【干货】间充质干细胞功能及应用
间充质干细胞
间充质干细胞及来源间充质干细胞（Mesenchymal Stem Cell，MSC）是干细胞的一种，因能分化为间质组织而得名，具有亚全能分化潜能，在特定的体内外环境下，能够诱导分化成为多种组织细胞。
间充质干细胞具有干细胞的共性，即自我更新、多向分化和归巢的能力。
间充质干细胞具有向多种类型细胞分化的能力，可以分化为神经、心脏、肝脏、骨、软骨、肌腱、脂肪、上皮等多种细胞。
这种多向分化的能力给人类多种疾病的治疗提供了重要的原材料。
间充质干细胞来源：间充质干细胞广泛分布于胎儿和成体的骨髓、骨膜、松骨质、脂肪、滑膜、骨骼肌、胎肝、乳牙、脐带、脐带血中，其中脐带来源的间充质干细胞质量高、纯净、数量多。
间充质干细胞生物学特性间充质干细胞具有以下特性：1）具有强大的增殖能力和多向分化潜能，在适宜的体内或体外环境下不仅可分化为造血细胞，还具有分化为肌细胞、肝细胞、成骨细胞、软骨细胞、基质细胞等多种细胞的能力。
2）具有免疫调节功能，通过细胞间的相互作用及产生细胞因子抑制T细胞的增殖及其免疫反应，从而发挥免疫重建的功能。
3）具有来源方便，易于分离、培养、扩增和纯化，多次传代扩增后仍具有干细胞特性，不存在免疫排斥的特性。
正是由于间充质干细胞所具备的这些免疫学特性，使其在自身免疫性疾病以及各种替代治疗等方面具有广阔的临床应用前景。
通过自体移植可以重建组织器官的结构和功能，并且可避免免疫排斥反应。
间充质干细胞的临床应用1.间充质干细胞在细胞替代治疗中的前景以组织工程学为手段可望解决的问题几乎涉及人类面临的大多数医学难属，如烧伤、放射损伤等患者的植皮；肌肉、骨及软骨缺损的修补；髋、膝等关节的替换；血管疾病或损伤后的血管替代；糖尿病患者的胰岛植入；心脏病患者的瓣膜替代、房室间隔缺损的修补；癌症患者手术切除后组织或器官的替代；放射损伤及大剂量放疗、化疗后的造血与免疫重建；肝、肾等重要脏器因损伤或功能衰竭的置换；部分遗传缺陷性疾病的治疗等。
一种脐带间充质干细胞及其应用
一种脐带间充质干细胞及其应用在医院的妇产科病房里，新生命的诞生总是伴随着喜悦与希望。
我看到邻床的一位年轻妈妈，她刚刚经历了分娩的痛苦，现在正疲惫却又幸福地看着襁褓中的宝宝。
她的丈夫在一旁忙前忙后，一会儿给她递水，一会儿又轻轻逗弄着孩子，嘴里还不停地念叨着：“看咱们的小宝贝，多可爱啊。
”这时候，护士走了进来，手里拿着一些文件和资料。
她微笑着对年轻妈妈说：“您知道吗？宝宝出生时留下的脐带可是个宝贝呢。
”年轻妈妈有些疑惑地抬起头：“脐带？不就是连接宝宝和我肚子的那根东西吗？它有什么特别的？”护士耐心地解释道：“是啊，脐带可不简单。
现在有一种很神奇的细胞叫脐带间充质干细胞，就来自宝宝的脐带。
”我也被这个话题吸引了过去，凑上前去听护士继续讲。
护士接着说：“这种脐带间充质干细胞啊，就像是身体里的一群小工匠。
您想啊，如果把咱们的身体比作一座大房子，那这些细胞就是随时待命的小工匠，哪里坏了它们就跑到哪里去修补。
”从科学的角度来说，脐带间充质干细胞具有多向分化潜能。
这是什么意思呢？就好比一个多才多艺的人，可以身兼数职。
这些细胞可以分化成骨细胞、软骨细胞、脂肪细胞等等。
比如说，如果有人不小心骨折了，正常情况下骨头愈合需要一定的时间，但是这些脐带间充质干细胞就有可能像超级英雄一样，快速赶到受伤的部位，然后变成骨细胞，帮助骨头更快地愈合。
