次级代谢产物合成

次级代谢产物的 生物合成
第一节 微生物的代谢产物
• 初级代谢：指与微生物的生长繁殖有密切关 系的代谢活动。
• 初级代谢产物：指与微生物生长繁殖有密切 关系的代谢产物，如氨基酸、蛋白质、核酸、 核苷酸、维生素、脂肪酸等。
• 初级代谢产物的特点
菌体生长繁殖所必须的物质
各种微生物所共有的产物
了解代谢调控机制 打破菌体代谢调控
4、对环境条件变化的敏感性 或遗传稳定性上明显不同
• 初级代谢产物对环境条件的变化敏感性小（ 即遗传稳定性大），而次级代谢产物对环境 条件变化很敏感，其产物的合成往往因环境 条件变化而停止。
5、某些机体内存在的两种既 有关系又有区别的代谢类型
• 初级代谢是次级代谢的基础，它可以为次级 代谢产物合成提供前体物和所需要的能量；
目前，沿用的大环内酯类有红 霉素、麦迪霉素、螺旋霉素、乙 酰螺旋霉素、交沙霉素、柱晶白 霉素。
（2）异戊二烯单位
• 异戊二烯单位可参与萜和一些抗生素的合成 ，如真菌代谢物、动植物和真菌的甾类化合 物和萜的形成。
木霉素、羧链孢酸、新生霉素
（3）经修饰的氨基酸－－构筑同型肽类抗生素
• 正常氨基酸和经过修饰的非蛋白氨基酸可用 于合成同型肽类抗生素。有些次级代谢物含 有不寻常的氨基酸。
（4）芳香中间体－－－抗生素的芳香部分
• A 莽草酸途径的中间体或终产物：形成许多 次级代谢物的芳香部分。
• B 芳香氨基酸生物合成途径：负责大多数放 线菌和许多植物次生代谢物的生物合成。
• C 聚多酮途径：大多数真菌产生的芳香代谢 物是由乙酸通过聚多酮途径合成的。
（5）经修饰的糖与氨基酸
• 糖的碳架以整体的方式结合到抗生素，但是在结合前 需要经过差向异构化、异构化、氧化、去羟基、重排 等环节。
OH
O
OH
CH 3 CH 3
OH
O
CH 3
OH
OH
CH 3
CH 3
OH OH
OH
L-M ycarose
L-C la c in o se
L-N ogaiose
OH
OH
OH
CH 3
OH
CH CH
3 3
OH
L-O liose
OH OH
L-N oviose
NH 2
L-Epivancosam ine
三、聚酮体及其衍生物
β-胡萝卜素
烟曲霉素
• 一类是从TCA环得到的中间产物进一步合成 次级产物。
• 另一类是由乙酸得到的有机酸与TCA环上的中 间产物缩合生成次级产物。
（A）由一个氨基酸形成的次级代谢产物
（B）由二个氨基酸形成的曲霉酸、支霉粘毒(gliotoxin)。
（C）由三个以上氨基酸缩合而成的次级产物，氨基酸 之间多以肽键结合成直链状或者环装。
根据产物的作用区分类型
• 抗生素：这是微生物所产生的，具有特异抗菌作用的一类次级 产物。
• 激素：微生物产生的一些可以刺激动、植物生长或性器官发育 的一类次级物质。
• 生物碱：大部分生物碱是由植物产生的。麦角菌(Claviceps purpurea)可以产生麦角生物碱。
• 毒素：大部分细菌产生的毒素是蛋白质类的物质。 • 色素：不少微生物在代谢过程中产生各种有色的产物。 • 维生素；作为次生物质，是指在特定条件下，微生物产生的远
源于次级代谢物合成所涉及的酶特异性较低;
对底物作用不完全;
同一底物可被多种酶催化。
（5）一种微生物的不同菌株可以产生多种在分子结构 上完全不同的次级代谢产物。
产黄青霉
（6）次级代谢物的合成对环境因素特别敏感，其合成 信息受环境因素的调节
• 用于青霉菌的二种培养基：
• Raulin培养基：葡萄糖5%、酒石酸0.27%、酒 石酸铵0.27%、磷酸氢二铵0.04%、硫酸镁 0.027%、硫酸铵0.017%、硫酸锌0.005%、硫酸 亚铁0.005%
（6）环己醇与氨基环己醇
链霉素、庆大霉素、新霉素和卡那霉素
（7）脒基和甲基
甲基的来源
抗生素生物合成中的所有甲基化作用均以Met作为 甲基供体，通过甲基转移酶进行。而Met的甲基源自N5四氢叶酸。
转甲基时Met先活化，即在Mg2+和ATP存在下生成 高能甲基供体：S-腺苷酰甲硫氨酸(SAM)。以SAM进行 甲基化后自己变成S-腺苷酰高半胱氨酸(SAH)，后者可 被水解为腺苷和高半胱氨酸。
六、碱基及其衍生物
• 由合成核酸的嘌呤和嘧啶经化学修饰形成。
嘌呤霉素
第三节 次级代谢物的合成
• 微生物次级代谢产物的合成过程可以概括为 如下模式：
Байду номын сангаас
次级代谢产物合成步骤
① 养分摄入； ② 通过中枢代谢途径养分转化为中间体； ③ 次级代谢物前体的生物合成； ④ 如有必要，改变其中的一些中间体； ⑤ 前体进入次级代谢物生物合成专有途径； ⑥ 次级代谢的主要骨架形成后作最后的修饰,成 为产物。
次级代谢在微生物中的作用
