乳铁蛋白与肿瘤关系的研究进展
乳铁蛋白在肿瘤治疗中的作用机制
乳铁蛋白在肿瘤治疗中的作用机制
陈晓泓;张博恒
【期刊名称】《复旦学报（医学版）》
【年(卷),期】2010(037)001
【摘要】乳铁蛋白具有抗肿瘤活性.乳铁蛋白可通过增强宿主防御、抑制增殖、诱导凋亡,阻断细胞周期、抗血管生成,调控致癌物代谢酶以及清除铁等机制发挥抗肿瘤作用.乳铁蛋白的安全无毒性为人类肿瘤的治疗提供了新的选择.
【总页数】3页(P119-121)
【作者】陈晓泓;张博恒
【作者单位】复旦大学肝癌研究所-复旦大学附属中山医院肝肿瘤内科,上
海,200032;复旦大学肝癌研究所-复旦大学附属中山医院肝肿瘤内科,上海,200032【正文语种】中文
【中图分类】R730.2
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乳铁蛋白作为药物载体的研究评述
乳铁蛋白作为药物载体的研究评述作者：郭彦坤来源：《科学与财富》2015年第33期摘要：乳铁蛋白是从乳汁中提取而来的食品蛋白，不仅能够与铁离子进行结合，还具有抗病毒、抗辐射、抑制肿瘤细胞生长的调节免疫能力，因此在食品、化妆品等中常作为添加剂。
乳铁蛋白在药物载体领域的研究由来已久，本文将从分类概述中来探讨其在脑靶向、肺肿瘤靶向、肝肿瘤靶向，以及口服给药等中的研究进展。
关键词：乳铁蛋白药物载体靶向治疗靶向给药研究进展乳铁蛋白在化学构成上拥有一条单链的铁结合糖蛋白，分子质量为80kDa，大约有690个氨基酸残基构成。
Sorensen等人于1939年首次发现，之后发现该蛋白质能够与两个三价铁离子结合，从而表现出红色。
乳铁蛋白的分子结构为非球形单链，N端环与C端环由α螺旋连接，属于碱性蛋白质。
研究发现，在乳铁蛋白不仅能够吸收铁离子，还能够夺取环境中的铁离子，从而表现为广谱抗菌性。
另外，乳铁蛋白还能抗辐射，抑制多种肿瘤细胞的生长，表现出较强的抗癌性。
随着对乳铁蛋白研究深入，发现其靶向配体潜力显著，尤其是在某些癌变组织中具有较强的表达现象。
Kanwar等借助于对乳铁蛋白纳米粒的入胞机制分析，提出乳铁蛋白可以通过转铁蛋白受体或乳铁蛋白受体入胞，有助于靶点的设计。
因此，利用乳铁蛋白的靶向配体作用来实现靶向给药或者利用乳铁蛋白直接制备相应的给药载体将具有较广的应用价值。
1 乳铁蛋白在脑靶向递药中的应用血脑屏障是保护脑内环境的重要组织，主要防止血液中的有害物质对脑组织带来侵害。
然而，在帕金森病、阿尔茨海默病疾病治疗中，由于脑血屏障的阻碍作用，无法实现对药物的有效传送。
原因主要有三：一是血脑屏障的毛细血管连接紧密，可防止极性分子的通过；二是毛细血管内皮细胞在表达上以ATP方式结合盒转运蛋白方式，对药物分子具有排外形；三是由碱性磷酸酶、γ-谷氨酰转肽酶等构成的酶类在物质代谢中防止外来物质转运入脑。
正因为如此，对于常规的给药方式来说，难以有效送达颅内，如果增加药物的剂量，则可能增加药物毒性，对人体其他器官带来损害。
乳铁蛋白抗肿瘤作用及机制研究进展
乳铁蛋白抗肿瘤作用及机制研究进展
李一丁;赵先英;贺建
【期刊名称】《实用癌症杂志》
【年(卷),期】2012(27)6
【摘要】乳铁蛋白（lactoferrin,LF）主要存在于哺乳动物的乳汁中,也分布在其他分泌液（泪液、精液、胆汁、关节液、唾液、胰液、鼻腔分泌液、羊水等）中。
乳铁蛋白具有多种生物学活性,如抗氧化,抗真菌活性、抗病毒活性,抗微生物活性等,近年来研究表明,乳铁蛋白还具有抗肿瘤作用[1]。
【总页数】2页(P678-679)
【作者】李一丁;赵先英;贺建
【作者单位】400038,第三军医大学学员旅十一队;400038,第三军医大学药学院化学教研室;400038,第三军医大学药学院化学教研室
【正文语种】中文
【中图分类】R730.2
【相关文献】
1.乳铁蛋白与牛乳中其他蛋白质相互作用机制研究进展 [J], 周英爽;樊凤娇;刘猛;杨戬;王韫;杜明;张兰威
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5.乳铁蛋白及其衍生物抗肿瘤作用与机制研究进展 [J], 张维;刘伟巍;李苏宜
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乳铁蛋白研究进展
三 乳铁蛋白作用机制
四 乳铁蛋白免疫及代谢功能
如图所示，乳铁蛋白由乳腺细胞、白细胞产生后进入组织中， 参与血液凝固调节、NK 细胞激活、白细胞介素及肿瘤坏死因子产生 等过程。
应 用 前 景
乳铁蛋白具有许多生理功能,吸引了各个领 域的学者研究,并在国外得到广泛应用。同时乳 铁蛋白被认为是一种安全物质,服用后无任何不 良作用,现已广泛应用于食品、医疗以及化妆品 领域。目前应用的乳铁蛋白主要是从乳清中分离 的天然蛋白,每公斤价格大约为1000 美元。然而 随着现代生物技术研究的深入及其广泛应用,完 全有可能获得廉价的重组蛋白。因此,如何获得 高效表达重组乳铁蛋白的转基因生物,就成为今 后主要的研究方向。
Ⅱ.乳铁蛋白的三级结构
铁离子结合配体的氨基酸组成及所处位置，从化学和几何学 方面来说都是高亲和结合铁离子的理想模式，使乳铁蛋白可 以非常牢固地结合铁，其缔合常数高达1020;而同时结合的 CO32- 或HCO3- ，在平衡电荷和控制pH 值，使乳铁蛋白释放 铁离子方面起重要作用。
二 乳铁蛋白的生理功能
乳 铁 蛋 白 研 究 进 展
前 言
乳铁蛋白是一种天然的、具有免疫功能的糖 蛋白,由转铁蛋白转变而来,1938年首次从牛乳中 分离出来,因其晶体呈红色,也有人称其为红蛋白, 主要存在于母乳和牛乳中。商业上使用的乳铁蛋 白一般是从牛乳中提取，但它并非乳汁所特有, 在哺乳动物的其他消化、呼吸和生殖系统的外分 泌液中也含有一定量的乳铁蛋白。目前,乳铁蛋 白的开发研究已引起国际广泛关注，已有大量研 究表明,乳铁蛋白具有许多特殊的生理活性,可用 于开发新型的保健食品。
一
乳铁蛋白的初乳中乳铁蛋白量最 高(5-7mg/mL),牛乳中乳铁蛋白含量为0.5-10mg/mL,同时牛 在非哺乳期仍然保持较高的含量.