而且，它在治疗一些疾病方面有着巨大的潜力。
第二人称的你或许会问，都能治疗哪些病呢？像自身免疫性疾病，例如类风湿关节炎。
得了这种病的患者，关节就像年久失修的机器，总是疼痛难忍。
脐带间充质干细胞就有可能成为那把修复的钥匙，调节免疫系统，减轻炎症反应，让关节不再那么痛苦。
再看看那些患有心血管疾病的患者，心脏就像一个疲惫的发动机，动力不足。
脐带间充质干细胞也许就能分化成心肌细胞或者释放一些有益的因子，来改善心脏的功能，就如同给发动机注入新的活力。
她的丈夫也连连点头：“这可真是个好东西，要是能真的对宝宝以后的健康有保障，那可太值了。
间充质干细胞功能与及临床应用PPT文档127页
6、纪律作， 集体的 表情， 集体的 信念。 ——马 卡连柯
8、我们现在必须完全保持党的纪律， 否则一 切都会 陷入污 泥中。 ——马 克思 9、学校没有纪律便如磨坊没有水。— —夸美 纽斯
10、一个人应该：活泼而守纪律，天 真而不 幼稚， 勇敢而 鲁莽， 倔强而 有原则 ，热情 而不冲 动，乐 观而不 盲目。 ——马 克思
53、 伟 大 的 事 业，需 要决心 ，能力 ，组织 和责任 感。 ——易 卜 生 54、 唯 书 籍 不 朽。——乔 特
55、 为 中 华 之 崛起而 读书。 ——周 恩来
谢谢！
51、 天 下 之 事 常成 于困约 ，而败 于奢靡 。——陆 游 52、 生 命 不 等 于是呼 吸，生 命是活 动。——卢 梭
间充质干细胞：在再生医学中的应用前景
间充质⼲细胞：在再⽣医学中的应⽤前景撰⽂：步步先⽣来源：⼲细胞者说● ● ●⼲细胞疗法是指利⽤⼲细胞或其衍⽣的细胞，以某种⽅式移植到体内，取代病⼈受损的细胞，或通过招募内源性组织特异性⼲细胞进⽽修复旧的组织或产⽣新的组织，或发挥积极的免疫调节作⽤。
通过再⽣医学，⼈体希望有⼀天能够修复和恢复严重的组织损伤，甚⾄更换整个器官。
科学家们正在努⼒开发新型治疗⽅法，以期⽀持促进组织修复的过程。
由于其强⼤的促进修复再⽣潜能，间充质⼲细胞（MSCs）被当做⼀个重要的突破⼝。
图1. 间充质⼲细胞在再⽣医学领域的未来前景1间充质⼲细胞研究概况试着想象⼀下：在⼈体内，有着数以千万计的微型维修⼯⼈，到受伤的地⽅去创造新的⾻头、软⾻、肌⾁和神经。
在⼈体中，有⼀位技艺⾼超的修复⼤师，他掌握了修复⼈体⼏乎所有类型受损组织的秘诀，这就是间充质⼲细胞。
那么，间充质⼲细胞（MSCs）会是合格的修复⼤师吗?⼤约超过7000篇关于MSCs的论⽂在2018年发表，788项已经完成或正在进⾏的MSCs临床研究（Ayala-Cuellar et al ., 2019）。
⾃从20世纪70年代Friedenstein等⼈发现MSCs以来，MSCs就⼀直是学术界和临床转化研究的焦点。
MSCs具有⾃我更新和多向分化的潜能。
由于其易于分离和便于体外扩增的特点，MSCs也成为再⽣医学中最常⽤的细胞。
此外，因为具有免疫调节特性，MSCs治疗还为⾃⾝免疫病、炎症和⾎液病以及移植⼿术提供了⼀个很有前景的治疗⼿段（Weiss和Dhalke, 2019）。
图2. MSCs是学术界和临床转化的宠⼉2间充质⼲细胞的制备⼯艺从⾻髓、脐带华通⽒胶、脐带⾎、胎盘、真⽪和脂肪组织，甚⾄⽛髓中，细胞学家们获取得到了MSCs。
他们在临床试验中使⽤⾃体来源和异体来源的MSCs。
