第十八章自身免疫病

第十八章自身免疫病正常机体的免疫系统具有区别“自己”和“非己”的能力，对非己抗原能够发生免疫应答，对自身抗原则处于无应答或微弱应答状态，称为免疫耐受（immunological tolerance）。

在免疫耐受状态下，一定量的自身反应性T细胞（autoreactive T lymphocyte）和自身抗体（autoantibody）普遍存在于所有个体的外周免疫系统中，有利于协助清除衰老变性的自身成分，对维持免疫系统的自身免疫稳定（autoimmune diseases，AID）是在某些内因和外因诱发下，自身免疫耐受状态被打破，持续迁延的自身免疫对自身抗原产生异常的免疫应答，造成了自身细胞破坏、组织损伤或功能异常，导致的临床病症。

第一节自身免疫病诱发因素与机制诱发自身免疫病的确切机制目前尚未完全阐明。

一般认为是在多种致病因素，包括抗原、免疫系统与遗传等因素的相互影响和作用下，引起自身免疫耐受的终止和破坏，使自身反应性淋巴细胞活化，产生自身抗体和（或）自身反应性T细胞，损伤表达相应自身抗原的靶器官组织，导致自身免疫病的发生。

一、诱发自身免疫病的因素（一）抗原因素1.免疫隔离部位抗原的释放免疫豁免部位（immunologically privileged site），如脑、睾丸、眼球、心肌和子宫等，由于其中的某些自身抗原成分（如神经髓鞘磷脂碱性蛋白、精子、眼晶状体等）和免疫系统相对隔离，因此在免疫系统发育过程中，针对这些隔离自身抗原的淋巴细胞克隆未被诱导免疫耐受，而存在于外周免疫器官中。

存在于免疫隔离部位的自身抗原成分称为隐蔽抗原（secluded antigen）或隔离抗原（sequestered antigen）。

在手术、外伤或感染等情况下，隔离抗原可释放入血液和淋巴液，与免疫系统接触，使自身反应性淋巴细胞活化，引发对自身抗原的免疫应答，导致自身免疫病。

例如，由于眼的外伤，使眼晶状体蛋白进入血液和淋巴液，刺激免疫系统产生特异性CTL，此CTL可对健侧眼组织发动攻击，引发自身免疫性交感性眼炎。

2.自身抗原的改变生物、物理、化学以及药物等因素可以使自身抗原发生改变，从而产生针对自身抗原的自身抗体和T细胞，引起自身免疫病。

如肺炎支原体感染可改变人红细胞的抗原性使其刺激机体产生抗红细胞的抗体，引起溶血性贫血。

一些小分子药物，如青霉素、头孢菌素等，可吸附到红细胞表面，使其获得免疫原性，刺激机体产生抗体，引起药物相关的溶血性贫血。

抗原性发生变化的自身IgG，可刺激机体产生针对此IgG的IgM 类自身抗体，称为类风湿因子（rheumatoid factor，RF）。

RF和变性的自身IgG形成的免疫复合物可引发包括类风湿关节炎等多种自身免疫病。

3.分子模拟有些微生物与人体细胞或细胞外成分有相同或类似的抗原表位，在感染人体后激发针对微生物抗原的免疫应答，也能攻击含有相同或类似表位的人体细胞或细胞外成分，这种现象被称为分子模拟（molecular mimicry）。

分子模拟可引发多种自身免疫病。

如EB病毒等编码的蛋白与髓磷脂碱性蛋白（MBP）有较高的同源性，病毒感染可引发多发性硬化症；A型溶血性链球菌细胞壁M蛋白抗原与人肾小球基底膜、心肌间质和心瓣膜有相似表位，该菌感染刺激产生的特异性抗体，可与肾脏和心脏部位的相似表位发生交叉反应，引发急性肾小球肾炎和风湿心脏病；柯萨奇病毒感染激发的免疫应答可攻击胰岛的β细胞，引发糖尿病；肺炎衣原体感染引发冠状血管疾病等。

