硼替佐米治疗恶性血液病研究进展
硼替佐米为主的化疗方案治疗58例多发性骨髓瘤患者的临床分析
硼替佐米为主的化疗方案治疗58例多发性骨髓瘤患者的临床分析摘要：目的：分析以硼替佐米为主的化疗方案治疗多发性骨髓瘤患者的临床疗效，为更加有效安全的治疗多发性骨髓瘤提供方案。
方法：选取咸阳市中心医院2012年3月至2015年3月被诊断为多发性骨髓瘤患者58例，采用以硼替佐米为主，联合地塞米松、沙利度胺以及表柔比星的化疗方案进行治疗。
分析记录患者治疗前后骨髓内浆细胞量、血清M蛋白量以及β2- 微球蛋白的变化情况。
结果：结果显示在58例患者中48例是初治患者，10例为多次复发患者。
其中初治患者治疗有效率81.25%；多次复发患者治疗有效率为70.00%。
58例患者均采用硼替佐米为主的化疗，与治疗前比较，其骨髓内浆细胞量、血清 M 蛋白量以及β2-微球蛋白的数值显著降低，差异具有统计学意义 (P<0.05)。
结论：采用以硼替佐米为主的化疗方案治疗多发性骨髓瘤，在选用初治、复发及难治患者可以有效提高临床疗效，提高患者生存质量，与此同时，密切监测患者的不良反应也尤为重要。
关键词：硼替佐米；多发性骨髓瘤；沙利度胺；临床疗效【中图分类号】R733.3【文献标识码】 AClinical Analysis of 58 Cases of Patients with Multiple Myeloma Bortezomib Based Chemotherapy Zhang GuangyingThe central hospital of Xianyang City，Xianyang 712000 ,ChinaAbstract: objective: to analysis is given priority to with boron for Mr M the clinical efficacy of chemotherapy for treatment of multiple myeloma patients, to provide more effective security inthe treatment of multiple myeloma. Methods: selection of xianyang center hospital in March 2012to March 2015 were diagnosed with 58 patients with multiple myeloma, use with boron for rice is given priority to, combined dexamethasone, Sally degrees of amine and epirubicin chemotherapy regimens for treatment. Analysis of patients before and after treatment in the amount of plasma cells in the bone marrow, M protein and serum beta 2 - microglobulin changes. Results: the results showed that in 58 patients with 48 cases is treated first patients, 10 cases of recurrence in patients with many times. The initial treatment in patients with effective rate was 81.25%; Many patients with recurrent treatment effective rate was 70.00%. Adopt boron for 58 patients with rice is given priority to chemotherapy, compared with before treatment, the plasma cells in bone marrow, serum M protein amount and the value of beta 2 - microglobulin significantly reduced, statistically significant difference (P < 0.05). Conclusion: use with boron for rice based chemotherapy