由于原代获得的MSCs数量有限，必须在体外扩增获得⾜够的细胞，才能满⾜⽤于治疗⽬的（Mizukami和Swiech, 2018）。
人脐血间充质干细胞应用领域
人脐血间充质干细胞应用领域
脐血间充质干细胞是一种能分化成骨细胞、脂肪细胞和软骨细胞的多能干细胞。
其具有强大的增殖能力，且参与构成造血微环境，因此被广泛应用于组织工程，细胞治疗和基因治疗。
人脐血间质干细胞取自健康足月分娩孕妇的脐带血，其拥有强大的自我更新能力并具有多向分化潜能。
传代扩增至第二代冻存，每支含细胞1×106个。
取自满月自然分娩的胎儿脐带血，经纯化并传代扩增到第二代冻存。
检测结果表明，本产品无细菌、真菌、支原体和病毒污染，表达多种间充质干细胞特异标记，具有良好的增殖和分化潜能，可以分化为成骨细胞、脂肪细胞、软骨细胞等。
人脐血间充质干细胞应用领域
目前，脐血间质干细胞作为一个研究热点被广泛应用于再生医学和组织工程（特别是在骨、心血管和神经系统等疾病的领域）。
脐血间质干细胞可作为细胞模型被应用于增殖，移植和分化研究，以及体内外的免疫反应的鉴定。
间充质干细胞的临床应用
干细胞治疗的未来展望
• 随着研究的深入，干细胞治疗有望在未来取得更大的突破。 目前，许多临床试验已经证明干细胞治疗在某些疾病中的疗 效和安全性。未来，随着技术的不断进步和研究的深入，干 细胞治疗有望成为治疗各种难治性疾病的常规手段。
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干细胞的免疫调节功能
• 干细胞能够调节免疫反应，抑制炎症反应和自身免疫反应 ，有助于减轻疾病症状和促进组织修复。
干细胞的旁分泌作用
•干细胞能够分泌多种生物活性分子，调节 受损组织的微环境，促进组织修复和功能 重建。
CHAPTER 05
干细胞治疗的前景与展望
干细胞来源的多样性
• 干细胞来源的多样性是干细胞治疗的重要优势之一。目前，科 学家已经从多种组织中分离出了不同类型的干细胞，包括胚胎 干细胞、脐带血干细胞、脂肪干细胞等。这些干细胞来源的多 样性为治疗各种疾病提供了更多的选择。
干细胞是一种未分化的细胞，具 有自我更新和多向分化的能力， 可以分化成不同类型的细胞，用 于修复和再生组织。
02
干细胞具有再生和修复受损组织 的能力，为许多难治性疾病提供 了新的治疗策略。
干细胞的分类
根据来源，干细胞可分为胚胎干细胞 和成体干细胞。
根据分化能力，干细胞可分为全能干 细胞、多能干细胞和单能干细胞。
。
有效
干细胞治疗已被证实对多种疾病 具有显著的治疗效果，如糖尿病
、帕金森病、脊髓损伤等。
副作用少
与传统的药物治疗相比，干细胞 治疗通常具有较少的副作用，因 为它是通过细胞替代和修复受损
组织来发挥作用的。
局限性：成本高、技术难度比较大
成本高
干细胞治疗需要大量的研发投入 和复杂的生产过程，因此成本相 对较高，目前还不能广泛普及。
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天数
MSC 体内代谢
Zangi L , et al. Stem Cells 2009;27:2865-2874
Control
Nude
NOD/SCID Nude
Balb/c
Balb/c
Fibroblast
MSC
Fibroblast
