2021复发性流产患者妊娠早期边缘性亚临床甲状腺功能减退症的研究(全文)

2021复发性流产患者妊娠早期边缘性亚临床甲状腺功能减退症的研究（全文）

摘要 目的 探讨甲状腺功能正常的复发性流产患者妊娠早期发生边缘性亚临床甲状腺功能减退症(亚甲减)的危险因素。

方法 选取2017年7月至2019年7月于中国医科大学附属盛京医院第六产科门诊就诊患者3 794例，系统病因学筛查排除具有诊断明确的解剖、凝血、遗传异常及感染因素的患者后，选取孕前甲状腺功能正常的复发性流产患者302例，再排除其中孕前促甲状腺激素(TSH)高于2.5 mIU/L的患者62例，最终纳入240例。本研究将妊娠早期边缘性亚甲减定义为妊娠13周+6天前2.5 mIU/L上限。妊娠早期发生边缘性亚甲减患者84例，未发生者156例。分析2组患者病史、临床及实验室检查结果，进行单因素、多因素logistic回归分析，分析边缘性亚甲减的高危因素，并进行共线性诊断、相关性分析。者84例，未发生者156例。分析2组患者病史、临床及实验室检查结果，进行单因素、多因素 结果 单因素分析提示，受孕方式、孕前TSH水平、抗核抗体(ANA)阳性、狼疮抗凝物(LAC)阳性、抗β2糖蛋白1(β2GP1)抗体阳性为潜在高危因素(P<0.1)。多因素logistic回归分析发现，孕前TSH水平>1.5 mIU/L(OR＝5.241，95%CI 2.659～10.330)、ANA阳性(OR＝3.614，95%CI 1.866～7.000)、抗β2GP1抗体阳性(OR＝3.415，95%CI 1.176～9.917)、LAC阳性(OR＝2.785，95%CI 1.024～7.573)与妊娠早期边缘性亚甲减发生有关(P<0.05或P<0.01)。共线性诊断未发现各因素间存在明显共线性关系。甲状腺过氧化物酶抗体、甲状腺球蛋白抗体间存在相关性(P<0.01)，其余非组织特异性自身免疫抗体、甲状腺自身抗体间未发现相关性。

结论 孕前TSH水平、非组织特异性自身免疫抗体异常是复发性流产患者妊娠早期边缘性亚甲减发生的最主要危险因素。

妊娠期甲状腺功能减退症是一种常见的妊娠期并发症，包括临床甲状腺功能减退症、亚临床甲状腺功能减退症(亚甲减)和单纯低T4血症，甲状腺功能减退与流产、早产、妊娠期高血压疾病、胎膜早破、胎盘早破、围产儿死亡等母婴不良事件密切相关[1]。甲状腺功能异常是妊娠丢失的高危因素之一，根据美国生殖医学会(ASRM)定义，复发性流产(recurrent spontaneous abortion)指同一性伴侣发生连续2次及2次以上的自然流产，甲状腺功能异常在复发性流产临床治疗中的作用已受到关注[2,3]。

促甲状腺激素(TSH)水平是评价甲状腺功能最重要的指标之一，妊娠早期自然流产风险随着TSH水平升高而增加[4]。根据美国甲状腺学会(ATA)及中华医学会内分泌学会、围产医学会指南，妊娠早期亚甲减诊断的TSH界值由2.5 mIU/L改为参考当地妊娠期特异性参考值范围上限(约4～4.5 mIU/L)[5,6]。但对孕前、妊娠期TSH水平在2.5 mIU/L≤TSH边缘性亚临床甲状腺功能减退症(borderline subclinical hypothyroidism)"[7]。边缘性亚甲减患者妊娠20周之前流产的风险为TSH<2.5 mIU/L者的1.51倍，有边缘性亚甲减的反复流产患者其总体妊娠丢失风险同样有升高趋势[7,8]。复发性流产患者甲状腺功能异常的发病率高、辅助生殖受孕患者比例大，指南推荐有流产史、早产史、不孕史的患者进行孕前筛查[5,6]。但针对复发性流产这一特殊人群，其发生边缘性亚甲减时是否干预、干预时机选择及目标TSH水平尚缺乏循证指导。本研究通过对复发性流产患者孕前、妊娠早期的临床资料进行回顾分析，讨论妊娠早期发生边缘性亚甲减的危险因素。

对象和方法 一、对象 选取2017年7月至2019年7月孕前就诊于中国医科大学附属盛京医院产科门诊因复发性流产/不良妊娠病史就诊的患者3 794例，收集并回顾分析患者临床资料，包括家族史、个人史、手术史、孕产史等，对患者进行复发性流产/不良妊娠系统病因学筛查，筛查项目遵照中华医学会2016年《复发性流产诊治的专家共识》[2]，包括解剖、凝血、遗传、内分泌、感染、免疫等因素，所有患者发生边缘性亚甲减前均未接受左甲状腺素干预，随访至妊娠早期结束。