肿瘤医治论文：肿瘤铁蛋白研发趋向探讨
肿瘤医治论文：肿瘤铁蛋白研发趋向探讨肿瘤细胞铁代谢(一)转铁蛋白及转铁蛋白受体TfR1是N端胞浆域含有61个氨基酸的2型膜受体，是细胞摄取转铁蛋白结合铁的主要途径。
转铁蛋白对细胞的生长、细胞铁代谢包括DNA合成、电子转移和有丝分裂信号通路都有非常重要的功能。
Jian等研究发现，TfR1不但具有摄取铁的功能，而且是一个信号分子，具有Src酪氨酸磷酸化位点，能够增强乳腺癌细胞生存和抗凋亡水平。
Vyhlidal等报道转铁蛋白受体能够被雌激素调控，并且高表达转铁蛋白受体的ER阳性乳腺癌细胞会对他莫苷芬(tamoxifen)表现出耐药性。
转铁蛋白受体的高表达还与较差的神经精神量表(neuropsychiatricinventory，NPI)得分、肿瘤增殖、乳腺癌病人生存期的缩短相关。
所以能够作为R+/luminal-like乳腺癌中具有tamox-ifen抗性和较差预后的亚型的标记物。
转铁蛋白受体有两种亚型。
TfR11在细胞表面普遍表达;TfR2正常情况下主要在肝脏表达，在肿瘤中却常常表达。
TfR2与TfR1有45%同源性，也能够与转铁蛋白结合，但与TfR1不同的是，TfR2没有IRE，当其与饱和转铁蛋白结合后结构变得稳定。
Johnson等发现在有Fe2Tf的条件下，能够使更多的TfR2定位于循环内体，而输送到于晚期溶酶体降解的TfR2则减少，从而延长了TfR2的半衰期。
在很多肿瘤组织中，转铁蛋白受体呈高表达，特别是在铁缺乏的状态下，所以能够作为药物靶向治疗的靶点。
将抗肿瘤药物与转铁蛋白或转铁蛋白受体抗体连接，药物便可与肿瘤细胞表面的转铁蛋白受体结合，一方面阻断转铁蛋白受体的天然功能从而直接导致肿瘤细胞死亡;另一方面，通过形成内吞囊泡而进入肿瘤细胞内，从而更准确更高效的杀灭肿瘤细胞，并可克服P-糖蛋白介导的药物外排而导致的耐药。
研究显示，此类药物在细胞实验和活体实验中都对肿瘤细胞显示出较高的细胞毒性。
(二)铁调素-铁转运蛋白调节轴铁转运蛋白(ferroportin1，FPN1)是细胞膜表面的跨膜蛋白，也是当前已知的唯一将细胞内非血红蛋白铁转运出细胞的蛋白，在肠上皮细胞、胎盘、肝细胞和巨噬细胞表面有较高水平的表达。
乳铁蛋白测量方法研究进展
乳铁蛋白测量方法研究进展目录一、内容概括 (2)1. 乳铁蛋白的生物学功能与重要性 (2)2. 测量方法的研究意义 (3)二、传统测量方法 (4)1. 抗原抗体夹心酶联免疫吸附试验 (5)原理简介 (5)优缺点分析 (6)2. 聚合酶链反应 (8)原理简介 (9)优缺点分析 (10)3. 荧光定量PCR (12)原理简介 (13)优缺点分析 (14)三、现代测量技术 (16)1. 蛋白质芯片技术 (17)原理简介 (18)优缺点分析 (19)2. 表面等离子共振技术 (20)原理简介 (21)优缺点分析 (23)3. 光谱学技术 (24)原理简介 (25)优缺点分析 (27)4. 电化学传感器技术 (28)原理简介 (29)优缺点分析 (30)四、方法比较与评价 (31)1. 不同方法的准确性对比 (32)2. 各方法在实际应用中的适用性分析 (33)3. 方法开发与优化的建议 (35)五、结论与展望 (35)1. 研究成果总结 (37)2. 存在的问题与挑战 (37)3. 未来发展方向与前景展望 (38)一、内容概括随着科学研究的不断深入，乳铁蛋白测量方法的研究也在不断取得新的进展。
本文将对乳铁蛋白测量方法的研究现状进行梳理和总结，包括传统的酶联免疫吸附法(ELISA)、放射免疫分析法(RIA)等方法以及近年来发展起来的新型检测技术，如荧光免疫法(FIA)、化学发光法(CMIA)、生物传感器等。
还将介绍各种方法的优缺点、适用范围以及在乳铁蛋白含量测定中的应用情况。
通过对乳铁蛋白测量方法的研究进展进行分析，旨在为相关领域的科研人员提供参考和借鉴，以期推动乳铁蛋白测量方法的发展和完善。
1. 乳铁蛋白的生物学功能与重要性生物学功能：乳铁蛋白主要存在于哺乳动物的乳汁中，具有多种重要的生物学功能。
它具有广谱抗菌活性，可以抵抗细菌、病毒和其他微生物的侵袭，增强机体的免疫力。
乳铁蛋白还参与铁的吸收与转运，对维持机体的铁平衡起着关键作用。
乳铁蛋白在肿瘤治疗中的作用机制
希望能帮到您精选doc乳铁蛋白在肿瘤治疗中的作用机制陈晓泓张博恒A(综述）(复旦大学肝®研究所•复旦大学附属中山医院肝肿瘤内科上海200032)【摘要】乳铁蛋白具有抗肿瘤活性。
乳铁蛋白可通过增强宿主防御、抑制增殖、诱导凋亡，阻断细胞周期、抗血管生成，调控致癌物代谢酶以及洧除铁等机制发挥抗肿瘤作用。
乳铁蛋白的安全无毒性为人类肿瘤的治疗提供了新的选择。
【关键词】乳铁蛋白；肿瘤；机制【中图分类号】K 730.2 【文献标志码】BMechanism of lactoferrin in cancer treatmentCHEN Xiao-hong, ZHANG Bo-heng^(Liver Cancer Institute and Department of Liver Oncology Medicine ，Zhongshan Hospital ，Fudan Unviersity ^ Shanghai 200032, China)【Abstract 】 Lactoferrin has antitumoral activity. Lactoferrin exert.s anti-carcinogenic effects via its ability to modulate host immunity, suppress proliferation, induce a poptosis, block cell cycle, inhibit angiogenesis* regulate carcinogen-metabolizing en zymes and sequester iron, etc. Safety and no toxicity of lactoferrin provide a new se lection for cancer treatment.(Key words] lactoferrin ； cancer? mechanism乳铁蛋白是一种相对分子质为80000的铁结合糖蛋白，属于转铁蛋白家族，因与铁结合后形成的复合物呈红色， 故又称“红蛋白”它主要存在于哺乳动物（人、牛、羊、马、 狗、猪和一些啮齿类）的乳汁中，消化、呼吸和生殖系统等分泌液中也含有一定贵的乳铁蛋白，如胃肠液、胆汁、胰液、唾液、鼻腔分泌液、支气管黏液、宮颈黏液、精液、羊水、泪液、关 节液等.但其含量远远低于乳汁。
乳铁蛋白的研究现状与进展
1 乳铁蛋白的生物学特征
乳铁蛋白是一种具有多种生理功能的铁糖结合 蛋白， 结构和性质非常复杂， 其分子体是约 700 个 氨基酸的多肽链， 它可折叠成 2 个球形叶片， 其中 一端是氨基末端叶片， 另一端是羧基末端叶片。 每 个叶片结构都含有铁离子和碳酸氢根结构， 并可以 高度亲和且可逆地与铁结合[2]。 乳铁蛋白中的铁元素 存在于由氨基酸组成的结构域中， 并且裂缝可以通 过叶子的结构变化而处于打开或关闭的状态， 并且
第 4 期 （总第 478 期） 2019 年 4 月
文章编号： 1671-9646 （2019） 04b-0068-03
农产品加工
农产品加工 Farm Products Processing
2019 年第 4 期
No.4 Apr.
乳铁蛋白的研究现状与进展
陈立平 1， 赵 平 1， 任广旭 2， 王 靖 2， 覃 瑞 1， * 刘 虹 1
2 乳铁蛋白的生物学功能
乳铁蛋白的生物学功能可归纳为以下几个方面。
收稿日期： 2018-10-10 基金项目： 湖北重点实验室建设基金项目 （2018BFC360）； 湖北省技术创新重大项目 （2018ABA093）。 作者简介： 陈立平 （1996— ）， 男， 在读硕士， 研究方向为生物工程。 * 通讯作者： 刘 虹 （1977— ）ห้องสมุดไป่ตู้ 女， 博士， 副教授， 研究方向为植物资源学和植物分类学。
Lactoferrin is an important non-hemoglobin protein in milk， which was ofen added as a nutrient additive to a variety of foods. Based on the biological structure and physiological function of lactoferrin， the application of lactoferrin in cosmetics， food， animal production， medical treatment and other fields was described， and the application prospect of lactoferrin in other fields was prospected.