regimenfor multiple myeloma, governance, recurrent and refractory patients in the early selection can effectively improve the clinical curative effect, improve the quality of survival, at the same time, close monitoring of patients with adverse reactions are particularly important.Keywords: Bortezomib; Multiple myeloma; Thalidomide; Clinical curative effect多发性骨髓瘤（MM）是一种恶性浆细胞病，目前WHO将其归为B淋巴瘤的一种，称为浆细胞骨髓瘤，其肿瘤细胞起源于骨髓中的浆细胞，而浆细胞是B淋巴细胞发育到最终功能阶段的细胞[1]。
硼替佐米在多发性骨髓瘤治疗中的应用
硼替佐米在多发性骨髓瘤治疗中的应用【摘要】目的浅析硼替佐米在多发性骨髓瘤治疗中的应用效果与安全性。
方法 2015年1月至2022年7月，将长治医学院附属和平医院收治的65例确诊多发性骨髓瘤患者作为研究样本，开展一项回顾性分析。
所有患者均经过硼替佐米诱导治疗，比较该诱导治疗方案的合理性。
结果（1）65例多发性骨髓瘤患者接受硼替佐米诱导治疗，其中sCR患者1例，CR患者19例，VGPR患者16例，PR患者13例，MR患者1例，诱导治疗取得疗效者50例，治疗有效率76.92%。
（2）全体治疗有效者的最佳疗效疗程平均为3.36个疗程，总疗程数平均为9.5个疗程。
（3）65例患者中，一年期死亡者6例，死亡率9.23%，其中死于其他疾病者3例。
所有患者的总生存时间为4-66个月，平均24.89±6.87个月；一年期疾病进展者17例，进展率为26.15%；无进展生存期3-47个月，平均15.30±4.91个月。
（4）患者在用药3个疗程后，33.85%的患者出现药物相关不良反应，主要为周围神经炎、贫血、血小板减少、粒细胞减少、疲劳和食欲不振，其中周围神经炎发生率最高（9.23%）；所有患者均为2级及以下的毒性反应，对症干预后均得到缓解。
结论硼替佐米诱导治疗多发性骨髓瘤，可以有效控制患者病情，延长患者生存期，建议用药4个疗程及以上，期间要加强对患者的用药安全性监测。
【关键词】多发性骨髓瘤；硼替佐米；诱导化疗；安全性；预后我国人口基数较大，因此居民肿瘤患病率相对较高。
一些恶性肿瘤早期症状并不显著，当疾病进展至中晚期，不仅治疗难度加大，同时患者的死亡率也会有所提升。
多发性骨髓瘤是一种恶性浆细胞肿瘤，其典型特征是单克隆浆细胞恶性增殖并分泌大量的单克隆免疫球蛋白[1]。
多发性骨髓瘤的症状较为复杂，随着病程进展，患者最早的症状可能是骨痛，先出现于腰部，随后蔓延至胸、肋和四肢骨；期间还会伴随一定程度的骨质疏松。
硼替佐米治疗多发性骨髓瘤的效果分析
硼替佐米治疗多发性骨髓瘤的效果分析摘要目的：探讨应用硼替佐米治疗多发性骨髓瘤的效果，为治疗多发性骨髓瘤提供参考依据。
方法：挑选我院于2017年10月~2020年5月接诊治疗的66例的多发性骨髓瘤病患，应用双盲均等法则平均设定33例的参照组和33例的实验组，参照组应用常规的化疗药物治疗模式，实验组应用以硼替佐米为主的治疗模式，通过比照两组的治疗数据及相关指标，分析应用硼替佐米治疗多发性骨髓瘤的治疗效果。
结果：实验组病患的治疗总有效率和不良反应率相比于参照组病患要显然更加优异，P＜0.05。
结论：在临床治疗多发性骨髓瘤的研究中，应用以硼替佐米为主的治疗模式，可以获取更佳的疗效，不良反应显然降低，病患的日常生活质量和生存质量均有所提升。
关键词：硼替佐米；多发性骨髓瘤；静脉注射多发性骨髓瘤是血液科浆细胞发生克隆性异常增生的恶性肿瘤，虽然发病率在全球癌症范围内占比极低，但因病导致死亡的比例极高，若无法在有效时间内治疗，病患的存活期会急速减少。
多发性骨髓在发展时常常会产生肾脏损害及高钙血症等伴发症，会表现出贫血、体骨疼痛等症状表现[1]，对病患的日常生活也会产生较大威胁。
多发性骨髓瘤因为无法根治，故而基本应用化疗的方式控制病情。
而根据相关研究结果，硼替佐米对于控制多发性骨髓瘤的发展有着较为稳定且可靠的效果。
本文基于此，开展应用硼替佐米治疗多发性骨髓瘤的研究分析，详细报道如下。
1资料与方法1.1.一般资料挑选我院于2017年10月~2020年5月接诊治疗的66例的多发性骨髓瘤病患，应用双盲均等法则平均设定33例的参照组和33例的实验组。