MSC
肺部没有损伤
Circulation 2005; 112(10):1451-1461
分化
研究的里程碑
3，2002年Exp Hematol和blood 发表文章，首次 证明MSC具有免疫抑制能力！
免疫调节
研究的里程碑
4，2006年国际细胞治疗协会（ISCT）颁布了间 充质干细胞的定义（最低鉴定标准）。
统一的标准
研究的里程碑
5，2012年Osiris公司申报MSC作为药品上市得到 加拿大FDA的批准，MSC的临床应用达到一个历 史性高度！
我复制等特点而日益受到人们的关注。
BM-MSC接种在珊瑚状羟基磷灰石微载体（3小时后的扫描电镜500X） ——Tissue Eng 2002;8(6):911-920
间充质干细胞
长满 4X
没满 4X
间充质干细胞
鉴定标准（最低标准）：
• 贴壁生长 • 特定表面标志
阳性 (≧95%)
CD105 CD73 CD90
无处不在
牙髓 外周血
胸腺
脐带
MSC
羊膜
骨髓
脐带血 脂肪
富含MSC的人体组织
图片来自网络
年龄与骨髓MSC含量的变化
研究的里程碑
1，1995年间充质干细胞首次应用于临床治疗， 评价血液肿瘤患者使用后的安全性和有效性。
安全
研究的里程碑
2，1999年science发表文章，首次证明MSC的多 向分化能力！
VEGF165、FGF-2、EGF、 PDGF-AA、PDGF-BB、 Ste响MSC的质量的因素
脐带>脂肪>骨髓
来源
空气洁净度 培养营养
体外 培养
MSC 功效
细胞 活率
活率越高越好
病理 生理
健康>患者 年青>年老
概念的差异
临床研究：clinical study 是以人体疾病的诊断、治疗、预后、病因和预防为主要研究内容。
MSC药物
负面消息（包括无效）的特点
1，活性差、功能低的间充质干细胞（自体骨髓间充质干细胞）
2，脐血单个核细胞（mononuclear cell，不是monocytes）冒充间充质干细胞 （部分医院和企业）
3，干细胞制剂里添加各种药物（激素）
4，治疗方案没有经过优化 5，各种忽悠的干细胞类型，比如：外周血干细胞（外周血含有少量的间充质
1994年Matzinger提出“danger model ”
核心：免疫系统只关心其是否受到损坏来启动免疫反应或诱导免疫耐受
受到损坏（dangerous）
活化APC
活化T-cell
signals
血液病
未受到损坏（not dangerous ）
诱导免疫耐受
遗憾：当时没有明确涉及dangerous signals和safe signals的定义和内涵。
------ Stem Cells Transl Med 2012;1(10):725-731
安全性评价
临床使用安全性报道：
------ Stem Cells Dev 2013;22(24):3192-3202
------ J Tissue Eng Regen Med 2011;5(2):146-150
++
+ ++ + + + ++ + ++ ++
+
+ ++ + ++ + ++ ++
我们的结果: Haematologica. 2006 ;91:1017-26
Biology of Blood and Marrow Transplantation 13:1477-1486, 2007
评价MSC的质量
Safe signals
??