乳铁蛋白作用与功效
乳铁蛋白作用与功效乳铁蛋白（lactoferrin）是一种存在于乳制品中的蛋白质，它在人类体内具有多种重要的作用和功效。
乳铁蛋白是一种铁载体蛋白，具有抗菌、抗炎、抗氧化、抗肿瘤、抗病毒等多种生物学活性。
它还具有调节免疫系统、抑制肿瘤细胞生长、促进肠道健康、改善口腔健康、保护视力等作用。
本文将详细介绍乳铁蛋白的作用与功效。
一、抗菌作用乳铁蛋白有强大的抗菌作用，它可以与铁离子结合，抑制病原微生物生长。
乳铁蛋白的抗菌作用来源于它的两个部分：铁结合部分和非铁结合部分。
铁结合部分通过与微生物细胞壁结合进而破坏细胞壁，从而抑制微生物的生长和复制。
非铁结合部分通过直接与细菌受体结合，从而阻止细菌附着到宿主细胞上，进而抑制微生物的侵入和感染。
乳铁蛋白的抗菌作用不仅局限于细菌，还包括病毒、真菌、寄生虫等多种微生物。
对于一些常见的食源性致病菌，如大肠杆菌、沙门氏菌、金黄色葡萄球菌等，乳铁蛋白的抑制作用很明显。
此外，乳铁蛋白还对一些临床常见的病毒，如流感病毒、肺炎支原体等具有很强的抗病毒活性。
二、抗炎作用乳铁蛋白的抗炎作用是通过调节免疫反应、减轻炎症反应、抑制炎性细胞因子等多方面发挥的。
乳铁蛋白可以通过与细胞膜上的受体结合，抑制炎症信号转导通路的激活。
同时，乳铁蛋白还可以调节免疫反应，增强机体的免疫功能，帮助机体抵抗病毒、细菌等外源性致病因子。
乳铁蛋白还具有调节肠道炎症的作用。
肠道炎症是许多炎症性肠道疾病，如溃疡性结肠炎、克罗恩病等的共同特点。
乳铁蛋白可以通过调节肠道菌群结构、抑制有害菌群生长、改善肠道屏障功能等多方面作用，减轻肠道炎症反应，维护肠道健康。
三、抗肿瘤作用乳铁蛋白具有抑制肿瘤细胞生长的作用。
研究发现，乳铁蛋白能够通过多种途径抑制肿瘤细胞的增殖和扩散，促进肿瘤细胞凋亡。
乳铁蛋白可以通过调节细胞凋亡相关蛋白的表达、抑制肿瘤细胞的血管生成、调节免疫功能等途径发挥抗肿瘤作用。
此外，乳铁蛋白还具有增强化疗药物的效果、减轻放射治疗的副作用等作用。
铁蛋白在肿瘤发生发展及诊疗中的研究进展
d e r i v e d f r o mc i r c u l a t i n g ex o s o m e sa sn o n i n v a s i v eb i o m a r k e r s f o r s c r e e n i n g a n dd i a g n o s i n g l u n g c a n c e r [J ]．JT h o r a cO n c o l ,２０１３,８(９):１１５６Ｇ１１６２．[２５]L IY A N ,Z H E N G Q I U ＧP E N G ,B A O C HU N ＧY A N G ,e t a l ．C i r c u Ｇl a rR N A i s e n r i c h e d a n d s t a b l e i n e x o s o m e s :a p r o m i s i n g b i o m a r k Ｇe r f o r c a n c e r d i a gn o s i s [J ]．C e l lR e s ,２０１５,２５(８):９８１Ｇ９８４．[２６]S K O G J ,R D I N G E R T ,V A N R I J N S ,e ta l ．G l i o b l a s t o m a m i Ｇc r o v e s i c l e st r a n s po r t R N A a n d p r o t e i n st h a t p r o m o t et u m o u r g r o w t ha n d p r o v i d ed i a gn o s t i cb i o m a r k e r s [J ]．N a t C e l lB i o l ,２００８,１０(１２):１４７０Ｇ１４７６．[２７]C H E N W W ,B A L A JL ,L I A U L M ,e t a l ．B E AM i n g a n dd r o pl e t d i g i t a l P C Ra n a l ys i s o fm u t a n t I D H １m R N A i n g l i o m a p a t i e n t s e Ｇr u m a n dc e r e b r o s p i n a 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i n d r u gＧr e s i s t a n t h u m a no v a r i a nc a r c i n o m ac e l l s [J ]．M o lC a n c e rT h e r ,２００５,４(１０):１５９５Ｇ１６０４．[３６]C O R C O R A NC ,R A N I S ,O ᶄB R I E N K ,e t a l ．D o c e t a x e l Ｇr e s i s t a n c ei n p r o s t a t ec a n c e r :e v a l u a t i n g a s s o c i a t e d p h e n o t y p i cc h a n g e sa n d po t e n t i a l f o rr e s i s t a n c et r a n s f e rv i ae x o s o m e s [J ]．P L o S O n e ,２０１２,７(１２):e ５０９９９Ｇe ５１０１０．[３７]F E D E R I C IC ,P E T R U C C IF ,C A I M IS ,e ta l ．E x o s o m er e l e a s ea n d l o w p Hb e l o n g t o a f r a m e w o r ko f r e s i s t a nc eo f h u m a nm e l a Ｇn o m ac e l l st o c i s pl a t i n [J ]．P L o S O n e ,２０１４,９(２):e ８８１９３Ｇe ８８２０３．ә㊀通信作者,E Ｇm a i l :p i g e o n ９９＠q q．c o m . 综㊀㊀述铁蛋白在肿瘤发生发展及诊疗中的研究进展张㊀霞综述,张㊀鸽ә审校(四川大学华西第二医院检验科/出生缺陷与相关妇儿疾病教育部重点实验室,四川成都６１００４１)㊀㊀关键词:铁蛋白;㊀肿瘤;㊀血清铁蛋白;㊀去铁铁蛋白;㊀转铁蛋白受体１㊀㊀铁蛋白是几乎所有人类细胞都表达的可溶性组织蛋白,是一种发育进化上高度保守的蛋白,它最早被确认也是最主要的作用是维持体内的铁稳态,表现在通过一系列可控制的方式来贮存和释放机体内的铁以供身体需要及避免损伤,根据其分布的位置,主要分为细胞内的细胞内铁蛋白以及细胞外的血清铁蛋白.同时,虽然至今病理生理机制尚未完全研究清楚,铁蛋白已经被证实与炎症,肿瘤,血管生成等多种病理生理状态相关[１Ｇ３].在此基础上,目前铁蛋白与疾病的相关性研究逐渐深入,铁蛋白已经被多种研究证实可能在疾病的发生㊁发展,预后评估,治疗等多个环节扮演重要角色.在人体,铁蛋白是由共２４条重链和轻链(分子量分别是１９和２１K D a )构成的中空球体结构.重链和轻链由不同的基因编码,虽然二者肽链的氨基酸相似度高达５５％[４],然而它们的功能是不同的:重链亚基拥有一个具有很强活性的氧化酶,能够催化铁蛋中的二价铁离子(F e ２＋)氧化成三价铁离子(F e３＋),并产生氧自由基(R O S ).在细胞内,特别是细胞核内和线粒体内,铁蛋白的氧化作用可以有效的避免铁离子的毒性和相关氧化损伤[５].轻链亚基没有氧化酶活性,但在促进铁蛋白的入核,铁离子和磷(P )及氮(N )等形成矿化物及维持蛋白的稳定性中起重要作用[６],不同比例配置的轻链和重链组成了一个高度对称的中空球体.而此种轻链和重链配置比例的不同可能提示铁蛋白的来源㊁分布甚至生理功能存在一定的差异,如有研究发现细胞外铁蛋白,又称为血清铁蛋白中其重链和轻链的组成和细胞内铁蛋白明显不同,且其中结合的铁原子明显少于后者[５,７],提示血清铁蛋白可能并非来自于相应的组织或细胞.而目前肿瘤患者血清铁蛋白的来源,通常有两种观点,一是来源于肿瘤的旁组织,主要是由其中的吞噬细胞所释放[８];二２２２ 国际检验医学杂志２０１８年第３９卷Z Ⅰ是由坏死的肿瘤细胞泄漏出来[７],如急性白血病血清铁蛋白来源被认为可能是来源于本身的白血病细胞,因为肿瘤细胞本身也高表达铁蛋白,且细胞外铁蛋白水平和肿瘤细胞数量明显相关[９Ｇ１０].