参照组病患中，男性、女性病患各为18例、15例，年龄范围分布在38~78岁，平均年龄范围分布在（55.21±9.25）岁；实验组病患中，男性、女性病患各为20例、14例，年龄范围分布在39~79岁，平均年龄范围分布在（57.34±8.64）岁。
纳入标准：所有病患均符合多发性骨髓瘤的相关诊疗标准，且病患并不会对硼替佐米和硼类药物有过敏反应；病患维持清醒意识；病患未患有血液、全身性系统疾病；病患未存在肝肾功能损伤[2]；病患均自愿参与本研究且院方已批准研究。
硼替佐米药研开发书
1.1结构式
基本情况
为白色或类白色块状物或粉末 分子式：C19H25BN4O4； 分子量：384.24
1.2 药物的药理作用及作用机制
该药是26S蛋白酶体抑制剂，通过阻断细胞内多种调控细胞凋亡及 信号传导的蛋白质的降解，导致肿瘤细胞死亡。 大量研究发现，硼替佐米对多种肿瘤，尤其是血液肿瘤中的多发性骨 髓瘤、套细胞型淋巴瘤及其他B细胞类型淋巴瘤（弥漫大B细胞型、滤 泡细胞型、小淋巴细胞型／慢性淋巴细胞白血病、边缘区淋巴瘤）、 霍奇金淋巴瘤有较强的抗肿瘤活性。
完成本项目的经费预算总额为：1024万元。从启动研究到获得生产批件需要8年时间。
项目承担团队介绍
代索 代索方式： 网址： / / 联系单位：
南通瑞思医药
六、费用分析
6.1.原辅料费用 100万元。 6.2.委托研究费用 350万 原料药工艺委托常州大学完成。 6.3.药代动力学研究 35万元 6.4.安全性评价费用 6万元 6.5.抑菌功效研究 2万元 6.6.人工费用 7万元 本项目预计进行中试研究1个月，投入中试研究技术人员2人，费用约1万元；资料整理及注册投 入2人，时间2个月，人工费用2万元；进行临床研究投入观察员2人，研究时间8个月，预计费用4 万元。 6.7.临床研究费用 500万元 6.8.药品注册及检验费用 14万元 预计省药检所检验费 6万元 注册费用 5万元 现场核查费用 3万元 6.9.其他费用 10万元 含差旅费、资料印刷费、样品试制费、委托检验费用等。
硼替佐米 （Bortezomib）
及其制剂的药研开发书
——南通瑞思医药技术有限公司
硼替佐米
硼替佐米属注射剂。硼替佐米是哺乳动物细胞中26S蛋白酶体糜蛋 白酶样活性的可逆抑制剂。体外试验证明硼替佐米对多种类型的癌细 胞具有细胞毒性。临床前肿瘤模型体内试验证明硼替佐米能够延迟包 括多发性骨髓瘤在内的肿瘤生长。本品用于多发性骨髓瘤患者的治疗， 有效性基于它的有效率。
硼替佐米为基础的化疗方案治疗老年多发性骨髓瘤临床研究
硼替佐米为基础的化疗方案治疗老年多发性骨髓瘤临床研究发表时间：2016-03-14T15:36:26.773Z 来源：《健康世界》2015年22期作者：伞景辉[导读] 遵义医学院附属医院以硼替佐米为基础的化疗方案对老年多发性骨髓瘤的疗效显著，值得在临床推广应用。
遵义医学院附属医院（血液科）贵州遵义 563000摘要：目的：探讨硼替佐米为基础的化疗方案治疗老年多发性骨髓瘤的临床效果。
方法：选取11例老年多发性骨髓瘤患者为研究对象，根据患者病情采用不同的以硼替佐米为基础的化疗方案进行治疗。
结果：初治患者的治疗有效率为100%，复治患者有效率为71.4%。
患者主要不良反应为血细胞减少，经对症治疗后恢复正常。
结论：以硼替佐米为基础的化疗方案对老年多发性骨髓瘤的疗效显著，值得在临床推广应用。
关键词：硼替佐米；多发性骨髓瘤；化疗多发性骨髓瘤是一种由浆细胞克隆性增生所导致的恶性肿瘤性疾病，患者在临床上主要表现为贫血、肾功能损害、骨质疏松等，其发病率大约占恶性血液病的10%左右[1]。
此病早期的症状并不明显，且瘤细胞具有一定耐药性，病因复杂，所以在临床上仍然是一种无法治愈的疾病，对患者生理和心理造成的伤害极大。
我院针对多发性骨髓瘤患者，采用以硼替佐米为基础的化疗方案，效果令人满意。
相关结果如下。
1资料与方法1.1一般资料以我院在2012年1月-2015年7月收治的11例老年多发性骨髓瘤患者为本次研究的对象，以上患者均符合《血液病诊断及疗效标准》中关于多发性骨髓病的相关诊断标准。
其中包括男性患者6例，女性患者5例，年龄在57-76岁之间，平均年龄（63.4±4.8）岁。
根据疾病分型标准，λ轻链型患者有1例，k轻链型患者有3例，IgD型患者有2例，IgA型患者有2例，IgG型患者有3例。
病程为3-57个月，平均病程（27.4±10.3）个月。
其中初治患者有4例，复治患者有7例，疾病均处于进展阶段。
硼替佐米治疗浆细胞白血病及多发性骨髓瘤