纳入标准：(1)精神心理健康，无环境不良因素影响。(2)完成孕前复发性流产系统病因学检查。(3)妊娠后持续监测甲状腺功能。(4)甲状腺功能正常。

排除标准：(1)有甲状腺功能异常家族史，有甲状腺功能亢进症、甲状腺功能减退症、桥本甲状腺炎等甲状腺疾病及功能异常病史。(2)孕前TSH>2.5 mIU/L。(3)服用影响甲状腺功能药物。(4)已明确诊断心脏病、慢性高血压、糖尿病、自身免疫疾病等基础疾病病史。(5)夫妻双方染色体异常。(6)感染因素，如弓形虫、巨细胞病毒、疱疹病毒、风疹病毒等感染。(7)生殖系统解剖异常：双子宫、单角子宫、双角子宫、弓形子宫、子宫内膜息肉、黏膜下肌瘤等。(8)妊娠后超声诊断双胎及多胎妊娠。

二、方法 实验室检测方法及判断标准：边缘性亚甲减定义为妊娠13周+6天时游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)、游离甲状腺素(FT4)在正常范围内，2.5 mIU/L≤TSH腺检查，妊娠4～5周进行第一次妊娠后甲状腺功能测定，之后间隔2～3周持续监测。检测包括采用酶联免疫吸附法检测FT3、FT4、TSH(Abbott Laboratories，美国)，化学发光法检测甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)、甲状腺球蛋白抗体(TgAb；Abbott Laboratories，美国)。结果判定根据当地人群孕前及妊娠早期甲状腺正常参考值，具体见表1。对于甲状腺功能筛查存在异常患者进行复查；存在甲状腺自身抗体异常患者，完成甲状腺三维彩超、内分泌科会诊，排除桥本甲状腺炎等甲状腺疾病。

非组织特异性自身免疫抗体(non-organ-specific antibodies, NOSAs)阳性的判定：化学发光法检测抗心磷脂抗体(anticardiolipin antibody, ACA)、抗β2糖蛋白1(β2 glycoprotein 1, β2GP1)抗体(Werfen Group，西班牙)，凝固法检测狼疮抗凝物(lupus anticoagulant, LAC; Werfen Group，西班牙)，间接免疫荧光法检测抗核抗体(antinuclear antibody, ANA；迈康准，中国)，酶联免疫吸附试验法检测抗α-胞衬蛋白(α-fodrin)抗体(Kexin Biotech,中国)，免疫印迹法检测ANA谱(欧蒙，中国)，抗体阳性诊断须间隔12周持续阳性[9]。对存在自身抗体阳性的患者，均联合风湿免疫内科排除自身免疫性疾病。空腹血糖受损：参照第9版《内科学》诊断标准，空腹血糖6.1～7.0 mmol/L诊断为空腹血糖受损[10]。血小板聚集异常：花生四烯酸(arachidonic acid)诱导的血小板聚集试验，根据本院参考值，血小板聚集率>0.90为血小板聚集功能异常。同型半胱氨酸血症，参考范围为0～15 μmol/L。受孕方式分为自然受孕和利用辅助生殖技术(assisted reproductive technology)助孕(包括人工授精、体外受精-胚胎移植等)。

三、统计学处理 采用SPSS 25.0统计学软件完成数据处理分析，方差齐、正态分布的连续计量资料用Mean±SD表示，采用独立样本t检验(不满足方差齐性的资料采用Welch′s ANOVA检验)；二分类计数资料，采用Pearson卡方检验，对期望小于5的项目超过20%进行连续性修正，并进行二分类非条件logistic回归多因素分析；对单因素分析中P<0.1的因素纳入多因素分析，甲状腺自身抗体与边缘性亚甲减高度相关，也一同纳入多因素回归模型，多因素logistic回归模型中P<0.05的因素为高危因素；NOSAs阳性、阴性患者间孕前TSH水平比较采用独立样本t检验；自身免疫抗体间的相关性检验(二分类资料)方法同上所述。P<0.05为差异有统计学意义。 结果 一、一般资料 因复发性流产/不良妊娠病史就诊患者3 794例，其中孕前资料完整、满足复发性流产诊断并完成系统病因筛查者1 264例；根据排除标准明确因解剖、凝血、遗传、感染等因素或孕后出现甲状腺功能亢进症、双胎妊娠等因素而被排除者962例，排除孕前甲状腺功能正常(0.30 mIU/L上限者62例，最终纳入患者240例。本研究从妊娠4～5周开始，间隔2～3周进行tsh检查并持续整个妊娠早期，观察到边缘性亚甲减发生，纳入观察组(n＝156)。观察组年龄24～43岁，流产次数2～5次；对照组年龄24～42岁，流产次数2～6次；2组患者均无吸烟、饮酒史，年龄、体重指数、自然流产次数组间差异无统计学意义，观察组的孕前TSH水平显著高于对照组(P<0.01, 表2)。

二、单因素分析 本研究纳入复发性流产的各病因及受孕方式、自身免疫、凝血相关临床检查指标等主要影响因素进行分析。结果显示，观察组受孕方式、孕前TSH>1.5 mIU/L、ANA抗体阳性、LAC阳性、抗β2GP1抗体阳