１㊀铁蛋白与肿瘤的发生和发展㊀㊀大量的研究表明铁相关蛋白与肿瘤的发生以及发展相关.除调控铁代谢之外,铁蛋白及其轻重链亚基还可能通过非铁介导的通路在肿瘤细胞的增殖,转化,血管生成,化学信号通讯等方面发挥作用[６,１１Ｇ１４].在这些过程中,铁蛋白轻链和重链亚基分别通过不同的途径影响肿瘤细胞.如,W uT等研究发现多形性胶质细胞瘤患者的生存率与细胞内铁蛋白轻链(F T L)的水平相关,与低风险胶质瘤患者相比,多形性胶质瘤患者的肿瘤细胞内铁蛋白轻链亚基水平升高.体外试验中,下调F T L,肿瘤细胞株的增生受抑,且F T L水平与G A D D４５A呈负相关,当沉默F T L基因后,肿瘤细胞的G A D D４５A/J N K通路明显激活,提示F T L对肿瘤细胞的调控可能并非是通过调节铁相关信号通路来实现的,而是通过影响G A D D４５A/J N K 通路来达到控制肿瘤细胞生长的目的[１５].在人类黑色素细胞瘤细胞的相关研究中也发现,与相对低风险的肿瘤细胞相比,转移性的肿瘤细胞内表达更多的F T L,这些高表达的F T L能够通过影响细胞抗氧化系统,促进转移性的人类黑色素瘤细胞株增殖,并且增强其对抗氧化应激的能力[１６].在乳腺癌细胞株中, F T L还被发现与肿瘤细胞的耐药性相关,细胞内高表达F T L能够促进肿瘤细胞增殖,对抗氧自由基的产生,增加细胞的耐药性,而下调细胞内铁蛋白的表达,则能够增加肿瘤细胞对细胞毒性药物的敏感性,降低动物模型内肿瘤细胞的侵袭行为[１７Ｇ１８].不仅仅是F T L,研究表明抑制铁蛋白钟链(F T H)的表达一样能够影响某些肿瘤细胞株的生长,如在体外试验中,铁蛋白重链亚基受到抑制后的人类黑色素细胞瘤细胞的生长活性降低,细胞的侵袭性下降,粘附能力降低.在动物试验中,接受铁蛋白重链沉默肿瘤细胞皮下注射的裸鼠与对照相比,其体内人类黑色素细胞瘤细胞的增生能力明显降低[１９].同样的,沉默K５６２细胞株中的铁蛋白重链也能够显著抑制K５６２细胞的生长,在此过程中,铁蛋白重链亚基并非直接杀伤或抑制肿瘤细胞,而是可能作为肿瘤相关基因的调控者来发挥作用的[２０].２㊀铁蛋白与肿瘤的诊断和预后评估２．１㊀血清铁蛋白㊀近年来,国内外对血清铁蛋白的研究逐渐深入,发现很多实体肿瘤,包括乳腺癌㊁肺癌㊁肾癌㊁前列腺癌㊁膀胱癌㊁神经胶质瘤,淋巴瘤及绝大多数消化系统肿瘤,如肝癌及胃癌等患者体内血清铁蛋白水平异常增高,而且往往和疾病的危险度,对药物的敏感性,肿瘤的复发及转移有关[６Ｇ７,２１Ｇ２４].因此,目前血清铁蛋白已经作为一种肿瘤标志物广泛的用于临床并扮演多种角色,如:作为风险评估指标,A F o n s e c a n u n e s等[２５]经研究发现铁稳态与胃癌的发生风险相关,通过对４５６例初发胃癌患者和９００例正常对照,平均１１年的随访,发现体内高铁储存(高血清铁以及铁蛋白)状态与降低的胃癌发生风险相关.作为复发的指标,在非实体肿瘤,如急性髓细胞白血病(AM L)和急性淋巴细胞白血病(A L L),血清铁蛋白水平异常增高,且常和疾病状态明显相关:治疗缓解后恢复正常,复发后又明显升高[６,２２Ｇ２３].作为药物疗效的指标:雷帕霉素的作用位点(m T O R)在抑制肿瘤细胞生长的同时能够调节体内铁稳态,因此在针对m T O R的肿瘤治疗方案中,如在转移性肾细胞癌的治疗中,铁代谢的相关指标,包括铁蛋白在内能够作为药物疗效的判断指标(判断对于m T O R通路的抑制作用)[２６].作为预后的指标:血清铁蛋白在霍杰金淋巴瘤患者升高,特别是在高危患者以及肿瘤进展期升高[２７Ｇ２８],这种升高被一些研究者认为与白介素Ｇ６释放,导致过量的铁调节蛋白在肝脏产生,引起铁利用受限相关[２９],另外,血清铁蛋白的浓度与恶性淋巴瘤的活跃密切相关[３０],有研究认为血清铁蛋白浓度大于５００n g/m L是非霍杰金淋巴瘤预后不良的重要提示[２３],而血清铁蛋白大于３５０μg/L被认为是经典型霍杰金淋巴瘤预后不良的独立的预后指标[３１].２．２㊀其他铁蛋白㊀除血清铁蛋白外,分泌性铁蛋白的浓度以及铁蛋白亚基的比例也被一些研究发现可能作为相关肿瘤的标志物,如脑脊液铁蛋白浓度升高可能是脑恶性肿瘤或转移瘤发生的提示[２,３２],而相较于血清铁蛋白以F T L为主,肿瘤细胞株或肿瘤患者细胞内的铁蛋白由高比例的F T H构成,此种现象也提示铁蛋白F T H与F T L的构成比也可能具有早期区分良恶性细胞的潜力[１].３㊀铁蛋白/去铁蛋白和肿瘤的定位和治疗３．１㊀去铁铁蛋白(a p o f e r r i t i n),天然的铁蛋白是由２４条轻重链亚基组成的高度保守的球形结构,在最大负荷的情况下,一个铁蛋白能够结合４０００个铁原子[５],在酸性条件下,铁蛋白亚基将解聚形成单体,而当P H 值恢复到中性时,解聚的铁蛋白轻重链亚基又会聚集在一起,恢复成原本的球体结构[３３].正是铁蛋白具有的高度保守,容量大,能够较为方便的分解和组合的这些特性,让其能够被纳米材料技术利用,作为生物载体去搭载有严格尺寸和形状要求的生物分子或成分,发挥靶向定位,药物载体的作用.故此类铁蛋白球体腔内不搭载铁原子的铁蛋白就被称为去铁铁蛋白.基于２４条轻重链亚基的不同构成比,去铁铁蛋白也有多种形式,包括完全有重链组成的重链去铁铁３２２国际检验医学杂志２０１８年第３９卷ZⅠ蛋白等,并可发挥不同的功效[３４].３．２㊀转铁蛋白受体１(T F R１也被称为C D７１),是在细胞膜表面的由２条相同的二硫键亚单位组成的２型穿膜糖蛋白家族[３５].除了参与铁转运之外,该受体还参与细胞的生长调控[３６Ｇ３７].有研究表明,T F R１在增生活跃的细胞大量表达,特别在肿瘤细胞,T F R１的表达能够达到在正常细胞表达量的１００倍以上[３５].而这种在多种恶性肿瘤均高表达的特点让T F R１能够成为肿瘤细胞诊断和治疗的上佳位点.最早T F R１仅被认为是转铁蛋白的受体,而在后续的研究中,发现铁蛋白与T F R１也存在交叉反应,而这一发现使使用去铁铁蛋白作为载体,去靶向定位㊁治疗肿瘤成为可能[３８].４㊀靶向定位和药物㊀㊀化疗是大多数恶性肿瘤治疗的必备手段,如何准确的识别和定位肿瘤细胞,并且将化疗药物转运到肿瘤细胞内,达到有效的杀伤肿瘤细胞的同时控制化疗药物的不良反应一直是肿瘤诊断和治疗的研究重点.而去铁铁蛋白一方面能够在搭载造影剂和化疗药物的同时不影响化疗药物的结构和生物活性,另一方面也能够准确的识别增生活跃,高表达T F R１的恶性肿瘤细胞,让以缺铁铁蛋白为核心的靶向定位和肿瘤治疗的研究成为热点.C o n t i等[３９]发现相对于单层分布的乳腺癌肿瘤细胞,富含肿瘤干细胞的肿瘤癌巢细胞能够通过上调轻链铁蛋白受体S C A R A５,从而摄取更多的铁蛋白轻链.基于这个发现,通过构建包含轻链铁蛋白腔内含姜黄色素(天然抗肿瘤活性)以及G dＧH PD O３A(M R I 造影剂)的治疗体系,能够在体外细胞株以及小鼠体内抑制肿瘤癌巢的活力.相对于以轻链亚基为主的去铁铁蛋白,更多的研究者使用全２４条重链亚基组成的重链去铁铁蛋白作为研究对象,F a nK等[３３]在H TＧ２９结肠癌细胞株和小鼠的动物试验中发现重链铁蛋白能够特异性的识别高表达T f R１的肿瘤细胞,装载多柔比星并不会对重链铁蛋白结合肿瘤细胞造成影响,重链铁蛋白装载的多柔比星能够特异性与肿瘤细胞识别(在其他健康组织中能够很快的被清除),从而在肿瘤细胞中抗癌药物的浓度能够显著提高(１０倍以上)而不至于引发严重的药物不良反应.在小鼠的动物试验中单次的药物注入就能够明显的抑制肿瘤细胞的生长.L i a n g M等[４０]也证实与单纯使用多柔比星抗癌药物相比,通过重链铁蛋白装载的多柔比星对于正常前列腺细胞株P N T１A的毒性作用更小,同时能够保持对前列腺肿瘤细胞株P N T１A,２２R v１a n dL N C a P的毒性作用.之所以选择全重链组成的去铁铁蛋白作为研究对象,这不仅仅是因为重链铁蛋白能够识别肿瘤细胞,并且还有研究表明重链铁蛋白能够能够实现快速的核转位,能够让其搭载的药物顺利的到达肿瘤细胞核并实现肿瘤细胞D N A的损伤,并引发后续的细胞程序性死亡[３４,４１].除外化疗药物之外,还有研究者选择使用去铁铁蛋白作为载体搭载s i R N A,通过这个载体,高效能的转染能够在肿瘤细胞株,人骨髓间充质细胞以及外周单个核细胞内实现,并且能够达到高效能的基因沉默的效果.在这个研究中以轻链或重链为主的去铁铁蛋白体系的转染效率没有差别[４２].铁蛋白及其轻重链亚基在多个层面与肿瘤的发生,发展,诊断,治疗以及预后评估相关.细胞内铁蛋白及其亚基的表达与肿瘤的进展,耐药性的产生,间变等有关,通过调整细胞内的铁蛋白亚基的表达可能改变肿瘤的相关生物学特征,甚至可能以此控制肿瘤的进展和耐药性的产生.