（ ２ 一ＭＧ）１ ／ ｌＩ ．５ｇＬ １５ｍ ／ １ ， Ａ４ ６ ｇ 弥散性血管 内凝血 （ Ｉ ： Ｂ ０Ｍｇｍ ， Ｇ １４ ／ （４ ｇｄ） Ｉ ００ ０ｍ ｇ ｇ ＤＣ） 凝血 酶时间（ Ｔ） Ｐ 延长 ８ｓ活化部分凝 ，
皮肤瘀斑 、 全身骨痛来 我 院就 诊 ， 查血常 规 白细胞 （ Ｂ ＿ １ ． Ｌ ＷＢ ０ ２ ｗ １ ６ ｌ ， Ｃ１ ．３×１ Ｌ，Ｌ ７×１ １血分片 ： ０／ Ｐ Ｔ６ ０／； 浆细胞 ４ ％ ， ６ 可见
×１ Ｌ 红 细 胞 （ Ｂ ） ． ７×１ ／ ，血 红 蛋 白 （ Ｇ ）４／ ， 幼稚型 ； ０／ ， Ｒ Ｃ ２０ ０ Ｌ Ｈ Ｂ ８ Ｌ 骨髓 细胞学 检查 ： 骨髓 增生 活跃 ， 细胞 系统恶性增 生ｕｎ ｌｆＣｉｉ ｌ ｎ ｘｅｉｅｔｌ ｄｃ ｅＶ１６， ｏ ７ Ｊｌ ２ ０ ｏｒａ ｌ ｃ ｄＥｐｒ ｎａ ｉｎ ｏ． Ｎ ． ｕｙ ０ ７ ｏ ｎ ａａ ｍ Ｍｅ ｉ ．
硼 替佐 米 治 疗 浆细 胞 白血 病 及 多发 性 骨 髓 瘤
一
球蛋 白 ７ ． ／ ， ９ ３ｇ Ｌ 化验 肌酐 ５ ７Ｍｍ ｌＬ 尿 素氮 １ ．７ ｍ ｏ ３ ｏ 、 ｆ ６ ４ ｍ ／ 些实体瘤有效。最近我们 应用 硼替佐米联 合化疗治 疗 ２例原 Ｌ， 当时每 日尿量约 １０～２０ ｍ 。胸部 Ｃ ： ０ ０ ｌ Ｔ 右侧 胸腔 积液 ， 右下肺 膨胀不 全 ， 左侧胸膜粘连增 厚 ， 经抗炎 治疗无 效 ，０ ６年 ４月 １ ２０ ２ 日收入我 院。入院后化验血常规 ： Ｂ ．９×１ Ｌ ＨＧ ７ｇ Ｒ Ｃ１ ９ ０ ／ ， Ｂ ６ ／
含硼替佐米联合化疗治疗多发性骨髓瘤的疗效评价
含硼替佐米联合化疗治疗多发性骨髓瘤的疗效评价
多发性骨髓瘤是一种由浆细胞恶性增殖引起的疾病，这种疾病往往难以治愈。
传统的治疗方法主要是采用化疗、放疗和造血干细胞移植等方式。
近年来，研究表明，含硼替佐米能有效抑制浆细胞的增殖，且联合化疗的效果更加明显。
本文旨在评价含硼替佐米联合化疗治疗多发性骨髓瘤的疗效。
方法
本文收集了2009年至2019年发表的相关研究。
对于符合以下条件的研究进行纳入标准：1.研究对象为多发性骨髓瘤患者；2.采用含硼替佐米联合化疗治疗；3.具有可比性的研究结果和数据；4.完整研究数据和文献。
最终共纳入10篇研究，其中7篇为随机对照研究。
根据Cochrane协作组的建议，本文采用Meta分析进行数据分析。
结果
本次Meta分析共纳入10篇研究，包括2091例多发性骨髓瘤患者。
其中，含硼替佐米联合化疗组共1428例，单独进行化疗组共663例。
Meta分析结果显示，含硼替佐米联合化疗组的总有效率为68.74%，单独进行化疗组的总有效率为49.24%。
含硼替佐米联合化疗比单独进行化疗组有效率更高，差异具有统计学意义（OR=2.39，95%CI：1.95~2.94，
P<0.00001）。
此外，在不同的疗程下，含硼替佐米联合化疗组的有效率均高于单独进行化疗组。
结论
近年来，含硼替佐米联合化疗在多发性骨髓瘤治疗中得到了广泛的应用。
本次Meta分析结果表明，含硼替佐米联合化疗方案的总有效率高于单独进行化疗的治疗效果，且差异具有统计学意义。
因此，在多发性骨髓瘤治疗中，含硼替佐米联合化疗方案应受到更广泛的关注和应用。
硼替佐米的研究进展
第48卷第6期2020年3月广 州 化 工Guangzhou Chemical Industry Vol.48No.6 Mar.2020硼替佐米的研究进展李 恒(内蒙古医科大学药学院,内蒙古 呼和浩特 010110)摘 要:硼替佐米作为一种硼酸类化合物,具有抑制蛋白酶体活性的作用,通过抑制蛋白酶体活性影响多种信号通路,影响蛋白质的降解,诱导肿瘤细胞的死亡并达到治疗肿瘤的效果㊂作为目前治疗多发性骨髓瘤的一线药物,其常规合成步骤较为成熟,但其后处理较为繁琐,不适用于工业化生产,因此对其合成工艺进行优化具有深远意义㊂本文简要介绍了硼替佐米的合成㊁工艺优化以及作用机制㊂关键词:硼替佐米;合成;作用机制 中图分类号:R914.5 文献标志码:A文章编号:1001-9677(2020)06-0017-03Research Progress on BortezomibLI Heng(School of Pharmacy,Inner Mongolia Medical University,Inner Mongolia Huhehot010110,China)Abstract:As a boric acid compound,bortezomib can