富集营养物质 清除不平衡生长时积累的 有害的低分子量中间代谢产物 不利的条件下储存物质
生物调节剂的作用
次级代谢与生长、分化的关系
细菌分化与 次级代谢
肽类抗生素可能具 有调节孢子形成或 萌芽孢子生长的形 成过程
真菌分化与 次级代谢
放线菌分化 与次级代谢
抗生素合成与孢子 形成是受到共同的 控制机制调节的两 种过程
• Czapek——Dox培养基：葡萄糖5%、硝酸钠 0.2%、磷酸氢二钾0.1%、氯化钾0.05%、硫酸镁 0.05%、硫酸亚铁0.001%
（7）微生物由生长期向生产期过渡时，菌体形态学上 会发生一些变化
• （8） 微生物的次级代谢产物的合成过程是 一类由多基因控制的代谢过程
这些基因不仅在微生物染色体 上，而且也位于质粒上。
b)有助于优化次级代谢产物的工业生产。 c)借助于生物合成途径的知识，利用基因工程
技术可以帮助构建在遗传学上能产生新化合 物的突变株。
五、次级代谢物的类型
根据次级代谢产物合成途径
（A）直接由葡萄糖合成次级代谢产物。 （B）由预苯酸合成芳香族次级代谢产物。 （C）由磷酸戊糖合成的次级代谢物质较多。
（A）以脂肪酸为前体，经过几次脱氢、β-氧化之后， 生成比原来脂肪酸碳数少的聚乙炔(polyacetylene) 脂肪酸。
次级代谢 是在生长 受到限制 的分化期 产生的
三、初级代谢与次级代谢的区别
• 1、存在范围及产物类型不同
• 初级代谢系统、代谢途径和初级代谢产物在各类生物 中基本相同。它是一类普遍存在于各类生物中的一种 基本代谢类型。
• 象病毒这类非细胞生物虽然不具备完整的初级代谢系统，但它 们仍具有部分的初级代谢系统和具有利用宿主代谢系统完成本 身的初级代谢过程的能力。
二、初级代谢与次级代谢的关系
• 初级代谢为次级代谢提供前体化合物 • 初级代谢中间体修饰为次级代谢终产物的方式
生物氧化与还原（醇与羰基的氧化、双键的引入或还原） 生物甲基化（甲硫氨酸为供体，常出现在合成最后一步） 生物卤化（对于分子上含有卤素的次级代谢物很重要）
代谢调控学者认为抗生素的生源学是：次级代谢物的作 用不在于产物而在于产物生产的过程。
• 微生物的初级代谢对次级代谢具有调节作用。 当初级代谢和次级代谢具有共同的合成途径 时，初级代谢的终产物过量，往往会抑制次 级代谢的合成，这是因为这些终产物抑制了 在次级代谢产物合成中重要的分叉中间体的 合成。
• 如赖氨酸和青霉素的生物合成过程中有共同 中间体α—氨基己二酸，当培养液中赖氨酸过 量时，则抑制α—氨基己二酸的合成，进而影 响到青霉素的合成。
（B）次级代谢产物不经过脂肪酸，而是从丙酮酸开 始生成乙酰CoA，再在羧化酶催化下生成丙二酰CoA。 在初级代谢中由此进一步合成脂肪酸，而在次级代谢 中所生成的丙二酰CoA等链中的羰基不被还原，而生 成聚酮(po1yketide)或β-多酮次甲基链(βpolyketomethylene)。
与萜烯和甾体化合物有关 的次级代谢产物，主要是 由霉菌产生。
前体
前体(precursor)：是初级代谢的中间体或由培养基提供的， 能被代谢形成某种终产物的物质。 自身的结构无多大变化，有些还具有促进产物合成的作用。
分叉中间体
指养分或者基质进入一途径后，被转化为一种或者多种不 同的物质，既可以被微生物用来合成初级代谢产物，也可 以被用来合成次级代谢产物。
如何区分基质、分叉中间体、前 体？
• 次级代谢只存在于某些生物（如植物和某些微生物） 中，并且代谢途径和代谢产物因生物不同而不同，就 是同种生物也会由于培养条件不同而产生不同的次级 代谢产物。
2、对产生者自身的重要性不同
• 初级代谢产物，如单糖或单糖衍生物、核苷酸、脂肪酸 等单体以及由它们组成的各种大分子聚合物，蛋白质、 核酸、多糖、脂类等通常都是机体生存必不可少的物质 ，只要在这些物质的合成过程的某个环节上发生障碍， 轻则引起生长停止、重则导致机体发生突变或死亡。
远超过自身需要量的那些维生素 。
第二节 次级代谢产物的构建单位
一、氨基酸及其衍生物
• 多肽 • 非蛋白质氨基酸（D-氨基酸，N-甲基氨基酸
，β-氨基酸等）
二、糖及氨基糖
• 种类多，结构特殊 • 碳霉糖、竹桃糖、链霉糖、红霉糖等。 • 前体是葡萄糖和戊糖。 • 异构化、脱氧、碳原子重排、氧化还原或脱
Martin等将可作为次 级代谢物前体的初级代谢 的中间体分为： ❖ 短链脂肪酸 ❖ 异戊二烯单位 ❖ 氨基酸 ❖ 糖与氨基糖 ❖ 环乙醇与氨基环己醇 ❖ 脒基 ❖ 嘌呤与嘧啶碱 ❖ 芳香中间体与芳香氨基酸 ❖ 甲基
内源前体的来源
• (1) 短链脂肪酸----大环内酯类抗生素
乙酸 CoA 丙酸 CoA 丁酸 CoA
• 初级代谢产物合成中的关键性中间体也是次 级代谢产物合成中的重要中间体物质。