细胞外的铁蛋白如血清铁蛋白与肿瘤细胞密切相关,可能来自于肿瘤细胞本身,另外血清铁蛋白的水平也可用为肿瘤复发检测,风险评估以及预后判断的临床指标.另外,随着材料科学,纳米技术的发展,铁蛋白这一高度保守的中空球形结构能够被设计成为优秀的载体,搭载药物,造影剂以及其他生物活性物质,特异性的去识别肿瘤细胞,达到靶向定位以及杀伤或影响肿瘤细胞的目的.参考文献[１]K n o v i c h MA,S t o r e y J A,C o f f m a n L G,T o r t iS V,T o r t iF M．F e r r i t i n f o r t h e c l i n i c i a n[J]．B l o o dr e v i e w s,２００９,２３(３):９５Ｇ１０４．[２]M e y r o nＧH o l t z E G,M o s h eＧB e l i z o w s k iS,C o h e n L A．A p o s s i b l e r o l e f o r s e c r e t e df e r r i t i n i nt i s s u e i r o nd i s t r i b uＧt i o n[J]．J o u r n a l o f n e u r a l t r a n s m i s s i o n(V i e n n a,A u s t r i a:１９９６),２０１１,１１８(３):３３７Ｇ３４７．[３]W a n g W,K n o v i c h MA,C o f f m a n L G,T o r t iF M,T o r t i S V．S e r u mf e r r i t i n:P a s t,p r e s e n t a n d f u t u r 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rＧr i t i nH a n dL m R N A s i nh u m a nn e o p l a s t i ct i s s u e s[J]．T h e I t a l i a n j o u r n a l o f b i o c h e m i s t r y,１９８８,３７(１):１Ｇ７．[１２]C o f f m a nL G,P a r s o n a g eD,DᶄA g o s t i n oR,J r．,T o r t i F M, T o r t iS V．R e g u l a t o r y e f f e c t so ff e r r i t i no na n g i o g e n e s i s [J]．P r o c e e d i n g so f t h eN a t i o n a lA c a d e m y o fS c i e n c e so f t h eU n i t e dS t a t e s o fA m e r i c a,２００９,１０６(２):５７０Ｇ５７５．[１３]L e e J H,J a n g H,C h oE J,Y o u nH D．F e r r i t i nb i n d s a n d a cＧt i v a t e s p５３u n d e ro x i d a t i v es t r e s s[J]．B i o c h e m i c a la n db i o p h y s ic a l r e s e a r c hc o m m u n i c a t i o n s,２００９,３８９(３):３９９Ｇ４０４．[１４]L iR,L u oC,M i n e sM,Z h a n g J,F a nG H．C h e m o k i n eC XＧC L１２i n d u c e sb i n d i n g o f f e r r i t i nh e a v y c h a i nt ot h ec h eＧm o k i n e r e c e p t o rC X C R４,a l t e r sC X C R４s i g n a l i n g,a n d i nＧd u c e s p h o s p h o r y l a t i o na n 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e a r c h,２０１１,１０(１２):５４４４Ｇ５４５３．[２０]M i s a g g iR,D i S a n z o M,C o s e n t i n oC,B o n d HM,S c u m a c i D,R o m e oF,e ta l．I d e n t i f i c a t i o no f H f e r r i t i nＧd e p e n d e n t a n di n d e p e n d e n t g e n e si n K５６２d i f f e r e n t i a t i n g c e l l sb y t a r g e t e d g e n e s i l e n c i n g a n d e x p r e s s i o n p r o f i l i n g[J]．G e n e,２０１４,５３５(２):３２７Ｇ３３５．[２１]B a h a r v a n d M,M a n i f a rS,A k k a f a nR,M o r t a z a v iH,S a bＧo u r S．S e r u ml e v e l s o f f e r r i t i n,c o p p e r,a n d z i n c i n p a t i e n t s w i t ho r a l c a n c e r[J]．B i o m e d i c a l j o u r n a l,２０１４,３７(５):３３１Ｇ３３６．[２２]Z h a n g X Z,S uA L,H u MQ,Z h a n g X Q,X uY L．E l e v a t e d s e r u mf e r r i t i nl e v e l s i n p a t i e n t sw i t hh e m a t o l o g i cm a l i gＧn a n c i e s[J]．A s i a n P a c i f i c j o u r n a lo fc a n c e r p r e v e n t i o n:A P J C P,２０１４,１５(１５):６０９９Ｇ６１０１．[２３]Y o hK A,L e eH S,P a r kL C,L e eE M,S h i nS H,P a r kD J,e t a l．T h e p r o g n o s t i c s i g n i f i c a n c e o f e l e v a t e d l e v e l s o f s e r u m f e r r i t i n b e f o r e c h e m o t h e r a p y i n p a t i e n t s w i t h n o nＧH o d g k i nl y m p h o m a[J]．C l i n i c a l l y m p h o m a,m y e l o m a& l e u k e m i a,２０１４,１４(１):４３Ｇ４９．[２４]F a c c i o r u s s oA,D e l P r e t eV,A n t o n i n oM,N e v eV,C r u c i nＧi oN,D iL e oA,e t a l．S e r u mf e r r i t i na san e w p r o g n o s t i c f a c t o r i nh e p a t o c e l l u l a rc a r c i n o m a p a t i e n t st r e a t e d w i t h r a d i o f r e q u e n c y a b l a t i o n[J]．J o u r n a lo f g a s t r o e n t e r o l o g y a n dh e p a t o l o g y,２０１４,２９(１１):１９０５Ｇ１９１０．[２５]F o n s e c aＧN u n e s A,A g u d o A,A r a n d a N,A r i j a V,C r o s sA J,M o l i n aE,e ta l．