inhibit the activity of proteasome.It can affect many signal pathways and protein degradation by inhibiting the activity of proteasome,induce the death of tumor cells and achieve the effect of tumor treatment.As a first-line drug for the treatment of multiple myeloma,its routine synthesis steps are relatively mature,but the subsequent processing is more complicated,which is not suitable for industrial production,so it is of far-reaching significance to optimize its synthesis process.The synthesis,process optimization and mechanism of bortezomib were introduced.Key words:bortezomib;synthesis;mechanism of bortezomib硼替佐米是一种硼酸类化合物,即N-(2-吡嗪羰基)-L-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸(图1),于1998年12月首次被报道,具有抑制蛋白酶体活性的作用㊂2003年,美国食品及药物管理局批准蛋白酶体抑制剂硼替佐米用于临床治疗多发性骨髓瘤,随后快速遍及全球㊂作为第一代20S蛋白酶体抑制剂,目前已广泛应用于治疗多发性骨髓瘤[1-5]㊂硼替佐米通过抑制泛素-蛋白酶体途径达到治疗多发性骨髓瘤的作用[6]㊂泛素-蛋白酶体途径是降解胞内蛋白质的重要途经,蛋白质通过与泛素活化酶㊁泛素结合㊁泛素连接酶相互作用从而进行泛素化标记,泛素化标记的蛋白质被26S蛋白酶体所识别并降解[7-9]㊂26S蛋白酶体由两部分组成:20S核心颗粒㊁19S调节颗粒㊂20S核心颗粒由两个相同内环与两个相同外环组成的具有空腔的筒状结构,其外环又称为α环,由7个α亚基组成;内环又称β环,由7个β亚基组成,其β1㊁β2㊁β5亚基是水解蛋白质的活性位点,分别具有半胱天冬酶样活性㊁胰蛋白酶样活性㊁糜蛋白酶样活性㊂19S调节颗粒识别泛素化标记的蛋白并将其送入20S核心颗粒空腔中,使其与活性位点相结合,从而降解泛素化标记蛋白[10-12]㊂肿瘤细胞因其增殖的需求,对蛋白质稳态更加敏感,硼替佐米抑制泛素-蛋白酶体途径,导致多泛素化标记的蛋白质累积,诱导肿瘤细胞凋亡并达到治疗目的㊂ 硼替佐米作为目前治疗多发性骨髓瘤的一线药物,其常规合成步骤较为成熟,但其后处理较为繁琐,对环境与实验人员的伤害较大,不利于工业化生产的需求,因此对其合成工艺进行优化具有深远的意义㊂图1 硼替佐米Fig.1 Bortezomib1 硼替佐米的合成1.1 硼替佐米及其衍生物的常规合成步骤以含有保护基的L-苯丙氨酸为原料,与含有蒎烷二醇的甲基丁烷硼酸盐反应[13-14],得到硼替佐米的前体化合物,随后该化合物在酸性条件下与异丁基硼酸反应,脱去保护基,得到硼替佐米,如图2所示㊂18 广 州 化 工2020年3月图2 硼替佐米的常规合成方法Fig.2 Conventional synthesis of bortezomib1.2 硼替佐米合成工艺优化虽然硼替佐米的常规合成步骤较为成熟,但其后处理较为繁琐,对环境与实验人员的伤害较大,因此许多课题组对其工艺进行优化㊂丛艳伟等[15]在常规合成步骤基础上增加一部反应,合成含氟中间体,该中间体为固体颗粒,避免化合物4因其为粘稠糖浆状物质无法进行准确投料及质量控制㊂同时,后续反应步骤可以用水和与水互溶的有机试剂作为溶剂,有利于减少有机试剂的使用及环境的污染,同时有利于工业化生产,如图3所示㊂图3 硼替佐米的工艺优化方法Fig.3 Process optimization ofbortezomib图4 硼替佐米的工艺优化方法Fig.4 Process optimization of bortezomib郑德强等[16]对硼替佐米的合成路线进行工业化优化,以价格较为低廉的L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐为原料,在O-苯并三氮唑-N,N,N′,N′-四甲基脲四氟硼酸(TBTU)条件下成酰胺,经碱性条件下水解脱去酯基,再次选取TBTU 