意义：能够解释更多免疫学现象，成功地解释了坏死细胞为何能诱导免疫应答反应。
MSC在免疫中的作用
MSCs是免疫系统“安全信号”的来源
应用受限
acute phase chronic phase
self-MSCs
safe signals
Cell Immunol. 2012;272(2):112-6
安全性评价
临床使用安全性报道：
对目前大量的临床试验的文献进行分析
（Meta-Analysis），发现MSC输入治疗与发烧存在
一定的关联性，而与其他文献所报道的不良反应没
有必要的联系，认为MSC治疗是安全的。 PLoS One 2012;7(10):e47559
安全性评价
MSC治疗软骨损伤，41个病人的45个关节软骨，
Cell Cycle; 9(15): 2923-2924
MSC具有很强的趋化性
MSC分泌的趋化受体（绿色）和趋化因子（蓝色）——Stem Cells 2008;26(9):2287-2299
MSC在肺部的清除和激活
MSC在肺部滞留，激活TSG-6的高表达。
Cell Stem Cell 2009;5(1):54-63
2，每次患者输血或造血干细胞移植（骨髓移植），都伴随着输入少量的
间充质干细胞。
但从来没有证据证明输血和造血干细胞移植能导致肿瘤的出现！
3，间充质干细胞作为药品，已经在国外上市，那是否意味着安全性已经
得到国外的认可？能否得到中国专家、医生、民众的认可？
安全性评价
临床使用安全性报道：
------ J Gastroenterol Hepatol 2012;27 Suppl 2112-120
Think about hemopoietic stem cell (造血干细胞)！
不是所有的干细胞都具有成瘤性/癌变！
值得反思的三点
1，间充质干细胞广泛存在于人体中，包括外周血、骨髓、脂肪、所有组 织器官的基质（ Ann Med 2005;37(7):469-479 ）。
如果间充质干细胞具有成瘤性，那么肿瘤一定伴随着每个人的完整人生！
3#
间充质干细胞
功能及应用
间充质干细胞
功能
多向分化 免疫调节能力 消炎能力 促进器官特异性干细胞增殖 修复组织器官
应用
软骨损伤/缺损、血管新生 GVHD、自免肝、RA、SLE、移植排斥 各种炎症、脑水肿、溃疡性结肠炎 肝病、神经系统疾病、再障 心梗、中风
多重治疗机制，但有偏重！
MSC研究的差异性
P14
P18 Array-CGH and cytogenetic analyses showed that BM-MSCs expanded in vitro did not show chromosomal abnormalities. Telomerase activity and hTERT transcripts were not expressed in any of the examined cultures and telomeres shortened during the culture period. (Cancer Res 2007;67(19):9142-9149)
间充质干细胞 功能及临床应用
MSC简介
MSC安全性评价 MSC功能与应用 中国的政策
1#
间充质干细胞
简介
间充质干细胞
间充质干细胞（mesenchymal stem cells，MSC），来源 于发育早期的中胚层，1968年MSC在骨髓中发现，后发现其具
有多向分化潜能、造血支持和促进干细胞植入、免疫调控和自
稳定性评价
P30
Although hUC-MSCs with genomic alterations do not undergo malignant transformation, periodic genomic monitoring and donor management focusing on genomic stability are recommended before these cells are used for clinical applications. (Cell Death Dis 2013;4e950)
阴性 (≦2%)
CD45 CD34 CD14 or CD11b CD79 or CD19 HLA-DR
• 多向分化潜能
体外分化能力: 软骨，成骨，脂肪
The International Society For Cell Therapy Cytotherapy, 8:315-317, 2006
Annu Rev Pathol 2011;6457-478
Cytotherapy 2015;
肺部有损伤
Circulation 2005;112(10):1451-1461
脐带MSC和骨髓MSC（细胞因子表达）
Cytokine UC-MSC BM-MSC
IL-6
LIF IL-3 GM-CSF G-CSF SDF-1 M-CSF VEGF FLt-3 SCF β 2MG
最长观察11年5 个月，没发现患者得肿瘤等副作
用，证明了MSC的长期安全性！
J Tissue Eng Regen Med 2011;5(2):146-150.
风险控制
基因组 稳定性
• 体外扩增导致 的基因突变