B o d y i r o ns t a t u sa n d g a s t r i cc a n c e rr i s k i n t h eE U R G A S Ts t u d y[J]．I n t e r n a t i o n a l j o u r n a l o fc a n c e r,２０１５,１３７(１２):２９０４Ｇ２９１４．[２６]G o l c i c M,P e t k o v i c M．C h a n g e s i n m e t a b o l i c p r o f i l e,i r o na n d f e r r i t i n l e v e l s d u r i n g t h e t r e a t m e n t o fm e t a s t a t i c r e n a lc a n c e rＧAn e w p o t e n t i a l b i o m a r k e r?[J]．M ed i c a l h y p o tＧh e s e s,２０１６,９４:１４８Ｇ１５０．[２７]D o r n e rMH,A b e lU,F r i t z eD,M a n k eH G,D r i n g sP．S e rＧu mf e r r i t i n i n r e l a t i o n t o t h e c o u r s eo fH o d g k i nᶄsd i s e a s e [J]．C a n c e r,１９８３,５２(１２):２３０８Ｇ２３１２．[２８]B e z w o d aWR,D e r m a nD P,B o t h w e l lT H,B a y n e sR,H e sＧd o r f f e rC,M a c P h a i lA P．S e r u m f e r r i t i na n d H o d g k i nᶄsd i se a s e[J]．S c a n d i n a v i a n j o u r n a l of h a e m a t o l og y,１９８５,３５(５):５０５Ｇ５１０．[２９]H o h a u sS,M a s s i n i G,G i a c h e l i aM,V a n n a t aB,B o z z o l iV,C u c c a r o A,e ta l．A n e m i ai n H o d g k i nᶄsl y m p h o m a:t h e r o l e o f i n t e r l e u k i nＧ６a n dh e p c i d i n[J]．J o u r n a lo fc l i n i c a l o n c o l o g y:o f f i c i a l j o u r n a l o f t h eA m e r i c a nS o c i e t y o f C l i n iＧc a lO n c o l o g y,２０１０,２８(１５):２５３８Ｇ２５４３．[３０]A u l b e r tE,S t e f f e n sO．S e r u mf e r r i t i nＧＧa t u m o rm a r k e r i n m a l i g n a n t l y m p h o m a s?[J]．O n k o l o g i e,１９９０,１３(２):１０２Ｇ１０８．[３１]F e r n a n d e zＧA l v a r e z R,G o n z a l e zＧR o d r i g u e z A P,G o n z a l e z M E,R u b i oＧC a s t r o A,D o m i n g u e zＧI g l e s i a sF,S o l a n oJ,e ta l．S e r u m f e r r i t i n a s p r o g n o s t i c m a r k e r i n c l a s s i c a lH o d g k i nl y m p h o m at r e a t e d w i t h A B V DＧb a s e dt h e r a p y[J]．L e u k e m i a&l y m p h o m a,２０１５,５６(１１):３０９６Ｇ３１０２．５２２国际检验医学杂志２０１８年第３９卷ZⅠ[３２]A l m e i d aS M ,C u n h a D S ,Y a m a d a E ,D o iE M ,O n o M．Q u a n t i f i c a t i o no f c e r e b r o s pi n a l f l u i d f e r r i t i na s ab i o m a r Ｇk e r f o r C N Sm a l i g n a n t i n f i l t r a t i o n [J ]．A r qu i v o s d e n e u r o Ｇp s i q u i a t r i a ,２００８,６６(３b ):７２０Ｇ７２４．[３３]F a nK ,C a oC ,P a nY ,L uD ,Y a n g D ,F e n g J ,e t a l ．M a gＧn e t o f e r r i t i n n a n o p a r t i c l e s f o rt a r g e t i n g a n d v i s u a l i z i n gt u m o u r t i s s u e s [J ]．N a t u r en a n o t e c h n o l o g y,２０１２,７(７):４５９Ｇ４６４．[３４]B e l l i n iM ,M a z z u c c h e l l i S ,G a l b i a t iE ,S o m m a r u gaS ,F i a n d r a L ,T r u f f iM ,e t a l ．P r o t e i n n a n o c a g e s f o r s e l f Ｇt r i g ge r e d n u c l e a r d e l i v e r y o fD N A Ｇt a r g e t e dc h e m o t h e r a p e u t i c s i nC a n c e rC e l l s [J ]．J o u r n a l of c o n t r o l l e d r e l e a s e :o f f i c i a l jo u r n a l o f t h eC o n Ｇt r o l l e dR e l e a s e S o c i e t y,２０１４,１９６:１８４Ｇ１９６．[３５]D a n i e l sT R ,D e l g a d oT ,R o d r i g u e z J A ,H e l gu e r aG ,P e n i c h e t M L ．T h et r a n s f e r r i nr e c e p t o r p a r tI :B i o l o g y a n dt a r g e t i n gw i t hc yt o t o x i ca n t i b o d i e sf o rt h et r e a t m e n to fc a n c e r [J ]．C l i n i c a l i m m u n o l o g y (O r l a n d o ,F l a ),２００６,１２１(２):１４４Ｇ１５８．[３６]N e c k e r sL M ,T r e p e l J B ．T r a n s f e r r i nr e c e p t o re x p r e s s i o n a n d t h e c o n t r o l o f c e l l g r o w t h [J ]．C a n c e r i n v e s t i g a t i o n ,１９８６,４(５):４６１Ｇ４７０．[３７]O ᶄD o n n e l l K A ,Y uD ,Z e l l e rK I ,K i mJ W ,R a c k e F ,T h o m Ｇa s ＧT i k h o n e n k oA ,e t a l ．A c t i v a t i o no f t r a n s f e r r i nr e c e pt o r １b y c ＧM y c e n h a n c e s c e l l u l a r p r o l i f e r a t i o n a n d t u m o r i ge n Ｇe s i s [J ]．