005,105 (6):2473-9.
EGFR-TKI耐药后治疗策略
随着基因测序技术的发展，个体化 治疗将成为未来肺癌治疗的重要方 向，有助于更好地选择适合患者的 治疗方案。
05
结论
EGFR-TKI耐药性的挑战和现状
耐药性出现
EGFR-TKI（表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂）在治 疗非小细胞肺癌中具有显著疗效，但随着治疗时间的延长， 耐药性逐渐显现，成为治疗的一大挑战。
耐药性机制
EGFR-TKI耐药性的产生机制复杂多样，包括EGFR基因突 变、旁路激活、细胞凋亡机制紊乱等。
耐药性现状
目前，针对EGFR-TKI耐药性的治疗策略尚在不断探索中， 亟需开发新的药物和治疗方法。
针对耐药性的治疗策略和最新进展
联合治疗
通过联合使用不同作用机制的药物，以克服单一药物的耐 药性。例如，联合使用EGFR-TKI和免疫疗法、化疗等。
TKI药物、联合其他治疗方法等。同时，对耐药机制的研究也有助于开
发更有效的治疗策略。
03
EGFR-TKI耐药后的治疗策略
更换或加用其他EGFR-TKI药物
更换其他一代EGFR-TKI
当一代EGFR-TKI耐药后，可以考虑更换其他一代EGFR-TKI药物，如吉非替尼、厄洛替尼 等。
更换其他二代或三代EGFR-TKI
获得性耐药
01
定义
获得性耐药是指患者在接受EGFR-TKI治疗一段时间后，肿瘤出现再次
生长或扩散的现象，即药物疗效逐渐减弱或消失。
02
原因
获得性耐药可能与EGFR基因突变类型改变、旁路信号通路的激活、肿
瘤细胞异质性以及药物分布不均等因素有关。
03
处理策略
对于获得性耐药的患者，可能需要调整治疗方案，如更换其他EGFR-
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徐开林 徐州医科大学血液病研究所 徐州医科大学附属医院血液科
徐州医科大学血液病研究所
TKI使用后CML首选治疗地位如何被挑战？
※ ※ ※
allo-HSCT是唯一有望根治CML的方法； allo-HSCT受限于供者有无、患者年龄、移植相关死亡； 伊马替尼已使CML 10年生存率达85～90%； 因此，目前伊马替尼逐步替代干细胞移植，已成为首选的
有HLA相合供者，可选allo-HSCT作为一线治疗； (个人理解： Sokal评分与EBMT移植风险积分有部分重叠， 如原始细胞、年龄，因此 EBMT移植风险积分≤2即可考虑 移植。)
EBMT移植风险积分
移植前因素
受者年龄（岁）
标准
>40岁
20-40岁 <40岁
积分
2
1 0 2 1 0
疾病分期
CML AP/BC CML CP2(CP1除外) CML CP1
（重点看三个月时的反应）
伊马替尼使用后如何调整治疗方案？
※ ※
最佳治疗反应 次佳治疗反应
继续伊马替尼 继续伊马替尼或二代TKI（根据依从性和BCRABL激酶突变分析）
※
治疗失败
Ⅱ代TKI或SCT（根据依从性和BCR-ABL激 酶突变分析）
※
不耐受
Ⅱ代TKI、SCT 或新药试验
观察治疗反应中如何把握几个时间节点和频率？
T315A：普纳替尼、尼罗替尼、博舒替 尼、伊马替尼及高三尖杉酯碱；
F317L/V/I/C ： 普纳替尼、尼罗替尼、 博舒替尼及高三尖杉酯碱； Y253H, E255K/V, 或 F359V/C/I ： 普纳 替尼、达沙替尼、博舒替尼及高三尖杉 酯碱； 任何其他类型突变：普纳替尼、达沙替 尼、尼罗替尼、博舒替尼、大剂量伊马 替尼及高三阳性，BCR-ABL阳性