4.表位扩展一个抗原可能有多种表位，包括优势表位（dominant epitope）和隐藏表位（cryptic epitope）。

优势表位也称原发表位（primary epitopes），是在一个抗原分子的众多表位中首先激发免疫应答的表位。

隐蔽表位也称继发表位（secondary epitopes），其隐藏于抗原内部或密度较低，是在一个抗原分子的众多表位中后续刺激免疫应答的表位。

表位扩展（epitope spreading）指免疫系统先针对抗原的优势表位发生免疫应答，如果未能及时清除抗原，可相继对隐蔽表位发生免疫应答。

表位扩展是自身免疫病发生发展的机制之一。

在淋巴细胞发育过程中，针对自身抗原隐蔽表位的免疫细胞克隆可能未经历在骨髓或胸腺中的阴性选择，成为逃逸到外周的自身反应性淋巴细胞克隆。

在自身免疫病的进程中，随着免疫系统对自身组织的不断损伤，表位扩展使隐蔽的自身抗原不断受到新的免疫攻击，导致疾病迁延不愈不断加重。

在系统性红斑狼疮中可观察到表位扩展现象：患者体内可先发生对组蛋白H1的免疫应答，继而出现对DNA的免疫应答。

在类风湿关节炎、多发性硬化症和胰岛素依赖性糖尿病患者也能观察到表位扩展现象。

（二）遗传因素自身免疫病的易感性与遗传因素密切相关。

同卵双生子中的一人若发生了胰岛素依赖性糖尿病、类风湿关节炎、多发性硬化症或系统性红斑狼疮，另一人发生同样疾病的机会约20%，而异卵双生子间发生同样疾病的机会仅为5%。

1.人类自身免疫病的易感性与HLA相关HLA-DR3与重症肌无力、系统性红斑狼疮、胰岛素依赖型糖尿病、突眼性甲状腺肿关联；DR4与类风湿关节炎、寻常性天疱疮、胰岛素依赖性糖尿病关联；B27与强直性脊柱炎关联；DR2与肺出血-肾炎综合征、多发性硬化症关联；DR5与桥本甲状腺炎关联等。

产生关联的原因可能由：（1）MHCⅡ类分子在胸腺的阴性选择过程中，通过提呈自身抗原肽导致自身反应性T细胞凋亡。

某些特定HLA分子的抗原肽结合槽不能有效结合自身抗原肽，导致相应自身反应性T细胞不能被有效清除。

这些自身反应性T细胞的异常活化，将引起自身免疫病。

如HLA-DR3、HLA-DR4分子的抗原肽结合槽与胰岛相关性自身肽亲和力较低，致使对胰岛细胞特异性T细胞的阴性选择不充分，这种个体发生胰岛素依赖性糖尿病的危险性是不携带HLA-DR3、HLA-DR4基因个体的25倍。

（2）HLA分子在免疫应答过程中，通过抗原提呈作用活化效应T细胞。

某些特定HLA分子能与类似自身抗原的病原体抗原肽更为有效地结合，能以分子模拟的方式引发自身免疫病。

HLA-B27结合及提呈类似自身抗原的病毒抗原肽的能力较强，在病毒感染后更容易使自身反应性CTL活化，造成脊柱细胞的损伤，引发强直性脊柱炎。

2.与自身免疫病发生相关的其他基因补体成分C1q和（或）C4基因缺陷的个体清除免疫复合物的能力明显减弱，体内免疫复合物的含量增加，易发生系统性红斑狼疮。

DNA酶基因缺陷的个体，清除凋亡颗粒的功能发生障碍，可能通过表位扩展的机制等引发系统性红斑狼疮。

有一种CTLA-4等位基因突变的个体易发生糖尿病、甲状腺疾病和原发性胆管硬化。

（三）其他因素1.性别因素一些自身免疫病的易感性和性激素相关。

女性发生多发性硬化症和系统性红斑狼疮的可能性比男性大10~20倍，患强直性脊柱炎的男性约为女性3倍。

系统性红斑狼疮患者的雌激素水平普遍升高，给系统性红斑狼疮小鼠应用雌激素可加重其病情。

在妊娠时类风湿关节炎患者的病情通常减轻；分娩后有的个体会出现自身免疫病加重的情况。

患自身免疫性甲状腺疾病的女性在产后易出现甲状腺功能低下。

2.年龄因素自身免疫病多发生于老年人，儿童发病非常少见。

60~70岁以上老年人中有50%以上可检出自身抗体。

其原因可能是：老年人胸腺功能低下或衰老导致免疫系统功能紊乱，从而有利于自身免疫病发生。

3.环境因素自身免疫病的发生可能与寒冷、潮湿、日晒等环境有关。

例如在SLE中，如果皮肤暴露于紫外线，可使其胸腺嘧啶二聚体增加，使自身DNA成为自身免疫应答的靶抗原；紫外线还可促进角质细胞产生IL-1、TNF-α等细胞因子，诱发自身免疫应答。