M o l e c u l a ra n dc e l l u l a rb i o l o g y,２００６,２６(６):２３７３Ｇ２３８６．[３８]L i L ,F a n g C J ,R y a nJ C ,N i e m iE C ,L e b r o nJ A ,B jo r k m a n P J ,e t a l ．B i n d i n g a n du p t a k e o fH Ｇf e r r i t i n a r em e d i a t e db yh u m a n t r a n s f e r r i n r e c e p t o r Ｇ１[J ]．P r o c e e d i n gso f t h eN a Ｇt i o n a lA c a d e m y o f S c i e n c e s o f t h eU n i t e dS t a t e s o fA m e r Ｇi c a ,２０１０,１０７(８):３５０５Ｇ３５１０．[３９]C o n t iL ,L a n z a r d oS ,R u i u R ,C a d e n a z z i M ,C a v a l l o F ,A i m eS ,e t a l ．L ＧF e r r i t i nt a r g e t sb r e a s t c a n c e rs t e mc e l l s a n dd e l i v e r s t h e r a p e u t i c a n d i m a g i n g a g e n t s [J ]．O n c o t a r Ｇge t ,２０１６,７(４１):６６７１３Ｇ６６７２７．[４０]L i a n g M ,F a n K ,Z h o u M ,D u a nD ,Z h e n g J ,Y a n g D ,e t a l ．H Ｇf e r r i t i n Ｇn a n o c ag e dd o x o r u b i c i nn a n o p a r t i c l e s s p e c i f Ｇi c a l l y t a r g e ta n dk i l l t u m o r sw i t has i n g l e Ｇd o s e i n je c t i o n [J ]．P r o c e e d i n g sof t h eN a t i o n a lA c a d e m y o fS c i e n c e so f t h eU n i t e d S t a t e s o f A m e r i c a ,２０１４,１１１(４１):１４９００Ｇ１４９０５．[４１]Z h a ng L ,L iL ,D iP e n t aA ,C a r m o n aU ,Y a n g F ,S ch o ps R ,e ta l ．H ＧC h a i n F e r r i t i n :A N a t u r a l N u c l e iT a r g e t i n ga n dB i o a c t i v eD e l i v e r y Na n o v e c t o r [J ]．A d v a n c e dh e a l t h Ｇc a r em a t e r i a l s ,２０１５,４(９):１３０５Ｇ１３１０．[４２]L iL ,M u n o z ＧC u l l a M ,C a r m o n a U ,L o p e z M P ,Y a n g F ,T r i g u e r o sC ,e t a l ．F e r r i t i n Ｇm e d i a t e ds i R N Ad e l i v e r y an d g e n e s i l e n c i n g i nh u m a n t u m o r a n d p r i m a r y c e l l s [J ]．B i o Ｇm a t e r i a l s ,２０１６,９８(２):１４３Ｇ１５１．ә㊀通信作者,E Ｇm a i l :w z j x y f y＠１６３．c o m . 综㊀㊀述产N D M 型碳青霉烯酶肠杆菌科细菌的研究进展王铮铮综述,余方友ә审校(宁波市第二医院检验科,浙江宁波３１５０００)㊀㊀关键词:N D M ;㊀碳青霉烯酶;㊀肠杆菌科细菌;㊀耐药性;㊀亚型㊀㊀肠杆菌科细菌是院内感染的常见病原体,特别是大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌.碳青霉烯类抗生素是治疗产超广谱βＧ内酰胺酶(E S B L s)和/或质粒介导的产A m p C 酶等肠杆菌科细菌的强有效抗菌药物[１].然而,由于抗菌药物的不合理使用或过度滥用,碳青霉烯类耐药肠杆菌科细菌的数量不断增多,给临床治疗多重耐药菌带来了困难.碳青霉烯酶是肠杆菌科细菌对碳青霉烯类抗菌药物耐药的最主要原因,N D M 型碳青霉烯酶属于B 类酶,它能高效水解多种抗菌药物,从而对碳青霉烯类㊁头孢菌素㊁青霉素类抗菌药物产生耐药或者降低其敏感性[２].本文将对近年来产N D M 型碳青霉烯酶肠杆菌科细菌的研究做一总结,并对其检测方法和治疗对策作进一步探讨.１㊀N D M 型碳青霉烯酶１．１㊀N D M 型碳青霉烯酶的结构特点㊀N D M 是一种金属酶,它是一类以金属锌离子为酶活性中心的独立的βＧ内酰胺酶[３].N D M 酶可以水解包括碳青霉烯类抗生素在内的几乎所有βＧ内酰胺类抗菌药物(单环类除外),它的活性不受酶抑制剂的影响,却可被E D T A 抑制.其中N D M Ｇ１的蛋白质分子量在２７．５K D a 左右,以单体形式存在.该金属酶水解βＧ内酰胺类抗生素的能力与它的活性呈现高度的相关性.特殊的插入序列和氨基酸残基存在于酶活性中心周边,有利于增加N D M 酶与碳青霉烯类抗菌药物的亲和力.１．２㊀N D M 型碳青霉烯酶的流行分布㊀目前已有１６种不同型别的N D M 被报道(h t t p ://w w w．n c b i ．n l m．n i h ．g o v /p a t h o ge n s /s u b m i t _b e t a _l a c t a m a s e /),其中N D M Ｇ１型酶是流行分布最广的一类.N D M Ｇ１型碳青霉烯酶是由b l a N D M Ｇ１耐药基因所编码,最早发现于一位尿路感染的印度裔瑞典患者的尿液标本中所６２２ 国际检验医学杂志２０１８年第３９卷Z Ⅰ。
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乳铁蛋白与胂瘤矣系的研究进展.李洪波\周强\滕国新2,许晓曦^(1.东北农业大学食品学院乳品科学教育部重点实验室，黑龙江哈尔滨150030;2.北京三元食品股份有限公司，北京100085)摘要：乳铁蛋白是一种天然糖蛋白，主要存在于母乳中，其有多种生物学功能。
近年来，一些研究认为，乳铁蚤白具有化学预防和抗肿瘤作用。
本文就乳铁蛋白和肿瘤的关系作一综述。
关键词：乳铁蛋白，乳铁蛋白肽，抗肿痫功能Research progress of relation between lactoferrin and tumorLI Hong-bo' ,ZHOU Qiang1t TENG Guo-xin2 ,XU Xiao-xi''(I.Food College and Key I.a})〇r of Dairy Science of Ministry of Education,Northeast Agriculture University,Harbin 150030,China；2.Beijing San Yuan Foods Co,Ltd..Beijing 100085.China)Abstract：The lactoferrin, a natural iron - binding glycoprotein, exits mainly in mammals with multi - biological function. Lactoferrin is recently reported to have chemoprevention and anti-tumor effects. This review articles provided a relation between lactoferrin and tumor.Key words：lactoferrin；lactoferrcin；anti-tumor function中图分类号:T S252.1 文献标识码：A文章编号：1002-0306(20丨0}0卜0399-03乳铁蛋白（Lactoferrin，以下简称LF)是铁结合糖蛋白，又称乳转铁蛋白，由Groves于1960年首次从牛乳中分离获得，由于LF与铁结合形成红色的复合物，故也称其为“红蛋白”。