CML首选伊马替尼400mg，每日1次，已成标准方案。
伊马替尼治疗后如何观察治疗反应？
※
应定期检测血液学、细胞与分子遗传学反应；
※
中国CML诊断与治疗2013版治疗反应的评估；
伊马替尼治疗CML慢性期治疗反应评价
时间 3个月 6个月
最佳反应
达到CHR基础上至少达到mCyR （Ph+细胞≤65%）或BCRABLIS≤10%， 至少达到达到PCyR（Ph+细胞 ≤35%）或BCR-ABLIS≤10%，
次佳反应
达到CHR，但未达到mCyR（Ph+ 细胞66%～95%）或BCRABLIS≥10%， 达到mCyR，但未达到PCyR （Ph+ 细胞36%～65%）或BCR-ABLIS＞ 10%，
治疗失败
无任何CyR（Ph+细胞>95% ）
未达到mCyR （Ph+细胞>65% ）
12个月
任何时间
达到CCyR或BCR-ABLIS≤1%，
※
预示了更高比例的患者可能实现日后停药；
因此，对于年轻患者NIL和DAS可能是更好的选择。
影响二代TKI选择的因素
（1）危险度分级
※
对于中高危患者，初始治疗时即选择二代TKI也许会达到更高
的缓解率、更快的缓解时间、更低的疾病进展可能；
※
但于低危患者，选择IM作为一线治疗可能更合适。
影响二代TKI选择的因素
深层分子学反应的有关问题（1）
※
TKI治疗后CML-CP中的80%以上可获得CCyR--长期生存的替代 标志；
※ ※
MMR和持久稳定的CCyR相关，而且是获得CMR的前提； CMR是TKI治疗CML“停药治愈”或“免治疗缓解（TFR）”的根 本环节；
※
因此，获得比MMR更深的分子学反应，即“深层分子学反应”尤 为重要。
※
DAS同时抑制BCR-ABL和Src，并能透过血脑屏障，理论上DAS 在Ph+ALL比IM更能获益；
※
DAS的出血和胸腔积液重，作为一线是否更合适，尚需更多试验。
TKI在Ph+ALL中的应用
可以改善移植预后。
TKI在allo-HSCT治疗CML中有何意义？
（3）移植后TKI治疗分子学白血病复发
※ ※
移植后应用TKI的疗效与应用TKI的时机有关（细胞遗传学、血液学复发）； 预防性使用：NCCN对于进展期患者，建议移植后TKI应用1年（Ph+ ALL）；
※
抢先干预性使用
CML细胞遗传学、血液学复发之前 NCCN：3个月一次PCR，BCR-ABL阳性（持续阳性，阴转阳）
疾病；
※ TKI或TKI联合化疗； ※ 缓解后尽早allo-HSCT。
TKI治疗中，分子学反应检测有何意义？
※
要争取尽早获得更深层次的分子学反应，如主要分子学反应（MMR）
甚至完全分子学反应(CMR)；前者BCR-ABLIS≤0.1%，后者测不到；
※ ※
获得更深层次的分子学反应可以预示长期稳定地控制疾病；
白血病；
※
M5是指ABL ＞100000时， BCR-ABL<0.001%，cDNA中测不到
白血病；
深层分子学反应的有关问题（3）
※ ※ ※ ※
获得深层分子学反应的影响因素； 深层分子学反应随TKI治疗时间延长而增加； 高剂量优于标准剂量； IM+IFN优于单用IM；
※
※
Ⅱ代TKI（尼罗、达沙、博苏）优于IM；
用药3个月时的BCR-ABL mRNA水平可以有效预测远期无病生存和总
生存率； 有作者根据3个月时的BCR-ABL mRNA水平是否小于10%将患者分
※
为低危组和高危组，低危组和高危组8年无疾病进展生存率分别为
92.8%和57.0%，8年总生存率分别为93.3%和56.9%（Marin等， J Clin Oncol）。
供者
疾病诊断至移植时间 供/受者性别
无关