二、引发免疫耐受异常的机制1.清除自身反应性淋巴细胞克隆的异常自身反应性T细胞和B细胞分别在胸腺和骨髓中经历阴性选择而被“克隆清除”。

少数逃避了“克隆清除”的自身反应性T细胞和B细胞，在外周免疫器官受自身抗原刺激被活化的过程中，通过活化诱导的细胞死亡（AICD）机制继续被“克隆清除”。

若胸腺或骨髓微环境基质细胞缺陷，阴性选择发生障碍，引起自身反应性T、B细胞的“克隆清除”异常，则可能产生对自身抗原的免疫应答，导致自身免疫病。

如小鼠和人的Fas或FasL基因突变，胸腺基质细胞不表达功能性Fas或FasL，阴性选择功能下降，易发生系统性红斑狼疮。

胸腺髓质上皮细胞和髓样树突状细胞表达的自身组织特异性抗原在清除自身反应性T细胞的阴性选择中发挥重要作用。

由于自身组织特异性抗原的表达受自身免疫调节因子（auto-immuneregulator，AIRE）的调控，因此，AIRE基因突变或缺失，可导致胸腺基质细胞的TSA表达降低或缺失，相应自身反应性T细胞可能逃逸阴性选择而进入外周免疫系统，引起自身免疫性多腺体综合征Ⅰ以及甲状腺、胰腺等多处出现自身免疫病理性改变。

2.免疫忽视的打破免疫忽视（immunological ignorance）是指免疫系统对低水平抗原或低亲和力抗原不发生免疫应答的现象。

在胚胎发育的过程中，由于免疫忽视，针对低水平表达或低亲和力自身抗原的淋巴细胞克隆没有被清除，进入外周免疫系统，成为保持着对自身抗原反应性的淋巴细胞克隆。

多种因素可打破这些淋巴细胞克隆对自身抗原的免疫忽视，如在微生物环境情况下，DC可被激活并表达高水平的协同刺激分子，该DC若提呈被免疫忽视的自身抗原就可能激活自身反应性T细胞克隆，引起自身免疫病。

多克隆刺激剂如细菌超抗原可激活处于免疫忽视状态的T细胞，使其向B细胞发出辅助信号刺激产生自身抗体，进而引发自身免疫病。

对自身抗原的免疫忽视也可通过TLR的激活被打破。

在正常情况下，人体内出现的凋亡细胞碎片会被很快清除。

若清除障碍，凋亡细胞碎片中的DNA 片段被B细胞识别并内化。

进而引发自身免疫病。

3.淋巴细胞的多克隆激活一些病原微生物成分或超抗原可多克隆激活淋巴细胞。

如果自身反应性B细胞被多克隆活化，即可产生自身抗体，引发自身免疫病。

某些革兰阴性细菌，多种病毒如巨细胞病毒、EB病毒、HIV等均是B细胞的多克隆刺激剂。

研究表明，EB病毒可刺激免疫系统产生抗T细胞抗体、抗B细胞抗体、抗核抗体和类风湿因子等自身抗体；AIDS患者体内可出现高水平的抗红细胞抗体和抗血小板抗体。

4.活化诱导的细胞死亡障碍免疫应答都以大部分效应淋巴细胞的死亡、少数效应淋巴细胞分化为记忆淋巴细胞为结局。

激活的效应淋巴细胞在行使效应功能后死亡的现象称为活化诱导的细胞死亡（AICD）。

AICD相关基因缺陷时，细胞凋亡不足或缺陷，使效应淋巴细胞不能被有效清除而长期存在，易患自身免疫病。

如Fas基因突变的个体可发生系统性自身免疫综合征（system autoimmunity syndrome），其临床表现和SLE相似。