乳铁蛋白存在于多种组织中，具有多种多样的生物学功能，参与构成非特异性免疫系统，具有抗细菌、真菌及病痗的特性。
乳铁蛋白对肿瘤有明显的抑制作用，并且乳铁蛋白在启动宿主防御系统的初始活化反应、调控不同类型淋巴细胞比例的改变对机体免疫反应的影响、提高免疫力等方面也起到了积极作用。
研究表明，乳铁蛋白对消化道肿瘤，如结肠癌、肝癌、胰腺癌，具有化学预防作用，并可抑制由此引发的肿瘤转移。
1乳铁蛋白的基本结构和分布1.1乳铁蛋白的基本结构乳铁蛋由逛一个大约有700个氨基酸残基构成的、分子量约为80kDa的单体糖蛋白，属于转铁蛋白家族13]。
人乳铁蛋白分子M为82.4kDa，由692个氨基酸残基；牛乳铁蛋白分子M 为83.1kDa，由689个氨基酸组成。
人乳铁蛋白与牛乳铁蛋白结构相似，收搞日期:2009-03-03 *通讯联系人作者简介：李洪波（1982-),男，硕士研定生，研究方向：农产品加工及贮藏。
基金项目：黑龙江省普通高等学校青年学术骨千支持计划项目；北京市优秀人才资助计划；北京市科委科技新星计划和北京科委专项资助。
人和牛的乳铁传递蛋白之间的顺序同源性高达69%。
不同物种，甚至同一物种不同来源的乳铁蛋白分子之间，其理化性质可能有所差异。
例如人乳和牛乳中的乳铁蛋白通过SDS-PAGE均能分离出表观分子质量不同的两个组分4:。
此外，乳铁蛋白具有机体特异性，牛的乳铁蛋白未经处理直接食用不一定能被人体吸收，人体中的乳铁蛋白吸收与利用与机体内的特殊受体有关。
乳铁蛋白肽（Lactoferrcin, Lfciii>是乳铁蛋白在酸性环境下经胃蛋白酶作用N端释放的一段多肽。
Lfcin首先是由Be lla my在牛乳中发现，此后相继在人、小鼠、山羊、猪等动物乳铁蛋白中证明存在Lfcin 的同源物。
在各种Lfcin中，牛的Lfcin ( LfcinB)抗菌活性最强，而人的Lfcin( LfcinH )来源特殊，因此成为主要的研究对象。
LfcinB来源于牛乳铁蛋白的第17〜41位氨基酸，由25个氨基酸残基组成，包括5个Trp、3个Lys和多个芳香族氨基酸残基，具有强碱性，分子量3100Da，其中的2个Cys通过形成分子内二硫键使Lfcin B分子呈不完全的桶状，但研究表明，二硫键在抗谢过程中作用不大，被破坏Lfcin B的抗菌活性并不减弱。
Lfciii H来源于人乳铁蛋白的1〜45位氨基酸，11与12位氨基酸残基之间的肽键断裂，两个肽片段靠二者间的二硫键连接成为一个分子>:。
研究发现，乳铁蛋白肽具奋乳铁蛋白的所有生物学活性。
1.2乳铁蛋白的分布乳铁蛋白主要出乳腺上皮细胞表达和分泌，少2010年第01 期Science and Technology of Food Industry量来自多形核白细胞，其在动物初乳及乳腺分泌物中含量丰富，各种哺乳动物都能产生乳铁蛋内，但其浓度因物种而异，人奶中乳铁蛋甶浓度最高，含量达 1700mg/L,乳铁蛋白在牛奶中平均浓度为100mg/L, 在乳清蛋白产品中，其浓度可达30-100mg/L。
此外，在哺乳动物的很多外分泌物中，如眼泪、唾液和精液等也存在较低浓度的乳铁蛋白，只是在这些分泌物中含量甚微。
2乳铁蛋白的生物学功能目前，随着生物工程技术的不断发展和成熟，许多国家开始注意到乳铁蛋白的实用价值。
科学家们利用分子生物学原理，在实验室完成了对乳铁蛋白功能的研究，并进行了临床实验，确定了它对人体所具有的七大功能，即广谱抗菌作用、抗病毒作用、抗氧化作用、抗癌作用、调节机体免疫反应、凋节肠道铁的吸收、与药物的协同作用。
3乳铁蛋白的抗肿瘤效用及机制3.1乳铁蛋白的抗肿瘤效用一些学者观察了牛乳铁蛋白的抗癌作用。
不同的研究均证明了乳铁蛋白具有抗癌细胞功能。
在实验性研究中，在癌始发后阶段经口腔给药，牛乳铁蛋白可以明显抑制鼠的结肠、食道、肺以及膀胱的癌的发生。
在鼠的模型中，乳铁蛋白可以明显减少N-丁基-N-亚硝胺诱导的对膀胱的致癌作用。
乳铁蛋白还可有效地降低由B16-F10黑素瘤细胞引起的同基因老鼠的肺克降化（转移实验）。
铁饱和的和脱辅基的乳铁蛋白显示了类似的抗肿瘤和抗转移的能力。
研究证实,牛乳铁蛋白抑制甶氧化偶氮甲烷诱导的鼠的结肠癌，并且没有明显的毒副作用，实验中分别给予2%和0.2%的牛乳铁蛋白组腺癌的发生率是15%和25% ,而没有给予牛乳铁蛋白的对照组腺癌的发生率是57.5%，两组具有显著性差异。
Tsuda的研究也发现，由氧化偶氮甲烷诱导的结肠癌的老鼠，经口腔给予牛乳铁蛋白肽，可以减少83%的结肠腺癌发病率。
V ara dha C haiy t w 等研究了口服重组人乳铁蛋白对荷瘤小鼠的抗癌活性以及乳铁蛋白与化学治疗联合应用的抗癌活性，结果证明，经口腔给移植有肿瘤的小鼠服用乳铁蛋白可以导致明显增加肠道的i l-18含量;明显提尚组织的NK 细胞的活性；CD8+T细胞数量的扩大。
这些数据表明，口服的乳铁蛋白作为单一的媒介物具有抗癌的活性，是一种免疫调节剂。
3.2乳铁蛋白的抗肿瘤机制乳铁蛋白的抗肿瘤机制是由多种机制介导的。
第一，调节免疫的作用，研究证明乳铁蛋白可以活化自然杀伤细胞和中性白细胞，诱导集落刺激因子的活性，并且可以增强巨噬细胞的毒性。
用抗唾液酸基缺乏GM1抗体处理鼠来消除鼠的自然杀伤细胞的活性可以使乳铁蛋白失去作用，说明乳铁蛋白的抗肿瘤活性是由自然杀伤细胞介导的。
牛乳铁蛋白可以提高半胱天冬酶1的活性，具:水解产物对体内产生IL-18有重要作用，这样使T细胞和NK细胞具有对肿瘤细胞的杀伤作用。
更多的研究证明，口服乳铁蛋白可以作为免疫调节剂刺激消化道上皮产生白介素-18和其他因子。
第二，调节肿瘤发生第一阶段酶的活性，例如：细胞色素P450 1A2 (CYP1 A2)，CYP1 A2是由致癌物中的杂环胺优先诱导产生的。
Tsuda等研究认为，牛乳铁蛋白与致癌物质同时给药可以抑制结肠癌的发生，可能由于抑制肿瘤发生第一阶段酶的结果。
第三，抑制血管的发生，Shinmmum等研究牛乳铁蛋白对肿瘤诱发血管生成的影响以及对上皮细胞功能和血管生成相关细胞因子产生的影响，研究证明牛乳铁迸白作为血管生成调节剂参与血管发生。
Norrby w等的研究也认为，乳铁蛋白可以抑制肿瘤的血管发生，乳铁蛋白在体外具有抗上皮细胞增殖的活性并且可以强烈抑制血管内皮生长因子介导的血管发生。
第四，调节细胞的增殖，Damiens等研究证明乳铁蛋白可以调节细胞的增殖，在人的乳腺细胞系中加入乳铁蛋白会导致癌细胞的生长抑制，抑制细胞周期G1期向S 期的转换，并使周期素依赖性蛋白激酶（CKD)的抑制剂P21cipl蛋白水平增加。
Yrni等研究认为，乳铁蛋白对肿瘤生长抑制的作用是由于乳铁蛋白向下调控G1的周期素依赖性蛋白激酶，是通过P/C ydinE途径介导的。
第五，诱导程序性细胞死亡，牛乳铁蛋内肽可以通过产生活性氧族引起体外非白血性白血病细胞系的程序性细胞死亡。
最近发现，在结肠粘膜癌细胞系和头颈部癌细胞系中，乳铁蛋白改变程序性细胞死亡相关基因的表达。
另外，乳铁蛋白肽对人单核细胞的非白血性白血病来说是一种潜在的程序性细胞死亡的诱导剂，但是完整的乳铁蛋白即使在10倍的浓度下也不能触发该病的程序性细胞死亡，这一研究表明.只有乳铁蛋白肽才具有诱导程序性细胞死亡的活性。
但是，乳铁蛋白和乳铁蛋白肽诱导细胞死亡的确切机制尚未明确。
并且，对于广泛的人肿瘤细胞以及常见的上皮来源肿瘤来说，乳铁蛋白肽是否是一有效的程序性细胞死亡的诱导剂还未研究。
并且乳铁蛋白肽对于没有发生改变的人细胞的生存能力的影响还没有评价。
在我国，胃癌认识威胁人类生命健康的最常见的恶性肿瘤之一。
关于胃癌的研究，尤其是胃癌预防、早期诊断和早期治疗一直是人们关注的焦点。
目前关于乳铁蛋白抑制肠癌，食道癌的研究有报道，尚未见到有关胃癌的研究。
但从日本对胃癌研究表明，二战后日本行癌发病率高，但随着牛乳制品消费量的增加，其胃癌发病率也随之降低，提示乳中含有抑制胃癌细胞生物活性物质。
我们认为乳铁蛋白可能具有抑制胃癌细胞增殆的作用。
目前一些学者正在对乳铁蛋白抑制胃癌细胞增殖机制方面进行一些探讨性的研究工作。
4展望人与牛的初乳中乳铁蛋白含量均较高，随着泌乳过程进行，乳中乳铁蛋白含量幵始迅速下降，到达常乳时则趋于平稳，我国约有富余牛初乳8〜10万t 以上，因此，在我国有生产利用乳铁蛋白基础，可望实现乳铁蛋白工业化生产。