代替EDC㊁HOBT等与硼替佐米药效团连接,所得产物再与异丁基硼酸在酸性条件下脱去保护基,得到硼替佐米㊂改造后工艺成本降低,操作简便易行,反应条件较为温和,适合工业化生产的需求,如图4所示㊂纪安成等[17]改进了一条新的适用于工业化生产的合成路线,以异戊醛为起始原料,在对甲苯磺酸条件下与苯乙胺进行缩合,随后与双联频哪醇硼酸酯进行加成反应,再次通过催化㊁氢化㊁成盐等步骤得到所需中间体4㊂再以价格较为低廉的L-苯丙氨酸为起始原料,进行酯化反应保护羧基,氨基与与吡嗪-2-甲酸反应,脱酯得到中间体8㊂中间体4与中间体8经缩合并进一步水解得到所需化合物硼替佐米㊂该合成方法避免了高温㊁高压等反应条件,简化操作步骤的同时保证了产品质量,提高了收率,其总收率可达38.2%,如图5所示㊂图5 硼替佐米的工艺优化方法Fig.5 Process optimization of bortezomib2 硼替佐米的药理研究硼替佐米作为第一代蛋白酶体抑制剂,自2003年美国食品及药物管理局批准用于临床治疗多发性骨髓瘤,随后快速遍及全球,其作用机制可能为以下几种途径:2.1 NF -κB 信号通路的激活细胞受到外界刺激,导致IκB 激酶的激活,随后进行泛素化标记并通过蛋白酶体介导降解IκB 蛋白,释放NF-κB 二聚体,NF-κB 二聚体被激活并转移至细胞核中,通过与目的基因的结合,促进目的基因的转录㊂在肿瘤的生长过程中,NF-κB 信号通路的激活与其密切相关[18-19]㊂蛋白酶体抑制剂通过抑制蛋白酶体活性达到抑制NF-κB 信号通路的激活㊂2.2 p 53蛋白p53基因是人体的抑癌基因,在体内编码p53蛋白,p53蛋白具有强大的抑癌作用㊂具有激活DNA 修复蛋白,阻止细胞生长的生理功能,在大多数癌症患者中发现p53蛋白突变或缺失㊂p53蛋白通过泛素化标记并在蛋白酶体处进行降解㊂正常第48卷第6期李恒:硼替佐米的研究进展19情况下,p53蛋白的半衰期很短,阻断蛋白酶体活性有利于减少p53的降解,并导致p53蛋白水平的迅速增加[20]㊂因此,蛋白酶体抑制剂可能有助于肿瘤抑制㊂2.3 细胞周期蛋白与周期蛋白依赖性激酶细胞周期蛋白与周期蛋白依赖性激酶在调控细胞周期的过程中起着重要的作用㊂细胞周期蛋白通过刺激周期蛋白依赖性激酶发挥其作用,周期蛋白依赖性激酶参与基因转录和mRNA 加工的调节㊂此外,在癌症中一些细胞周期蛋白,如细胞周期蛋白D1常被降解㊂在套细胞淋巴瘤中,细胞周期蛋白D1过度表达,因此治疗套细胞淋巴瘤的蛋白酶体抑制剂硼替佐米可能与细胞周期蛋白的水平密切相关[21]㊂2.4 内质网应激内质网应激发生在未折叠或折叠蛋白质的积累超过蛋白质折叠或降解的速度时,多发性骨髓瘤的患者特征性地产生过多的免疫球蛋白片段,持续的蛋白过多使骨髓瘤细胞高度依赖内质网应激[22]㊂蛋白酶体抑制剂通过利用了肿瘤细胞对内质网应激的依赖性,阻止促凋亡蛋白的降解和增加细胞内的蛋白负荷达到治疗效果㊂3 结 语硼替佐米作为第一代蛋白酶体抑制剂,在治疗多发性骨髓瘤方面取得里程碑的进展,但其合成后处理较为繁琐,对环境危害较大,不符合绿色化学的理念,因此对其合成路线进行优化具有深远的意义㊂硼替佐米合成路线优化后成本降低,避免了高温㊁高压等反应条件,反应条件较为温和,简化操作步骤的同时保证了产品质量,提高了收率,满足了工业化生产的需求㊂而泛素-蛋白酶体途径作为体内降解蛋白质的重要途径之一,其生理活性与多种疾病密切相关㊂硼替佐米通过抑制蛋白酶体活性影响多种信号通路从而达到治疗疾病目的,这使蛋白酶体抑制剂与其他药物联合用药成为可能㊂目前,在白血病㊁淋巴瘤㊁实体瘤等多种恶性疾病中,蛋白酶体抑制剂正联合其他药物的用于临床试验研究㊂因此抑制蛋白酶体活性作为一种治疗恶性疾病的有效策略,有待进一步深入的研究㊂参考文献[1] Kastritis Efstathios.Impact of last lenalidomide dose,duration,andIMiD-free interval in patients with myeloma treated with pomalidomide/ dexamethasone[J].Blood Advances,2019,3(23):4095-4103. 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因子 。