同胞 >12个月
1
0 1
<12个月
女/男 注：AP：加速期；BC：急变期；CP：慢性期 其他
0
1 0
(3)对于标准伊马替尼治疗失败的慢性期CML，可根据患者的年龄和意愿考
虑allo-HSCT （即“失败”者，可将allo-HSCT在二代TKI之前考虑）；
(4)伊马替尼治疗中，任何时候出现T315I突变，首选allo-HSCT； (5)对二代TKI治疗次佳反应、失败、不耐受的所有患者； (6)加速期或急变期患者：
※
因此，有人认为在保守治疗中应考虑IM联合毒性小的化疗方案， 使患者更快、更安全的获得CHR，有更多机会接受allo-HSCT或 后续巩固治疗。
TKI在Ph+ALL中的应用
（2）Ph+ALL的诱导治疗中如何选择？
※
Ph+ALL的发生同时依赖于Src激酶和BCR-ABL激酶的双活化，
而CML主要依赖于BCR-ABL激酶；
（2）疾病分期
※ ※
加速期与急变期大多对IM耐药，选择二代TKI获益更多； 尼洛替尼急变期效果不佳，急变期建议DAS。
影响二代TKI选择的因素
（3）根据ABL激酶区突变类型
影响二代TKI选择的因素
T315I ： 普 纳 替 尼 、 高 三 尖 杉 酯 碱 、 HSCT及临床试验； V299L ：普纳替尼、尼罗替尼及高三尖 杉酯碱；
※
加速期的治疗如何选择
※
主要根据BCR-ABL激酶突变情况，结合治疗史及基础疾病； TKI TKI CML-CP allo-HSCT (本人倾向于后者）
※
CML-AP
※
※
存在三类突变者应尽早allo-HSCT；
国内有学者主张allo-HSCT前不用TKI作“桥接”。
急变期的治疗如何选择？
※ 主要依据BCR-ABL突变，结合治疗史和基础
※ ※ ※ ※ ※
血液学反应： 分子学反应： 细胞遗传学：
每周； 每3周； 每3～6个月；
激酶突变分析： 失败时、反应欠佳时、丧失已获得的治疗反应时； 3个月的评价至关重要，早期分子生物学反应（BCR-ABL）水平是治 疗调整的依据； 12个月的评价也相当重要，以治疗12个月内获得cCyR作为CML治疗 目标，目前已获得普遍认可，并在此基础上争取尽早获得更深层的分 子学反应。
※
③不支持二代TKI作为一线治疗的证据
※
尽管二代TKI可获得更深、更快的分子学反应，但二代TKI的
PFS率仅略优于伊马替尼，而总体OS率差异无统计学意义；
※
三年内，各组（IM、尼洛、达沙）均有近30%患者更换了治疗 方法，因此对疗效评定有一定影响；
※
另外，各类临床试验由相关公司发起，可能影响公正性。
※ ※
※ ※
移植使用IM与否死亡风险比例 0.63:1 IM治疗失败的慢性期患者移植疗效不差于早慢性期患者（CP1）
TKI在allo-HSCT治疗CML中有何意义？
（2）CML进展期应用TKI能为移植创造更好的时机
※
加速期患者移植前是否应用TKI，预后差异不大；
※
急变期患者移植前使用TKI或结合化疗使疾病达完全缓解或CP2，
深层分子学反应的有关问题（2）
※ ※
根据欧洲白血病网（ELN）； 深层分子学反应指BCR-ABL水平较标准基线下降≥4 log，包括M4、
M4.5、M5；
※
M4是指ABL＞10000时，BCR-ABL<0.01%，cDNA中测不到白血 病；
※
M4.5是指ABL ＞32000时， BCR-ABL<0.0032%，cDNA中测不到
疾病危险度、依从性等亦有影响。
TKI时代CML治疗中如何选择allo-HSCT？
中国人CML发病年龄偏轻（中位年龄45:65）； allo-HSCT治愈的希望更大； 风险+生存获益+患者意愿。