硼替佐米通过抑制蛋白酶体进而抑制 NF2kB 的激活 ,其具体分子机制可能有 :通过抑制蛋白酶体 20S亚单位活性来稳定 I2kB ,抑制 NF2kB 活性 ,导致 抗凋亡蛋白如 B cl22、A l/B fl21 等水平降低 ,继而促 使细胞色素 C容易与 Apaf21结合形成“凋亡小体 ”, 激活 Caspase29,诱导细胞凋亡 , NF2kB 活性降低 ,还 可降低 Caspase29抑制剂 X IAP水平 ,以进一步增强 Caspase29活性 ,增强凋亡 [ 10 ] ;抑制 NF2kB 活性还可 降低细胞因子如 TNF、IL 21、IL 26等及粘附分子的表 达 [ 5 ] 。已有 研 究 表 明 [ 11 ] , 白 血 病 、多 发 性 骨 髓 瘤 (MM ) 、骨髓增生异常综合征 (MDS)等恶性血液病 骨髓组织中均有血管新生增加 ,且治疗缓解后其骨 髓血管新生明显减少 ,抑制细胞内 NF2kB 活化 ,可 通过 NF2kB 途径抑制 VEGF产生而影响血管新生 。 1. 3 激活 C2Jun NH2 端激酶 ( C2Jun NH2 2term inal kinase, JNK) 通过激活 JNK,增加转录因子 AP21 的 DNA 结合活性 , Fas蛋白增加 。另一方面还增加 C2mye水平 ,使 Fasl增加 ,激活 Caspase28,后者激活 Caspase23,从而形成直接诱导 DNA 损伤和间接通过 切割 DNA 蛋白激酶催化亚单位 (DNA 2p rotein kinase catalytie subunit, Pkcs) 、ATM 或 MDM2 等 ,减少 DNA 修复 ,诱导凋亡 [ 12 ] 。 1. 4 有效下调与生存有关的关键分子转录 与细 胞生长存活相关的关键分子包括 IGF21、IRS21、IG2 FB P23等 ,如作用于 IGF21 信号途径 ,减少 AK +表 达 ,促 使 细 胞 抗 凋 亡 活 性 下 降 [ 10 ] 。已 有 研 究 表 明 [ 13 ] ,抑制肿瘤细胞产生 IL 26 受体和 (或 ) gp130 (糖蛋白 130)的表达 ,可能有效抑制骨髓瘤细胞增 殖的源头 —肿瘤克隆性前体细胞的增殖 。 1. 5 有效利用肿瘤细胞调定点 ( checkpoint)失效机 制 ,保护正常细胞 ,逆转耐药 研究表明肿瘤细胞较 正常细胞对 Bortezom ib敏感 ,且增殖活跃期细胞较 静止期敏感 ,其原因主要就是因为应用硼替佐米时 正常细胞因调定点机制可使细胞停止分裂 ,并在蛋 白酶体活性恢复后分裂重新开始 ;而肿瘤细胞由于
硼替佐米抑制能力 ( Ki) 为 0. 6nM。对 20S蛋 白酶体功能的抑制呈剂量与时间依赖性 。给药后 1 h,对蛋白酶体抑制效应达到最大 ,随后逐渐减弱 , 72 h 后抑制效应基本消失 ,尚未发现积蓄毒性作 用 ,故临床制定每周 2次的给药方案 [ 18 ] 。
3 硼替佐米的临床应用 3. 1 多发性骨髓瘤 (m ultip le myeloma, MM ) 硼替 佐米治疗 MM 是蛋白酶体抑制剂治疗恶性肿瘤的最 成功最典型的范例之一 。 Flem ing等以硼替佐米治 疗复发或难治性 MM 患者 75 例 ,硼替佐米剂量为 1. 30 m g /m2 /次 , iv,第 1、4、8、11天给药 , 3周为一疗 程 ,共 8疗程 。完成 2个疗程及以上的 54例患者无 严重非血液学毒性 ,有效率 85% [ 20 ] 。R ichardson等 对 202例难治性或复发性 MM 患者进行 2个疗程单 药化疗 ,根据欧洲血液和骨髓移植协作组制定标准 评估 , 可 评 价 的 193 例 总 体 反 应 为 35% , 其 中 CR24%。19例 CR 患者中 , 7例 ( 7 /19)骨髓瘤蛋白 检测为阴性 , 12例只能用免疫固相电泳方法才能测 定 。获得 CR及 PR 患者中位存活期较长 ,为 16 个 月 。78例硼替佐米单药治疗 2个疗程 ,疾病仍保持 进展的 , 或治疗 4 个疗程后仍无反应的 , 加用 DXM20 mg / d, 74 /78例患者获得治疗反应 。 143 例
CR19 例 ( 83% ) [ 26 ] 。 B erenson 等 [ 27 ] 报 道 复 发 或
(和 )难治性 MM 患者长期应用硼替佐米的安全性 ,
如加用地塞米松可延长至 32个疗程 ,其安全性类似
于最初 8个疗程 。这些结果提示硼替佐米与地塞米
பைடு நூலகம்
松可能有协同作用 。
正在进行的硼替佐米联合其他化疗药前期实验
例治疗反应患者中位生存期 18个月 ,另外保持进展
状态的 6例患者生存 2 ～8 月 。实验还提示 , Borte2
zom ib 1. 0 m g /m2 +马法兰 0. 025 m g / kg剂量时 ,药
物毒副反应最小 。O rlow ski[ 28 ]等报道 , 42 例复发或
(和 )难治性 MM 等恶性血液病患者接受硼替佐米
1 硼替佐米作用机制 细胞内蛋白质调控着真核细胞的增殖 、生长 、凋
亡等一系列生命过程 ,细胞内蛋白的有序降解对细 胞功能至关重要 ,细胞内蛋白酶体降解多种蛋白质 。 因此 ,蛋白酶体抑制剂影响多种细胞的生命过程 。 泛素 —蛋白酶体由两部分组成 ,即泛素和蛋白酶体 。 蛋白酶体由 20S的核心成分及 19S的周边成分组 成 ,核心区成分糜蛋白酶主要功能是水解蛋白 ,是蛋 白酶体的限速酶 ,周边成分是调节蛋白 。泛素蛋白 被 19S调节蛋白识别并与其结合 ,进一步剥离泛素 与目标蛋白质 ,转运底物 (目标蛋白质 )至 20S核心
72
健康研究
2009年
CR及 PR患者 QLQ 2C30评分也表现出改善 ,包括疾
病严重程度、疼痛和乏力。该试验多元分析表明 ,患
者对硼替佐米的反应只与年龄 、和骨髓中浆细胞的百
分比有 关。总 体反 应 : ≥65 岁者 32% , ≤65 岁 者
19% ;骨髓中浆细胞的百分比 ≥50%者 20% , ≤50%
转化基因的改变 ,调定点机制失效 ,仍处于细胞周 期 ,故其对化疗及放疗敏感性增加 ,达到 Bortezom ib 与化疗药物合用时减少化疗药物用量 ,降低毒副作 用效果 [ 14 ] 。另一方面 ,硼替佐米还能降低化疗药物 引起的凋亡阈值 ,逆转耐药 ,引起介导基因毒性应激 反应的多种效应基因下降 ,甚至消除细胞粘附介导 的药物耐药 (CAM 2DR ) [ 15 - 16 ] 。
2 硼替佐米的药理学 硼替佐米是丙氨基酸硼酸衍生物的一种 ,分子量
384. 3,具水溶性、高选择性、分布容积大 ( > 500 L )等 特性 [16] 。药物通过静脉进入人体内很快广泛分布 : 浓度最高部位是肝脏和胃肠道 ,皮肤和肌肉最低 ,中枢 神经系统几乎没有。其血药浓度为 100～1 000 ng/m l, 血浆蛋白结合率 83% ,其代谢产物大部分通过肝脏 , 约 10%原形药通过肾脏排出 ,目前尚无肝肾功能受 损患者的药动学参数 [ 17 ] 。静脉注射与静脉滴注生物 利用度相同 ,半衰期 t1/2时间为 0. 22～0. 46 h,但静脉 滴注能延长硼替佐米半衰期 [19 ] 。
区 , 20S裂解蛋白降解目标蛋白质为 3～25个氨基酸的 蛋白肽 。近年研究发现蛋白酶体对影响细胞生长化疗 药物敏感的细胞内重要蛋白水平和活性均有重要作 用 [2 - 4] ,包括细胞周期蛋白如 P21、P27、肿瘤抑制因子 P53、转录因子、调节因子和耐药调节因子等 [5 - 6] 。
根据 蛋 白 酶 体 抑 制 剂 ( Proteasom e Inhibitor, PSI)与蛋白酶体结合点的不同化学结构 ,可将 PSI 分为五大类 ,其中硼替佐米属较适合进一步临床开 发的一类 ,由美国国立卫生研究所 (N IH )合成 。作 为第一个蛋白酶体抑制剂药物 ,因发现对多种肿瘤 细胞具很强的抑制作用 ,而受到广泛关注并进行了 深入研究 。
者 35%。而与性别 、骨髓瘤类型 、染色体核型、血清
β 2
微球蛋白水平以及以前的治疗情况无关
[
21
]
。
Jagannath等报道 , 23例初治 MM 接受本品 1. 3
mg /m2 , 2 /w, q3wx2～6疗程 ,联合地塞米松 40 mg / d
冲击治疗 (对无反应者 ) , d124, d17220。结果 , PR 或
第 29卷第 1期 2009年 2月
健康研究
He a lth R e se a rch
Vol. 29 No. 1 Feb. 2009
硼替佐米治疗恶性血液病研究进展
丁 汀 ,章 亮 综述 ,金 洁 审校
(杭州师范大学附属医院 血液科 ,浙江 杭州 310015)
摘要 :近年来 ,蛋白酶体抑制剂硼替佐米作为一种新的有效抗肿瘤药物 ,用于恶性血液病治疗取得了较大进展 。本 文对硼替佐米作用机制 、药理 、临床疗效及其毒副作用作一综述 。 关键词 :硼替佐米 ;蛋白酶体抑制剂 ;恶性血液病 ;治疗 中图分类号 : R733 文献标识码 : A 文章编号 : 1008 - 4894 (2009) 01 - 0070 - 05
失败患者 ,接受 Bortezom ib 1. 0 mg /m2 /次 , iv,第 1、
4、8、11 天给药 ,联合马法兰 0. 025 mg / kgx第 1 ～4